Kornea epiteli çok katlı yassı epiteldir ve her 3-10 günde bir tamamen yenilenir. Bu sürekli yenilenmeyi destekleyen kök hücreler, kornea ve konjonktiva sınırındaki limbusta bulunur. 1921’de Vogt tarafından tanımlanan limbustaki palizat yapıları (Vogt palizatları: POV), bu kök hücrelerin nişini (mikroçevresini) oluşturur 1).
Limbus kök hücre yetmezliği (LSCD), bu kök hücrelerin doğuştan veya sonradan kaybolması veya işlev bozukluğuna uğraması durumudur. Kornea epitelinin kendini onarma yeteneği kaybolduğunda, konjonktiva epitelinin kornea üzerine invaze olduğu “konjonktivalizasyon” meydana gelir. Konjonktivalizasyonla birlikte yüzeyel neovaskülarizasyon ve kornea bulanıklığı ilerleyerek görme bozukluğuna yol açar.
Limbus ayrıca konjonktivadan korneaya damar invazyonunu önleyen bir bariyer görevi görür. Bu bariyer bozulduğunda korneanın saydamlığı kaybolur. LSCD, kısmi (tam olmayan konjonktivalizasyon) ile çevresel (tam konjonktivalizasyon) arasında değişen çeşitli şiddetlerde ortaya çıkar 1). Sadece %7 limbus kök hücresi kalmış olsa bile, modern cerrahi tekniklerle kornea epitelinin yeniden yapılandırılması mümkündür 1).
Tekrarlayan epitel erozyonlarına bağlı göz ağrısı ve görme azalması ana şikayetlerdir. Yabancı cisim hissi, kontakt lens intoleransı, fotofobi ve sulanma da yaygındır. Epitel bariyerinin bozulması nedeniyle enfeksiyöz keratit sık görülür.
Yarık lamba biyomikroskopisinde aşağıdaki bulgular aşamalı olarak görülür1).
Cornea Society tarafından 2019’da yayınlanan küresel konsensusta, limbus hasarının kapsamı, kornea yüzeyinin tutulum alanı ve görsel aksa etki derecesine dayalı klinik evreleme sınıflaması önerilmiştir1).
POV normalde limbusun tam çevresinde (özellikle üst ve alt kısımlarda daha kolay gözlenir) bulunur. LSCD’de POV kaybolur. Ancak 10 yaş altı ve 70 yaş üstünde normalde de POV’nin gözlenmesi zor olabilir.
LSCD’nin nedenleri kalıtsal, edinsel ve idiyopatik olarak sınıflandırılır1).
Edinsel (Travma, İyatrojenik, İlaç Kaynaklı)
Kimyasal yanıklar: Tek taraflı LSCD’nin en sık nedenidir. Alkali hasarı özellikle daha ağır seyreder.
Kontakt lensler: Kontakt lens kullananların %2-5’inde LSCD görülür1). Mekanik tahriş ve hipoksi, limbal kök hücrelere zarar verir.
İlaç kaynaklı: Dupilumab3), durvalumab5), mitomisin C ve 5-FU (glokom cerrahisi ile birlikte) bildirilmiştir.
Cerrahi ve radyasyon: Pterjiyum cerrahisi, glokom cerrahisi, kriyokoagülasyon, eksternal radyoterapi.
İnflamatuvar, Enfeksiyöz, Kalıtsal
Stevens-Johnson sendromu: Şiddetli oküler yüzey inflamasyonu sonucu iki taraflı LSCD’ye yol açar.
İmmün aracılı: Oküler sikatrisyel pemfigoid (MMP), graft versus host hastalığı (GVHD)
Enfeksiyöz: Herpetik keratit, trahom, suçiçeği 6)
Kalıtsal: En sık aniridi (PAX6 mutasyonu). KID sendromu, xeroderma pigmentosum da dahildir
Bir üçüncü basamak merkezde 738 göz ve 14 yıllık epidemiyolojik çalışmada, nedenlerin dağılımı aniridi %30.9, kimyasal/termal yanıklar %20.6, KL %16.8, Stevens-Johnson sendromu %10.4 idi 1).
Mehta ve ark., dupilumab başlangıcından 57 ay sonra bilateral LSKY ve yaygın simblefaron gelişen 56 yaşında bir erkek hasta bildirdi. IL-4/IL-13 sinyal inhibisyonuna bağlı goblet hücre azalmasının oküler yüzey inflamasyonunu tetiklediği ve kronik inflamasyonun limbal kök hücreleri tükettiği düşünüldü. 3)
Schumaier ve ark., küçük hücreli dışı akciğer kanseri için durvalumab başlangıcından 2 ay sonra bilateral LSKY benzeri bulgular ve sol kornea perforasyonu gelişen 65 yaşında bir erkek hasta bildirdi. Kornea PD-L1’i yüksek oranda eksprese ediyordu ve PD-1/PD-L1 yolunun inhibisyonu otoimmün keratiti tetiklemiş olabilir. Durvalumab kesildikten sonra konjonktival inflamasyon geriledi. 5)
Uzun süreli kontakt lens kullanımı LSCD’ye neden olabilir. Özellikle yumuşak kontakt lenslerde daha sık görülür ve kontakt lens kullanıcılarının yaklaşık %2-5’inde LSCD bildirilmiştir. LSCD gelişene kadar ortalama kullanım süresi 14-17 yıldır. Mekanik tahriş, hipoksik ortam ve lens solüsyonundaki koruyucuların limbal kök hücrelere zarar verdiği düşünülmektedir.
LSCD tanısı klinik bulgulara dayanır ve çeşitli testler yardımcı olarak kullanılır 1).
| Tanı yöntemi | Avantajları | Dezavantajları |
|---|---|---|
| İmpresyon sitolojisi | Goblet hücre tespiti ile konjonktivalizasyonun doğrulanması | Örnek kalitesine bağlıdır |
| Konfokal mikroskopi | Tüm katman hücrelerinin kantitatif değerlendirmesi mümkün | 5-15 dakika işbirliği gerektirir |
| Ön segment OCT | Temassız ve kısa süreli | Konfokale göre daha düşük çözünürlük |
Tanı akışı:
Ayırıcı tanıda pterjium (genellikle nazal tarafta sınırlı), oküler yüzey skuamöz hücreli neoplazisi (OSSN) ve periferik enfeksiyöz keratit düşünülmelidir.
Tedavi, konservatif yönetimden başlayarak aşamalı olarak ilerler ve cerrahi müdahale düşünülür. LSCD’de tek başına kornea nakli endike değildir2).
Konservatif Tedavi
KL kullanımının durdurulması ve uyarıcı faktörlerin ortadan kaldırılması: Geri dönüşümlü “limbal kök hücre stresi” durumunda konservatif yönetimle iyileşme sağlanabilir.
Yapay gözyaşı: Koruyucu içermeyen preparatların sık damlatılmasıyla oküler yüzey nemlendirilir.
Steroid göz damlası: Enflamasyonu kontrol altına almak için kısa süreli puls tedavisi uygulanır.
Siklosporin göz damlası: Uzun süreli immün modülasyon için kullanılır.
Otolog serum göz damlası: Kornea epitel iyileşmesini hızlandırmada faydalıdır.
Cerrahi Tedavi
Konjonktival limbal otogreft (CLAu): Tek taraflı LSCD’de sağlıklı gözden limbal doku alınır. Başarı oranı %77-100’dür2).
Kültüre edilmiş limbüs epitel transplantasyonu (CLET): Küçük bir limbüs dokusu parçasının laboratuvarda büyütülüp nakledilmesi
SLET (Basit limbüs epitel transplantasyonu): Donör kök hücrelerinin doğrudan amniyon zarına ekilmesi. Laboratuvar gerektirmez
Kültüre edilmiş oral mukoza epitel transplantasyonu (COMET): Bilateral LSCD’de, otolog oral mukoza ile değiştirme 4)
Kornea protezi (KPro): Şiddetli, tüm çevreyi tutan LSCD’de son çare
Kültüre edilmiş kornea epitel transplantasyonu (Japonya kökenli rejeneratif tıp) ve amniyon zarı transplantasyonu da birlikte uygulanır. SJS gibi yoğun inflamasyonlu vakalarda mitomisin C ile fibroblast baskılanması eklenebilir.
Booranapong ve ark., Tayland’da 3 kimyasal yanık ve 3 Stevens-Johnson sendromu vakasına kültüre edilmiş oral mukoza epitel yaması transplantasyonu uyguladı. Kimyasal yanıklı 2 vaka 1 yıl sonra mükemmel değerlendirme aldı, ancak Stevens-Johnson sendromlu vakalarda oral mukoza da hasarlı olduğu için hücre canlılığı düşüktü ve sonuçlar kötüydü. 4)
Tek başına kornea nakli LSCD’yi tedavi etmez. Kornea naklinde sağlanan doku kornea stroması ve endotelidir; kornea epitel kök hücrelerini içermez. Nakil sonrası kök hücre eksikliği devam eder, konjonktivalizasyon ve kornea bulanıklığı yeniden ilerler ve greft başarısız olur. Önce limbal kök hücreleri yenilemek için cerrahi yapılır, kornea yüzeyi stabilize edilir ve gerekirse ikinci aşamada kornea nakli yapılır.
Kornea epitel kök hücreleri, POV içindeki bazal hücre tabakasında bulunur. POV’nin pigmentasyonu, kök hücreleri UV ışınlarından korur. Kök hücreler, bazal hücreler olarak santripetal yönde kornea merkezine doğru hareket eder, farklılaşarak yüzeye ilerler ve sonunda dökülür 1).
Kök hücre niş ortamı: Limbal kök hücreler, kornea dışındaki stromal vasküler sistemden besin desteğine ihtiyaç duyar, bu nedenle damarlara yakın periferde yer alırlar. Kornea saydamlığını korumak için avaskülerdir ve kök hücreler bu geçiş bölgesinde bulunur.
LSCD’nin patofizyolojisi:
Limbus kök hücreleri, yalnızca kornea epitelinin yeniden popülasyonunu sağlamakla kalmaz, aynı zamanda konjonktivadan damar invazyonunu önleyen bir bariyer işlevi de görür. Bu bariyer işlevi kaybolduğunda konjonktivalizasyon ve neovaskülarizasyon meydana gelir ve korneanın saydamlığı geri dönüşümsüz olarak bozulur.
Kısmi LSCD’de, sağlam kalan limbus bölgesinden kornea epiteli sağlandığı için, hasar alanı sınırlıysa prognoz nispeten iyidir. Çevresel LSCD’de cerrahi müdahale kaçınılmazdır.
Yeni ilaçlara bağlı LSCD bildirimleri: İmmün kontrol noktası inhibitörleri ve dupilumab gibi yeni biyolojik ajanların neden olduğu LSCD vakaları bildirilmiştir3)5). Dupilumabın, IL-4/IL-13 inhibisyonu yoluyla goblet hücrelerini azalttığı ve kronik oküler yüzey inflamasyonundan LSCD’ye yol açtığı bir mekanizma öne sürülmüştür3). Durvalumab ise PD-L1 inhibisyonu ile korneanın immün ayrıcalığını bozarak otoimmün keratiti tetikleyebilir5).
Yeni nedenlerin bildirimi: Elmansouri ve ark., suçiçeği sonrası LSCD gelişen 10 yaşında bir çocuğun ilk vakasını rapor etmiştir6). Viral enfeksiyona bağlı LSCD’nin farkındalığı giderek artmaktadır.
Oral mukoza epiteli kullanılarak rejeneratif tıp: Kültüre oral mukoza epitel grefti (COMET) ve SOMET, bilateral LSCD’de limbal donör bulunamadığında umut verici seçeneklerdir4). Otolog doku olduğu için immünosupresyon gerektirmez ve hücre kültürü altyapısı gerektirmeyen SOMET, kaynakların sınırlı olduğu ortamlarda da uygulanabilir.
iPS hücreleri kullanılarak kornea epitel rejenerasyonu: Donör eksikliği ve red reaksiyonu sorunlarını çözmek için iPS hücrelerinin (indüklenmiş pluripotent kök hücreler) kullanımı umut edilmektedir. Otolog iPS hücrelerinin yanı sıra, düşük immünojeniteye sahip özel HLA tiplerine sahip allojenik iPS hücre bankalarının kullanımı da araştırılmaktadır. İnsan iPS hücrelerinden kornea epitel hücrelerine farklılaştırma ve hücre tabakası oluşturma rapor edilmiştir ve bilateral LSCD için yeni bir tedavi seçeneği olarak klinik uygulamaya yönelik araştırmalar devam etmektedir.
Gen tedavisi ile entegrasyon: Kültüre limbal epitel transplantasyonu (CLET), in vitro kültür sürecinde gen transferine olanak tanır. Epidermolizis bülloza gibi konjenital LSCD’de gen tedavisi ile kombinasyon araştırılmaktadır. Bu, CLAu veya SLET ile mümkün olmayan bir tedavi stratejisidir ve CLET’in benzersiz klinik önemi olarak kabul edilir.
Görüntüleme tanısında ilerlemeler: Konfokal mikroskopi ve ön segment OCT teknolojilerindeki gelişmeler sayesinde LSCD’nin erken tanısı ve tedavi etkinliğinin izlenmesi daha hassas hale gelmektedir1).
Genetik analizin uygulanması: Aniridi gibi herediter LSCD’de genetik dizi analizi, prognoz tahmini ve tedavi stratejisinin belirlenmesinde kullanılabilir1).
Evet. İmmün kontrol noktası inhibitörleri nadiren göz yan etkilerine neden olur. Üveit ve kuru göz nispeten yaygındır, ancak ciddi vakalarda LSCD ve kornea perforasyonuna yol açtığı bildirilmiştir. Kanser tedavisine başladıktan sonra göz belirtileri (kızarıklık, ağrı, görme azalması) ortaya çıkarsa, derhal bir göz doktoruna başvurmak önemlidir.
