Biểu mô giác mạc là biểu mô vảy phân tầng, được thay mới hoàn toàn sau mỗi 3 đến 10 ngày. Các tế bào gốc hỗ trợ sự tái tạo liên tục này nằm ở vùng rìa, ranh giới giữa giác mạc và kết mạc. Các dải Vogt (POV) được Vogt mô tả vào năm 1921 là ngách (vi môi trường) của các tế bào gốc này 1).
Suy giảm tế bào gốc vùng rìa (LSCD) là tình trạng các tế bào gốc này biến mất hoặc rối loạn chức năng, bẩm sinh hoặc mắc phải. Khi khả năng tự sửa chữa của biểu mô giác mạc bị mất, biểu mô kết mạc xâm nhập vào giác mạc (kết mạc hóa). Kết mạc hóa đi kèm với sự phát triển của tân mạch nông và đục giác mạc, dẫn đến suy giảm thị lực.
Vùng rìa cũng hoạt động như một hàng rào ngăn chặn sự xâm nhập của mạch máu từ kết mạc vào giác mạc. Khi hàng rào này bị phá vỡ, độ trong suốt của giác mạc bị mất. LSCD biểu hiện với nhiều mức độ nghiêm trọng khác nhau, từ một phần (kết mạc hóa không hoàn toàn) đến toàn bộ chu vi (kết mạc hóa hoàn toàn) 1). Chỉ cần 7% tế bào gốc vùng rìa còn lại là có thể tái tạo biểu mô giác mạc bằng các kỹ thuật phẫu thuật hiện đại 1).
Phàn nàn chính là đau mắt và giảm thị lực do xói mòn biểu mô tái phát. Cảm giác dị vật, không dung nạp kính áp tròng, sợ ánh sáng và chảy nước mắt cũng phổ biến. Sự phá vỡ hàng rào biểu mô dễ dẫn đến viêm giác mạc nhiễm trùng.
Khám bằng đèn khe cho thấy các dấu hiệu sau đây theo từng giai đoạn 1).
Trong đồng thuận toàn cầu được công bố bởi Cornea Society năm 2019, một phân loại giai đoạn lâm sàng dựa trên mức độ tổn thương rìa, mức độ liên quan của bề mặt giác mạc và ảnh hưởng đến trục thị giác đã được đề xuất 1).
POV bình thường hiện diện khắp chu vi rìa (dễ quan sát ở phần trên và dưới). Trong LSCD, POV biến mất. Tuy nhiên, ở trẻ dưới 10 tuổi hoặc người trên 70 tuổi, POV có thể khó quan sát ngay cả khi bình thường.
Nguyên nhân của LSCD được phân loại thành di truyền, mắc phải và vô căn 1).
Mắc phải (chấn thương, do điều trị, do thuốc)
Bỏng hóa chất: Nguyên nhân phổ biến nhất của LSCD một bên. Tổn thương kiềm thường rất nặng
Kính áp tròng: LSCD được ghi nhận ở 2-5% người đeo kính áp tròng 1). Kích thích cơ học và môi trường thiếu oxy làm tổn thương tế bào gốc rìa
Do thuốc: Đã được báo cáo bao gồm dupilumab3), durvalumab5), mitomycin C và 5-FU (khi dùng kết hợp với phẫu thuật glôcôm), v.v.
Phẫu thuật và xạ trị: Phẫu thuật mộng thịt, phẫu thuật glôcôm, đông lạnh, xạ trị ngoài.
Viêm, Nhiễm trùng, Di truyền
Hội chứng Stevens-Johnson: Viêm bề mặt mắt nặng dẫn đến suy giảm tế bào gốc vùng rìa hai bên.
Trung gian miễn dịch: Pemphigoid mắt (MMP), Bệnh ghép chống chủ (GVHD).
Nhiễm trùng: Viêm giác mạc do herpes, mắt hột, thủy đậu6).
Di truyền: Thiếu mống mắt (đột biến PAX6) phổ biến nhất. Bao gồm cả hội chứng KID, bệnh da sắc tố khô, v.v.
Trong một khảo sát dịch tễ học trên 738 mắt trong 14 năm tại một trung tâm cấp ba, nguyên nhân suy giảm tế bào gốc vùng rìa bao gồm: thiếu mống mắt 30,9%, bỏng hóa chất/nhiệt 20,6%, kính áp tròng 16,8%, hội chứng Stevens-Johnson 10,4%1).
Mehta và cộng sự đã báo cáo một trường hợp nam 56 tuổi bị suy giảm tế bào gốc vùng rìa hai bên và dính mi-nhãn cầu lan rộng sau 57 tháng bắt đầu dùng dupilumab. Người ta cho rằng ức chế tín hiệu IL-4/IL-13 làm giảm tế bào đài, gây viêm bề mặt mắt, và viêm mạn tính làm cạn kiệt tế bào gốc vùng rìa.3)
Schumaier và cộng sự đã báo cáo một trường hợp nam 65 tuổi bị các dấu hiệu giống suy giảm tế bào gốc vùng rìa hai bên và thủng giác mạc mắt trái sau 2 tháng bắt đầu dùng durvalumab điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ. Giác mạc biểu hiện PD-L1 cao, và ức chế con đường PD-1/PD-L1 có thể đã gây ra viêm giác mạc tự miễn. Viêm kết mạc đã thoái lui sau khi ngừng durvalumab.5)
Đeo kính áp tròng trong thời gian dài có thể là nguyên nhân gây LSCD. Tình trạng này phổ biến hơn ở kính áp tròng mềm, với báo cáo cho thấy khoảng 2-5% người đeo kính áp tròng bị LSCD. Thời gian đeo trung bình cho đến khi khởi phát LSCD là 14-17 năm. Kích thích cơ học, môi trường thiếu oxy và chất bảo quản trong dung dịch kính được cho là gây tổn thương tế bào gốc vùng rìa.
Chẩn đoán LSCD dựa trên các dấu hiệu lâm sàng, với các xét nghiệm khác nhau được sử dụng hỗ trợ 1).
| Phương pháp chẩn đoán | Ưu điểm | Nhược điểm |
|---|---|---|
| Tế bào học ấn bản | Phát hiện tế bào đài để xác nhận sự kết mạc hóa | Phụ thuộc vào chất lượng mẫu |
| Kính hiển vi đồng tiêu | Có thể đánh giá định lượng tế bào ở tất cả các lớp | Cần sự hợp tác trong 5-15 phút |
| OCT đoạn trước | Không tiếp xúc và nhanh chóng | Độ phân giải thấp hơn kính hiển vi đồng tiêu |
Quy trình chẩn đoán:
Chẩn đoán phân biệt bao gồm mộng thịt (thường giới hạn ở phía mũi), tân sinh biểu mô vảy bề mặt nhãn cầu (OSSN), và viêm giác mạc nhiễm trùng ngoại vi.
Điều trị được tiến hành từng bước từ quản lý bảo tồn đến can thiệp phẫu thuật. Ghép giác mạc đơn thuần không được chỉ định trong LSCD 2).
Điều trị bảo tồn
Ngừng đeo kính áp tròng và loại bỏ yếu tố kích thích: Nếu “stress tế bào gốc vùng rìa” có thể hồi phục, có thể cải thiện bằng quản lý bảo tồn
Nước mắt nhân tạo: Bôi trơn bề mặt nhãn cầu bằng thuốc nhỏ thường xuyên không chất bảo quản
Thuốc nhỏ steroid: Dùng xung ngắn hạn để kiểm soát viêm
Thuốc nhỏ cyclosporine: Dùng để điều hòa miễn dịch lâu dài
Thuốc nhỏ huyết thanh tự thân: Hữu ích để thúc đẩy lành biểu mô giác mạc
Điều trị phẫu thuật
Ghép tự thân kết mạc - giác mạc vùng rìa (CLAu): Lấy mô vùng rìa từ mắt lành trong LSCD một bên. Tỷ lệ thành công 77-100%2)
Ghép biểu mô vùng rìa nuôi cấy (CLET): Một mảnh nhỏ mô vùng rìa được nuôi mở rộng trong phòng thí nghiệm và ghép
SLET (Ghép biểu mô vùng rìa đơn giản): Tế bào gốc của người hiến được gieo trực tiếp lên màng ối. Không cần phòng thí nghiệm
Ghép biểu mô niêm mạc miệng nuôi cấy (COMET): Đối với LSCD hai bên, niêm mạc miệng tự thân được sử dụng thay thế4)
Bộ phận giả giác mạc (KPro): Biện pháp cuối cùng cho LSCD toàn bộ chu vi nặng
Ghép biểu mô giác mạc nuôi cấy (y học tái tạo của Nhật Bản) và ghép màng ối cũng được thực hiện. Trong các trường hợp viêm nặng như SJS, có thể sử dụng mitomycin C để ức chế nguyên bào sợi.
Booranapong và cộng sự đã thực hiện ghép tấm biểu mô niêm mạc miệng nuôi cấy trên 3 trường hợp bỏng hóa chất và 3 trường hợp hội chứng Stevens-Johnson tại Thái Lan. Hai trường hợp bỏng hóa chất đạt đánh giá xuất sắc sau 1 năm, nhưng các trường hợp hội chứng Stevens-Johnson có kết quả kém vì bản thân niêm mạc miệng bị tổn thương và khả năng sống của tế bào thấp.4)
Ghép giác mạc đơn thuần không chữa khỏi LSCD. Những gì được cung cấp trong ghép giác mạc là nhu mô và nội mô giác mạc, không chứa tế bào gốc biểu mô giác mạc. Sau ghép, tình trạng thiếu tế bào gốc vẫn còn, và sự kết mạc hóa cùng đục giác mạc tiến triển trở lại, dẫn đến thất bại mảnh ghép. Trước tiên, thực hiện phẫu thuật bổ sung tế bào gốc vùng rìa để ổn định bề mặt giác mạc, sau đó thực hiện ghép giác mạc hai giai đoạn nếu cần.
Tế bào gốc biểu mô giác mạc nằm ở lớp tế bào đáy trong POV. Sắc tố của POV bảo vệ tế bào gốc khỏi tia cực tím. Tế bào gốc di chuyển như tế bào đáy hướng tâm về phía trung tâm giác mạc, tiến về bề mặt trong khi biệt hóa và cuối cùng bong ra1).
Môi trường ngách của tế bào gốc: Tế bào gốc vùng rìa cần nguồn dinh dưỡng từ mạch máu bên ngoài giác mạc, do đó chúng nằm ở vùng ngoại vi gần mạch máu. Giác mạc không có mạch máu để duy trì độ trong suốt, và tế bào gốc tồn tại ở vùng chuyển tiếp này.
Cơ chế phát sinh LSCD:
Tế bào gốc vùng rìa không chỉ có chức năng tái tạo biểu mô giác mạc mà còn hoạt động như một hàng rào ngăn chặn sự xâm lấn mạch máu từ kết mạc. Khi chức năng hàng rào này bị mất, xảy ra kết mạc hóa và tân mạch, và độ trong suốt của giác mạc bị tổn hại không thể phục hồi.
Trong LSCD một phần, biểu mô giác mạc được cung cấp từ vùng rìa khỏe mạnh còn lại, do đó nếu vùng tổn thương giới hạn, tiên lượng tương đối tốt. Trong LSCD toàn bộ chu vi, can thiệp phẫu thuật là cần thiết.
Báo cáo về LSCD do thuốc mới: LSCD do các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch và các tác nhân sinh học mới như dupilumab đã được báo cáo 3)5). Dupilumab được cho là làm giảm tế bào đài thông qua ức chế IL-4/IL-13, dẫn đến viêm mãn tính bề mặt mắt và LSCD 3). Durvalumab có thể phá hủy đặc quyền miễn dịch của giác mạc bằng cách ức chế PD-L1, gây ra viêm giác mạc tự miễn 5).
Báo cáo về nguyên nhân mới: Elmansouri và cộng sự đã báo cáo trường hợp đầu tiên một trẻ 10 tuổi phát triển LSCD sau thủy đậu 6). Nhận thức về LSCD do nhiễm virus đang ngày càng mở rộng.
Y học tái tạo sử dụng biểu mô niêm mạc miệng: Ghép tấm biểu mô niêm mạc miệng nuôi cấy (COMET) và SOMET là những lựa chọn đầy hứa hẹn cho LSCD hai mắt khi không có người hiến tặng vùng rìa 4). Vì là mô tự thân, không cần ức chế miễn dịch, và SOMET, không yêu cầu cơ sở hạ tầng nuôi cấy tế bào, có thể được thực hiện trong môi trường hạn chế tài nguyên.
Tái tạo biểu mô giác mạc sử dụng tế bào iPS: Việc sử dụng tế bào iPS (tế bào gốc đa năng cảm ứng) được kỳ vọng là phương tiện giải quyết vấn đề thiếu người hiến và phản ứng thải ghép. Ngoài tế bào iPS tự thân, việc sử dụng ngân hàng tế bào iPS đồng loài có loại HLA đặc biệt ít sinh miễn dịch cũng đang được xem xét. Sự biệt hóa tế bào iPS người thành tế bào biểu mô giác mạc và sản xuất tấm tế bào đã được báo cáo, và nghiên cứu đang tiến triển hướng tới ứng dụng lâm sàng như một lựa chọn điều trị mới cho LSCD hai mắt.
Tích hợp với liệu pháp gen: Ghép biểu mô vùng rìa nuôi cấy (CLET) cho phép đưa gen vào trong quá trình nuôi cấy in vitro. Sự kết hợp với liệu pháp gen đang được nghiên cứu cho LSCD bẩm sinh như bệnh ly thượng bì bọng nước. Đây là chiến lược điều trị không thể thực hiện với CLAu hoặc SLET, và được coi là ý nghĩa lâm sàng độc đáo của CLET.
Tiến bộ trong chẩn đoán hình ảnh: Với sự cải thiện của kỹ thuật kính hiển vi đồng tiêu và OCT đoạn trước, chẩn đoán sớm và theo dõi hiệu quả điều trị LSCD đang trở nên chính xác hơn 1).
Ứng dụng phân tích gen: Trong LSCD di truyền như bệnh vô mống mắt, phân tích trình tự gen có thể được sử dụng để dự đoán tiên lượng và xác định kế hoạch điều trị 1).
Có. Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch hiếm khi gây ra tác dụng phụ ở mắt. Viêm màng bồ đào và khô mắt tương đối phổ biến, nhưng trong trường hợp nặng, đã có báo cáo dẫn đến LSCD hoặc thủng giác mạc. Nếu xuất hiện các triệu chứng về mắt (đỏ, đau, giảm thị lực) sau khi bắt đầu điều trị ung thư, điều quan trọng là phải đến khám bác sĩ nhãn khoa ngay lập tức.
