Epitel kornea adalah epitel skuamosa berlapis, yang diperbarui sepenuhnya setiap 3 hingga 10 hari. Sel punca yang mendukung regenerasi berkelanjutan ini berada di limbus, batas antara kornea dan konjungtiva. Palisades of Vogt (POV) yang dijelaskan oleh Vogt pada tahun 1921 adalah niche (lingkungan mikro) sel punca tersebut 1).
Defisiensi sel punca limbal (LSCD) adalah kondisi di mana sel punca ini hilang atau tidak berfungsi, baik bawaan maupun didapat. Ketika kemampuan perbaikan diri epitel kornea hilang, terjadi invasi epitel konjungtiva ke kornea (konjungtivalisasi). Seiring konjungtivalisasi, neovaskularisasi superfisial dan kekeruhan kornea berkembang, menyebabkan gangguan penglihatan.
Limbus juga berfungsi sebagai penghalang yang mencegah invasi pembuluh darah dari konjungtiva ke kornea. Ketika penghalang ini rusak, transparansi kornea hilang. LSCD menunjukkan berbagai tingkat keparahan dari parsial (konjungtivalisasi tidak lengkap) hingga sirkumferensial (konjungtivalisasi lengkap) 1). Hanya 7% sel punca limbal yang tersisa sudah cukup untuk rekonstruksi epitel kornea dengan teknik bedah modern 1).
Anja Viestenz, Christiane Kesper, Thomas Hammer, Joana Heinzelmann, et al. ALT (allogeneic limbal transplantation): a new surgical technique for limbal stem cell deficiency 2022 Aug 19 Int Ophthalmol. 2022 Aug 19; 42(12):3749-3762 Figure 3. PMCID: PMC9617846. License: CC BY.
a adalah sebelum operasi, kekeruhan kornea menyeluruh dan invasi pembuluh darah parah. b hingga d adalah perjalanan pasca operasi, di mana epitelisasi permukaan dan pemulihan transparansi berlangsung, dan cangkokan limbus yang ditunjukkan oleh panah dapat dikonfirmasi.
Keluhan utama adalah nyeri mata dan penurunan penglihatan akibat erosi epitel berulang. Sensasi benda asing, intoleransi lensa kontak, fotofobia, dan lakrimasi juga umum. Kerusakan sawar epitel memudahkan terjadinya keratitis infeksius.
Pemeriksaan slit-lamp menunjukkan temuan berikut secara bertahap 1).
Ringan: Epitheliopathy spiral (whorl-epitheliopathy) dengan pewarnaan fluorescein. Penipisan epitel dari limbus menuju pusat
Sedang: Munculnya neovaskularisasi superfisial dan pannus perifer
Berat: Konjungtivalisasi kornea 360 derajat, neovaskularisasi stroma, kekeruhan dan jaringan parut kornea. Dapat menyebabkan perforasi kornea
Dalam konsensus global yang diterbitkan oleh Cornea Society pada tahun 2019, diusulkan klasifikasi stadium klinis berdasarkan luas kerusakan limbus, luas permukaan kornea yang terkena, dan pengaruh pada sumbu visual 1).
POV normalnya ada di seluruh lingkar limbus (mudah diamati di bagian atas dan bawah). Pada LSCD, POV menghilang. Namun, pada usia di bawah 10 tahun atau di atas 70 tahun, POV mungkin sulit diamati meskipun normal.
Mehta dkk. melaporkan seorang pria 56 tahun yang mengalami defisiensi sel punca limbal bilateral dan perlengketan palpebra-bola mata luas 57 bulan setelah memulai dupilumab. Diduga inhibisi sinyal IL-4/IL-13 menyebabkan penurunan sel goblet yang memicu inflamasi permukaan mata, dan inflamasi kronis menguras sel punca limbal.3)
Schumaier dkk. melaporkan seorang pria 65 tahun yang mengalami temuan seperti defisiensi sel punca limbal bilateral dan perforasi kornea mata kiri 2 bulan setelah memulai durvalumab untuk karsinoma paru non-sel kecil. Kornea mengekspresikan PD-L1 tinggi, dan inhibisi jalur PD-1/PD-L1 mungkin memicu keratitis autoimun. Peradangan konjungtiva mereda setelah durvalumab dihentikan.5)
QApakah lensa kontak dapat menyebabkan LSCD?
A
Pemakaian lensa kontak jangka panjang dapat menjadi penyebab LSCD. Hal ini lebih sering terjadi pada lensa kontak lunak, dengan laporan bahwa sekitar 2-5% pengguna lensa kontak mengalami LSCD. Rata-rata durasi pemakaian hingga timbulnya LSCD adalah 14-17 tahun. Stimulasi mekanis, lingkungan hipoksia, dan bahan pengawet dalam larutan lensa diduga merusak sel punca limbal.
Terapi dilakukan secara bertahap mulai dari manajemen konservatif, kemudian mempertimbangkan intervensi bedah. Transplantasi kornea saja tidak diindikasikan pada LSCD2).
Terapi konservatif
Hentikan pemakaian lensa kontak dan hilangkan faktor iritatif: Jika “stres sel punca limbal” reversibel, dapat membaik dengan manajemen konservatif
Air mata buatan: Lumasi permukaan okular dengan tetes sering bebas pengawet
Tetes steroid: Pemberian pulsa jangka pendek untuk mengontrol inflamasi
Tetes siklosporin: Digunakan untuk imunomodulasi jangka panjang
Tetes serum autologus: Bermanfaat untuk mempercepat penyembuhan epitel kornea
Terapi bedah
Cangkok limbal konjungtiva autolog (CLAu): Jaringan limbal diambil dari mata sehat pada LSCD unilateral. Tingkat keberhasilan 77-100%2)
Cangkok epitel limbal yang dikultur (CLET): Sepotong kecil jaringan limbal diperbesar di laboratorium dan dicangkokkan
SLET (Cangkok epitel limbal sederhana): Sel punca donor ditaburkan langsung pada membran amnion. Tidak perlu laboratorium
Cangkok epitel mukosa mulut yang dikultur (COMET): Untuk LSCD bilateral, mukosa mulut autolog digunakan sebagai pengganti4)
Prostesis kornea (KPro): Pilihan terakhir untuk LSCD sirkumferensial berat
Cangkok epitel kornea yang dikultur (pengobatan regeneratif asal Jepang) dan cangkok membran amnion juga dilakukan. Pada kasus dengan peradangan berat seperti SJS, mitomisin C dapat digunakan untuk menekan fibroblas.
Booranapong dkk. melakukan transplantasi lembaran epitel mukosa mulut yang dikultur pada 3 kasus luka bakar kimia dan 3 kasus sindrom Stevens-Johnson di Thailand. Dua kasus luka bakar kimia mencapai penilaian sangat baik setelah 1 tahun, tetapi kasus sindrom Stevens-Johnson memiliki hasil buruk karena mukosa mulut itu sendiri terganggu dan viabilitas sel rendah.4)
QApakah tidak bisa sembuh hanya dengan cangkok kornea?
A
Cangkok kornea saja tidak menyembuhkan LSCD. Yang disediakan dalam cangkok kornea adalah stroma dan endotel kornea, tidak mengandung sel punca epitel kornea. Setelah cangkok, kekurangan sel punca tetap ada, dan konjungtivalisasi serta kekeruhan kornea berkembang lagi, menyebabkan kegagalan cangkok. Pertama, lakukan operasi untuk mengisi ulang sel punca limbal untuk menstabilkan permukaan kornea, kemudian lakukan cangkok kornea dalam dua tahap jika diperlukan.
6. Patofisiologi dan mekanisme terjadinya secara rinci
Sel punca epitel kornea terletak di lapisan sel basal di dalam POV. Pigmentasi POV melindungi sel punca dari sinar ultraviolet. Sel punca bergerak sebagai sel basal secara sentripetal menuju pusat kornea, menuju permukaan sambil berdiferensiasi, dan akhirnya terlepas1).
Lingkungan niche sel punca: Sel punca limbal memerlukan suplai nutrisi dari pembuluh darah di luar kornea, sehingga terletak di daerah perifer dekat pembuluh darah. Kornea tidak memiliki pembuluh darah untuk menjaga transparansi, dan sel punca berada di daerah transisi ini.
Kerusakan epitel limbal (luka bakar kimia, peradangan, rangsangan mekanis, dll.)
Penghancuran lingkungan mikro niche sel punca limbal (sitokin inflamasi, matriks metalloproteinase)
Penurunan sel punca → penurunan kemampuan regenerasi epitel kornea
Invasi epitel konjungtiva ke kornea (konjungtivalisasi)
Perkembangan neovaskularisasi superfisial, kekeruhan kornea, dan jaringan parut
Sel punca limbal tidak hanya berfungsi untuk repopulasi epitel kornea tetapi juga sebagai penghalang yang mencegah invasi pembuluh darah dari konjungtiva. Ketika fungsi penghalang ini hilang, terjadi konjungtivalisasi dan neovaskularisasi, dan transparansi kornea rusak secara ireversibel.
Pada LSCD parsial, epitel kornea disuplai dari limbal sehat yang tersisa, sehingga jika area kerusakan terbatas, prognosisnya relatif baik. Pada LSCD sirkumferensial total, intervensi bedah sangat penting.
Laporan LSCD akibat obat baru: LSCD akibat inhibitor checkpoint imun dan agen biologis baru seperti dupilumab telah dilaporkan 3)5). Dupilumab diduga mengurangi sel goblet melalui inhibisi IL-4/IL-13, menyebabkan peradangan kronis permukaan mata dan LSCD3). Durvalumab dapat menghancurkan hak istimewa imun kornea dengan menghambat PD-L1, memicu keratitis autoimun 5).
Laporan penyebab baru: Elmansouri dkk. melaporkan kasus pertama seorang anak berusia 10 tahun yang mengembangkan LSCD setelah cacar air 6). Kesadaran akan LSCD akibat infeksi virus semakin meluas.
Kedokteran regeneratif menggunakan epitel mukosa mulut: Transplantasi lembaran epitel mukosa mulut yang dikultur (COMET) dan SOMET adalah pilihan yang menjanjikan untuk LSCD bilateral ketika donor limbal tidak tersedia 4). Karena merupakan jaringan autologus, imunosupresi tidak diperlukan, dan SOMET, yang tidak memerlukan infrastruktur kultur sel, dapat dilakukan di lingkungan dengan sumber daya terbatas.
Regenerasi epitel kornea menggunakan sel iPS: Penggunaan sel iPS (sel punca pluripoten terinduksi) diharapkan sebagai solusi untuk masalah kekurangan donor dan reaksi penolakan. Selain sel iPS autologus, penggunaan bank sel iPS alogenik dengan tipe HLA khusus yang imunogenisitasnya rendah juga sedang dipertimbangkan. Diferensiasi sel iPS manusia menjadi sel epitel kornea dan pembuatan lembaran sel telah dilaporkan, dan penelitian menuju aplikasi klinis sebagai pilihan pengobatan baru untuk LSCD bilateral sedang berlangsung.
Integrasi dengan terapi gen: Transplantasi epitel limbal yang dikultur (CLET) memungkinkan introduksi gen selama proses kultur in vitro. Kombinasi dengan terapi gen sedang dipelajari untuk LSCD kongenital seperti epidermolisis bulosa. Ini adalah strategi terapi yang tidak mungkin dilakukan dengan CLAu atau SLET, dan dianggap sebagai signifikansi klinis unik dari CLET.
Kemajuan dalam diagnostik pencitraan: Dengan peningkatan teknologi mikroskop konfokal dan OCT segmen anterior, diagnosis dini dan pemantauan efektivitas pengobatan LSCD menjadi lebih presisi 1).
Penerapan Analisis Genetik: Pada LSCD herediter seperti aniridia, analisis sekuensing gen dapat digunakan untuk memprediksi prognosis dan menentukan rencana pengobatan 1).
QApakah inhibitor checkpoint imun juga menimbulkan efek samping pada mata?
A
Ya. Inhibitor checkpoint imun jarang menimbulkan efek samping pada mata. Uveitis dan mata kering relatif sering terjadi, namun pada kasus berat, dilaporkan dapat menyebabkan LSCD atau perforasi kornea. Jika gejala mata (kemerahan, nyeri, penurunan penglihatan) muncul setelah memulai pengobatan kanker, penting untuk segera memeriksakan diri ke dokter mata.
Trief D, Rapuano CJ. Limbal stem cell deficiency: pathophysiology, clinical manifestations, diagnosis, and causes. Ann Eye Sci. 2023;8:13.
Basu S, Chodosh J. Conjunctival limbal autograft transplantation for limbal stem cell deficiency: a systematic review. Br J Ophthalmol. 2023 (247.full).
Mehta U, Farid M. Dupilumab Induced Limbal Stem Cell Deficiency. Int Med Case Rep J. 2021;14:275-278.
Booranapong W, Kosrirukvongs P, Duangsaard S, et al. Transplantation of autologous cultivated oral mucosal epithelial sheets for limbal stem cell deficiency at Siriraj Hospital: a case series. J Med Case Rep. 2022;16:298.
Schumaier NP, Heidemann DG, Gupta C. Durvalumab-associated limbal stem cell deficiency and secondary corneal perforation. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;35:102074.
Elmansouri O, Lemkhoudem A, Bezza H, et al. Limbal stem cell deficiency: a dreaded complication of chickenpox in children. Oxford Med Case Rep. 2025;5:334-335.
Salin teks artikel dan tempelkan ke asisten AI pilihan Anda.
Artikel disalin ke papan klip
Buka asisten AI di bawah, lalu tempelkan teks yang disalin ke kotak chat.
