Das Hornhautepithel ist ein mehrschichtiges Plattenepithel, das sich alle 3 bis 10 Tage vollständig erneuert. Die Stammzellen, die diese kontinuierliche Regeneration unterstützen, befinden sich im Limbus, der Grenze zwischen Hornhaut und Bindehaut. Die 1921 von Vogt beschriebenen Palisaden des Limbus (Palisades of Vogt: POV) sind die Nische (Mikroumgebung) dieser Stammzellen 1).
Der Limbusstammzellmangel (LSCD) ist ein Zustand, bei dem diese Stammzellen angeboren oder erworben verschwinden oder funktionsuntüchtig werden. Wenn die Selbstreparaturfähigkeit des Hornhautepithels verloren geht, dringt das Bindehautepithel in die Hornhaut ein, was als „Konjunktivalisierung“ bezeichnet wird. Mit der Konjunktivalisierung gehen oberflächliche Neovaskularisation und Hornhauttrübung einher, was zu Sehstörungen führt.
Der Limbus fungiert auch als Barriere, die das Eindringen von Blutgefäßen aus der Bindehaut in die Hornhaut verhindert. Wenn diese Barriere zusammenbricht, geht die Transparenz der Hornhaut verloren. LSCD zeigt sich in unterschiedlichen Schweregraden, von partiell (unvollständige Konjunktivalisierung) bis zirkulär (vollständige Konjunktivalisierung) 1). Es wird angenommen, dass bei einem Verbleib von nur 7 % der Limbusstammzellen der Wiederaufbau des Hornhautepithels mit modernen chirurgischen Techniken möglich ist 1).
Anja Viestenz, Christiane Kesper, Thomas Hammer, Joana Heinzelmann, et al. ALT (allogeneic limbal transplantation): a new surgical technique for limbal stem cell deficiency 2022 Aug 19 Int Ophthalmol. 2022 Aug 19; 42(12):3749-3762 Figure 3. PMCID: PMC9617846. License: CC BY.
a ist präoperativ mit starker Hornhauttrübung und Gefäßeinsprossung. b bis d zeigen den postoperativen Verlauf mit fortschreitender Epithelisierung und Wiederherstellung der Transparenz; das mit dem Pfeil markierte Limbustransplantat ist sichtbar.
Hauptbeschwerden sind Augenschmerzen durch rezidivierende Erosionen des Epithels und Sehverschlechterung. Fremdkörpergefühl, Kontaktlinsenunverträglichkeit, Photophobie und Tränenfluss sind ebenfalls häufig. Durch den Zusammenbruch der Epithelbarriere besteht eine erhöhte Anfälligkeit für infektiöse Keratitis.
Die Spaltlampenmikroskopie zeigt schrittweise die folgenden Befunde 1).
Leicht : Wirbelförmige Epitheliopathie (whorl-epitheliopathy) in der Fluorescein-Färbung. Epithelverdünnung vom Limbus zur Mitte hin
Mäßig : Auftreten von oberflächlichen Neovaskularisationen und peripherem Pannus
Schwer : 360-Grad-Konjunktivalisierung der Hornhaut, stromale Neovaskularisation, Hornhauttrübung/Narbenbildung. Kann bis zur Hornhautperforation führen
Im globalen Konsens der Cornea Society von 2019 wurde eine klinische Stadieneinteilung basierend auf dem Ausmaß der Limbusschädigung, der betroffenen Hornhautoberfläche und der Beeinträchtigung der Sehachse vorgeschlagen 1).
Normalerweise ist der POV am gesamten Limbusumfang (besonders oben und unten gut beobachtbar) vorhanden. Bei LSCD verschwindet der POV. Allerdings kann der POV bei Kindern unter 10 Jahren und Erwachsenen über 70 Jahren auch normalerweise schwer zu beobachten sein.
Genetisch : Aniridie (PAX6-Mutation) am häufigsten. Beinhaltet auch KID-Syndrom, Xeroderma pigmentosum usw.
In einer epidemiologischen Studie über 14 Jahre an 738 Augen eines Tertiärzentrums betrug die Verteilung der Ursachen: Aniridie 30,9 %, chemische/thermische Verbrennungen 20,6 %, CL 16,8 %, Stevens-Johnson-Syndrom 10,4 %1).
Mehta et al. berichteten über einen 56-jährigen Mann, der 57 Monate nach Beginn der Dupilumab-Therapie eine bilaterale LSCD und ausgedehnte Symblephara entwickelte. Es wird angenommen, dass die durch die IL-4/IL-13-Signalhemmung verursachte Abnahme der Becherzellen eine Entzündung der Augenoberfläche auslöste und die chronische Entzündung die limbalen Stammzellen erschöpfte.3)
Schumaier et al. berichteten über einen 65-jährigen Mann, der 2 Monate nach Beginn der Durvalumab-Therapie gegen nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom bilaterale LSCD-ähnliche Befunde und eine Hornhautperforation des linken Auges entwickelte. Die Hornhaut exprimiert PD-L1 stark, und die Hemmung des PD-1/PD-L1-Signalwegs könnte eine autoimmune Keratitis ausgelöst haben. Nach Absetzen von Durvalumab bildete sich die Bindehautentzündung zurück.5)
QKönnen Kontaktlinsen LSCD verursachen?
A
Langfristiges Tragen von Kontaktlinsen kann eine Ursache für LSCD sein. Besonders häufig tritt es bei weichen Kontaktlinsen auf, und Berichten zufolge zeigen etwa 2–5 % der Kontaktlinsenträger LSCD. Die durchschnittliche Tragedauer bis zum Auftreten von LSCD beträgt 14–17 Jahre. Es wird angenommen, dass mechanische Reizung, Hypoxie und Konservierungsmittel in Pflegelösungen die Limbusstammzellen schädigen.
Die Behandlung erfolgt stufenweise von konservativem Management bis hin zu chirurgischen Eingriffen. Eine alleinige Hornhauttransplantation ist bei LSCD kontraindiziert 2).
Konservative Behandlung
Absetzen von Kontaktlinsen und Entfernung von Reizfaktoren: Bei reversiblem „limbalem Stammzellstress“ kann eine konservative Behandlung Besserung bringen
Künstliche Tränen: Häufige Einträufelung konservierungsmittelfreier Präparate zur Befeuchtung der Augenoberfläche
Steroid-Augentropfen: Kurzzeitige Pulstherapie zur Entzündungskontrolle
Ciclosporin-Augentropfen: Zur langfristigen Immunmodulation
Konjunktivale Limbus-Autotransplantation (CLAu) : Bei einseitigem LSCD wird Limbusgewebe vom gesunden Auge entnommen. Erfolgsrate 77–100 %2)
Kultivierte Limbusepithel-Transplantation (CLET) : Ein kleines Limbusgewebestück wird im Labor expandiert und transplantiert.
SLET (Simple Limbusepithel-Transplantation) : Spender-Stammzellen werden direkt auf eine Amnionmembran ausgesät. Kein Labor erforderlich.
Kultivierte Mundschleimhaut-Epithel-Transplantation (COMET) : Bei beidseitigem LSCD Ersatz durch autologe Mundschleimhaut4).
Korneaprothese (KPro) : Letzte Möglichkeit bei schwerem zirkumferentiellem LSCD.
Auch die kultivierte Korneaepithel-Transplantation (japanische regenerative Medizin) und die Amnionmembrantransplantation werden eingesetzt. Bei stark entzündlichen Fällen wie SJS kann eine Fibroblasten-Suppression mit Mitomycin C kombiniert werden.
Booranapong et al. führten in Thailand bei 3 Fällen von chemischer Verätzung und 3 Fällen von Stevens-Johnson-Syndrom eine Transplantation kultivierter Mundschleimhaut-Epithelblätter durch. Zwei Fälle von chemischer Verätzung erreichten nach einem Jahr eine exzellente Bewertung, aber die SJS-Fälle, bei denen auch die Mundschleimhaut geschädigt war, zeigten eine geringe Zellüberlebensrate und schlechte Ergebnisse.4)
QHeilt eine alleinige Hornhauttransplantation nicht?
A
Eine alleinige Hornhauttransplantation heilt LSCD nicht. Bei der Hornhauttransplantation werden Hornhautstroma und Endothel bereitgestellt, aber keine epithelialen Stammzellen. Nach der Transplantation bleibt der Stammzellmangel bestehen, und die Konjunktivalisierung und Hornhauttrübung schreiten fort, was zum Versagen des Transplantats führt. Zuerst sollte eine Operation zur Wiederherstellung der Limbus-Stammzellen durchgeführt werden, um die Hornhautoberfläche zu stabilisieren, dann bei Bedarf eine zweizeitige Hornhauttransplantation.
Die Stammzellen des Korneaepithels befinden sich in der Basalzellschicht des Limbus. Die Pigmentierung des Limbus schützt die Stammzellen vor UV-Licht. Die Stammzellen wandern als Basalzellen zentripetal zur Korneamitte, differenzieren sich zur Oberfläche hin und lösen sich schließlich ab1).
Stammzellnische : Limbus-Stammzellen benötigen die Nährstoffversorgung aus dem stromalen Gefäßsystem außerhalb der Kornea, daher befinden sie sich in der peripheren Region nahe der Gefäße. Die Kornea ist zur Aufrechterhaltung der Transparenz gefäßfrei, und die Stammzellen existieren in dieser Übergangszone.
Mechanismus des LSCD :
Schädigung des Limbusepithels (chemische Verätzung, Entzündung, mechanische Reizung usw.)
Zerstörung der Mikroumgebung der Stammzellnische (entzündliche Zytokine, Matrix-Metalloproteinasen)
Abnahme der Stammzellen → verminderte Regenerationsfähigkeit des Hornhautepithels
Eindringen des Bindehautepithels in die Hornhaut (Konjunktivalisierung)
Fortschreiten von oberflächlicher Neovaskularisation, Hornhauttrübung und Narbenbildung
Limbale Stammzellen dienen nicht nur der Wiederbesiedlung des Hornhautepithels, sondern auch als Barriere gegen das Eindringen von Blutgefäßen aus der Bindehaut. Wenn diese Barrierefunktion verloren geht, kommt es zu Konjunktivalisierung und Neovaskularisation, und die Transparenz der Hornhaut wird irreversibel beeinträchtigt.
Bei partiellem LSCD wird das Hornhautepithel vom verbleibenden gesunden Limbus versorgt, sodass die Prognose bei begrenztem Schadensbereich relativ gut ist. Bei zirkumferentiellem LSCD ist ein chirurgischer Eingriff unerlässlich.
Berichte über LSCD durch neue Medikamente: LSCD wurde unter neuen Biologika wie Immun-Checkpoint-Inhibitoren und Dupilumab berichtet3)5). Dupilumab reduziert vermutlich Becherzellen über IL-4/IL-13-Hemmung und führt über chronische Augenoberflächenentzündung zu LSCD3). Durvalumab könnte durch PD-L1-Hemmung das Immunprivileg der Hornhaut zerstören und eine autoimmune Keratitis auslösen5).
Berichte über neue Ursachen: Elmansouri et al. berichteten über den ersten Fall eines 10-jährigen Kindes, das nach Windpocken ein LSCD entwickelte6). Die Erkenntnis über virusbedingtes LSCD verbreitet sich.
Regenerative Medizin mit oralem Mukosaepithel: Die Transplantation kultivierter oraler Mukosaepithelblätter (COMET) und SOMET sind vielversprechende Optionen bei bilateralem LSCD, wenn kein Limbusspender verfügbar ist4). Da es sich um autologes Gewebe handelt, ist keine Immunsuppression erforderlich, und SOMET, das keine Zellkulturinfrastruktur benötigt, kann auch in ressourcenbegrenzten Umgebungen durchgeführt werden.
Hornhautepithelregeneration mit iPS-Zellen: Die Verwendung von iPS-Zellen (induzierte pluripotente Stammzellen) wird als Mittel zur Lösung von Spenderknappheit und Abstoßungsreaktionen erwartet. Neben autologen iPS-Zellen wird auch die Nutzung einer allogenen iPS-Zellbank mit speziellen HLA-Typen geringer Immunogenität in Betracht gezogen. Die Differenzierung humaner iPS-Zellen zu Hornhautepithelzellen und die Herstellung von Zellblättern wurden berichtet, und die Forschung schreitet in Richtung klinischer Anwendung als neue Behandlungsoption für bilaterales LSCD voran.
Integration mit Gentherapie: Bei der kultivierten Limbusepitheltransplantation (CLET) ist während der In-vitro-Kultur ein Gentransfer möglich. Für angeborenes LSCD wie Epidermolysis bullosa wird eine Kombination mit Gentherapie erwogen. Dies ist eine bei CLAu oder SLET unmögliche Behandlungsstrategie und gilt als einzigartige klinische Bedeutung der CLET.
Fortschritte in der Bildgebungsdiagnostik: Durch Verbesserungen der konfokalen Mikroskopie und der Vorderabschnitts-OCT werden die Früherkennung und das Monitoring des Behandlungserfolgs bei LSCD immer präziser1).
Anwendung der genetischen Analyse: Bei erblichen LSCD wie Aniridie könnte die genetische Sequenzanalyse zur Prognosevorhersage und Therapieentscheidung genutzt werden1).
QVerursachen Immun-Checkpoint-Inhibitoren auch Nebenwirkungen an den Augen?
A
Ja. Immun-Checkpoint-Inhibitoren verursachen selten Augen-Nebenwirkungen. Uveitis und trockene Augen sind relativ häufig, aber in schweren Fällen wurde über LSCD und sogar Hornhautperforation berichtet. Wenn nach Beginn der Krebstherapie Augensymptome (Rötung, Schmerzen, Sehverschlechterung) auftreten, ist eine sofortige augenärztliche Untersuchung wichtig.
Trief D, Rapuano CJ. Limbal stem cell deficiency: pathophysiology, clinical manifestations, diagnosis, and causes. Ann Eye Sci. 2023;8:13.
Basu S, Chodosh J. Conjunctival limbal autograft transplantation for limbal stem cell deficiency: a systematic review. Br J Ophthalmol. 2023 (247.full).
Mehta U, Farid M. Dupilumab Induced Limbal Stem Cell Deficiency. Int Med Case Rep J. 2021;14:275-278.
Booranapong W, Kosrirukvongs P, Duangsaard S, et al. Transplantation of autologous cultivated oral mucosal epithelial sheets for limbal stem cell deficiency at Siriraj Hospital: a case series. J Med Case Rep. 2022;16:298.
Schumaier NP, Heidemann DG, Gupta C. Durvalumab-associated limbal stem cell deficiency and secondary corneal perforation. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;35:102074.
Elmansouri O, Lemkhoudem A, Bezza H, et al. Limbal stem cell deficiency: a dreaded complication of chickenpox in children. Oxford Med Case Rep. 2025;5:334-335.
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