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角膜與外眼

輪部幹細胞缺乏症（LSCD）

一目瞭然的要點

Section titled “一目瞭然的要點”

1. 什麼是輪部幹細胞缺乏症（LSCD）？

Section titled “1. 什麼是輪部幹細胞缺乏症（LSCD）？”

角膜上皮是複層鱗狀上皮，每3至10天完全更新一次。支持這種持續再生的幹細胞存在於角膜和結膜交界處的輪部。1921年Vogt描述的輪部柵狀組織（POV）就是這些幹細胞的微環境（niche）1)。

輪部幹細胞缺乏症（LSCD）是指這些幹細胞先天或後天消失或功能不全的狀態。當角膜上皮的自我修復能力喪失時，結膜上皮會侵入角膜，即「結膜化」。結膜化伴隨表層新生血管和角膜混濁的進展，導致視力障礙。

輪部還起到防止結膜血管侵入角膜的屏障作用。一旦這個屏障被破壞，角膜的透明性就會喪失。LSCD呈現從部分性（不完全結膜化）到全周性（完全結膜化）的各種嚴重程度1)。據認為，只要殘留7%的輪部幹細胞，現代手術技術就能重建角膜上皮1)。

2. 主要症狀和臨床所見

Section titled “2. 主要症狀和臨床所見”
輪部幹細胞缺乏症圖像
輪部幹細胞缺乏症圖像
Anja Viestenz, Christiane Kesper, Thomas Hammer, Joana Heinzelmann, et al. ALT (allogeneic limbal transplantation): a new surgical technique for limbal stem cell deficiency 2022 Aug 19 Int Ophthalmol. 2022 Aug 19; 42(12):3749-3762 Figure 3. PMCID: PMC9617846. License: CC BY.
a為術前，角膜整體混濁且血管侵入嚴重。b至d為術後過程，表面上皮化和透明度恢復進展，箭頭所示可見角膜緣移植片。

自覺症狀

Section titled “自覺症狀”

主要主訴為復發性上皮糜爛引起的眼痛和視力下降。異物感、隱形眼鏡不耐受、畏光和流淚也很常見。上皮屏障破壞易併發感染性角膜炎。

臨床所見

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裂隙燈顯微鏡檢查可見以下階段性表現1)。

  • 輕度：螢光素染色顯示漩渦狀上皮病變（whorl-epitheliopathy）。上皮變薄從角膜緣向中央進展。
  • 中度：出現表層新生血管和周邊部角膜血管翳。
  • 重度：360度角膜結膜化、基質新生血管、角膜混濁/瘢痕化。有時可導致角膜穿孔。

角膜學會2019年發布的全球共識提出了基於角膜緣受累範圍、角膜表面受累範圍及對視軸影響的臨床分期分類1)。

POV在正常情況下存在於角膜緣全周（尤其在上方和下方易於觀察）。LSCD時POV消失。但10歲以下或70歲以上正常人也可能難以觀察到POV。

3. 原因與風險因素

Section titled “3. 原因與風險因素”

LSCD的原因分為遺傳性、獲得性和特發性1)。

獲得性（外傷、醫源性、藥物性）

化學燒傷：單眼LSCD的最常見原因。鹼性損傷尤其容易嚴重。

隱形眼鏡：2%～5%的CL佩戴者出現LSCD1)。機械刺激和低氧環境損傷角膜緣幹細胞。

藥物誘發：已報告的有杜匹魯單抗3)、德瓦魯單抗5)、絲裂黴素C/5-FU（與青光眼手術併用時）等。

手術/放射：翼狀胬肉手術、青光眼手術、冷凍凝固術、體外放射治療。

發炎性、感染性、遺傳性

Stevens-Johnson症候群：嚴重的眼表發炎導致雙側LSCD。

免疫媒介性：眼黏膜類天皰瘡（MMP）、移植物抗宿主病（GVHD）。

感染性：皰疹性角膜炎、砂眼、水痘6)。

遺傳性：無虹膜症（PAX6突變）最常見。還包括KID症候群、著色性乾皮症等。

某三級醫院738隻眼14年的流行病學調查顯示，病因構成爲無虹膜症30.9%、化學/熱燒傷20.6%、CL 16.8%、Stevens-Johnson症候群10.4%1)。

Mehta等人報告了一例56歲男性在開始使用杜匹魯單抗57個月後出現雙側LSCD和廣泛眼瞼球粘連的病例。認爲IL-4/IL-13信號抑制導致杯狀細胞減少，引發眼表發炎，慢性發炎耗盡了角膜緣幹細胞。3)

Schumaier等人報告了一例65歲男性在開始使用德瓦魯單抗治療非小細胞肺癌2個月後出現雙側LSCD樣表現和左眼角膜穿孔的病例。角膜高表達PD-L1，PD-1/PD-L1路徑抑制可能誘發了自體免疫性角膜炎。停用德瓦魯單抗後結膜發炎消退。5)

Q 戴隱形眼鏡會導致LSCD嗎？
A

長期佩戴隱形眼鏡可能導致LSCD。尤其常見於軟式隱形眼鏡，據報導約2%–5%的隱形眼鏡佩戴者出現LSCD。從開始佩戴到發病的平均時間為14–17年。機械刺激、低氧環境以及保養液中的防腐劑被認為會損傷角膜緣幹細胞。

4. 診斷與檢查方法

Section titled “4. 診斷與檢查方法”

LSCD的診斷主要基於臨床表現，並輔以各種檢查1)。

診斷方法優點缺點
印跡細胞學檢測杯狀細胞以確認結膜化依賴檢體品質
共焦顯微鏡可定量評估全層細胞需要患者配合5–15分鐘
眼前段OCT非接觸、時間短解析度低於共焦顯微鏡

診斷流程：

  1. 使用裂隙燈顯微鏡確認POV消失。
  2. 通過螢光素染色評估漩渦狀角膜病變或結膜化模式。
  3. 必要時進行印跡細胞學檢查，檢測角膜表面的杯狀細胞（結膜化的標誌）。
  4. 使用共聚焦顯微鏡確認基底上皮細胞密度降低和化生細胞的存在。

鑑別診斷包括翼狀胬肉（通常位於鼻側）、眼表鱗狀細胞腫瘤（OSSN）和周邊感染性角膜炎。

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

治療從保守管理逐步進展，考慮手術介入。單獨角膜移植在LSCD中為禁忌症2)。

保守治療

停止佩戴隱形眼鏡並去除刺激因素：可逆的“角膜緣幹細胞應激”可通過保守管理改善。

人工淚液：頻繁滴用不含防腐劑的製劑以潤滑眼表。

類固醇滴眼液：短期脈衝給藥以控制炎症。

環孢素滴眼液：用於長期免疫調節。

自體血清滴眼液：有助於促進角膜上皮癒合。

手術治療

結膜輪部自體移植（CLAu）：單眼LSCD從健康眼取輪部組織。成功率77~100%2)

培養輪部上皮移植（CLET）：取小塊輪部組織在實驗室擴增培養後移植。

簡易輪部上皮移植（SLET）：將供體幹細胞直接播種在羊膜上。無需實驗室。

培養口腔黏膜上皮移植（COMET）：針對雙眼LSCD，用自體口腔黏膜替代。4)

人工角膜（KPro）：嚴重全周性LSCD的最後手段。

培養角膜上皮移植（日本起源的再生醫療）和羊膜移植也常合併使用。對於SJS等發炎嚴重的病例，有時會合併使用絲裂黴素C抑制纖維母細胞。

Booranapong等在泰國對3例化學燒傷和3例Stevens-Johnson症候群患者進行了培養口腔黏膜上皮片移植。化學燒傷的2例在1年後達到優秀評價，但Stevens-Johnson症候群病例因口腔黏膜本身受損，細胞存活率低，結果不佳。4)

Q 僅做角膜移植不能治好嗎？
A

單純角膜移植不能治癒LSCD。角膜移植提供的是角膜基質和內皮，不含角膜上皮幹細胞。移植後幹細胞缺乏狀態未變，結膜化和角膜混濁會再次進展，導致移植失敗。應首先進行補充輪部幹細胞的手術，穩定角膜表面，然後根據需要二期進行角膜移植。

6. 病理生理學·詳細發病機轉

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角膜上皮幹細胞位於POV的基底細胞層。POV的色素沉著保護幹細胞免受紫外線傷害。幹細胞作為基底細胞向心性移向角膜中央，在分化過程中移向表層，最終脫落。1)

幹細胞微環境：輪部幹細胞需要角膜外基質血管系統的營養供應，因此位於靠近血管的周邊區域。角膜為維持透明性而無血管，幹細胞存在於這一過渡區域。

LSCD的發病機轉：

  1. 輪部上皮損傷（化學灼傷、發炎、機械刺激等）
  2. 幹細胞微環境破壞（發炎性細胞激素、基質金屬蛋白酶）
  3. 幹細胞減少 → 角膜上皮再生能力下降
  4. 結膜上皮侵入角膜（結膜化）
  5. 表層新生血管、角膜混濁、疤痕化進展

輪部幹細胞不僅負責角膜上皮的再群聚化，也扮演防止結膜血管侵入的屏障角色。一旦此屏障功能喪失，就會發生結膜化和新生血管，角膜透明度將不可逆地受損。

在部分性LSCD中，殘留的健康輪部可供應角膜上皮，因此若損傷範圍侷限，預後相對良好。在全周性LSCD中，外科介入必不可少。

7. 最新研究與未來展望

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新型藥物引起的LSCD：已有報導免疫檢查點抑制劑和杜匹魯單抗等新型生物製劑導致LSCD3)5)。提出杜匹魯單抗透過抑制IL-4/IL-13減少杯狀細胞，導致慢性眼表發炎進而發展為LSCD的機制3)。德瓦魯單抗可能透過抑制PD-L1破壞角膜免疫特權，引發自體免疫性角膜炎5)。

新病因的報導：Elmansouri等人報告了首例水痘後發生LSCD的10歲兒童病例6)。病毒感染導致LSCD的認識正在擴大。

口腔黏膜上皮再生醫學：培養口腔黏膜上皮片移植（COMET）和SOMET是雙側LSCD且無法獲得輪部供體時的有希望的選擇4)。由於使用自體組織，無需免疫抑制，且SOMET不需要細胞培養基礎設施，可在資源有限的環境中實施。

利用iPS細胞的角膜上皮再生：iPS細胞（誘導性多能幹細胞）有望解決供體不足和排斥反應的問題。除了自體iPS細胞，也正在考慮使用具有低免疫原性特定HLA類型的異體iPS細胞庫。已有報導將人類iPS細胞分化為角膜上皮細胞並製備細胞片，作為雙側LSCD的新治療選擇，臨床研究正在推進。

與基因治療的融合：培養輪部上皮移植（CLET）在體外培養過程中可以進行基因導入。對於先天性LSCD如大皰性表皮鬆解症，正在考慮與基因治療聯合使用。這是CLAu或SLET無法實現的治療策略，被認為是CLET獨特的臨床意義。

影像診斷的進步：共聚焦顯微鏡和前段OCT技術的改進使得LSCD的早期診斷和治療效果監測更加精確1)。

基因分析的應用：對於無虹膜症等遺傳性LSCD，基因序列分析可能用於預後預測和治療方針的決定1)。

Q 免疫檢查點抑制劑也會引起眼部副作用嗎？
A

是的。免疫檢查點抑制劑罕見地會引起眼部副作用。葡萄膜炎和乾眼症相對常見，但重症病例有報告導致LSCD或角膜穿孔。癌症治療開始後如果出現眼部症狀（充血、疼痛、視力下降），及時就診眼科非常重要。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”
  1. Trief D, Rapuano CJ. Limbal stem cell deficiency: pathophysiology, clinical manifestations, diagnosis, and causes. Ann Eye Sci. 2023;8:13.
  2. Basu S, Chodosh J. Conjunctival limbal autograft transplantation for limbal stem cell deficiency: a systematic review. Br J Ophthalmol. 2023 (247.full).
  3. Mehta U, Farid M. Dupilumab Induced Limbal Stem Cell Deficiency. Int Med Case Rep J. 2021;14:275-278.
  4. Booranapong W, Kosrirukvongs P, Duangsaard S, et al. Transplantation of autologous cultivated oral mucosal epithelial sheets for limbal stem cell deficiency at Siriraj Hospital: a case series. J Med Case Rep. 2022;16:298.
  5. Schumaier NP, Heidemann DG, Gupta C. Durvalumab-associated limbal stem cell deficiency and secondary corneal perforation. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;35:102074.
  6. Elmansouri O, Lemkhoudem A, Bezza H, et al. Limbal stem cell deficiency: a dreaded complication of chickenpox in children. Oxford Med Case Rep. 2025;5:334-335.

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