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角膜与外眼

角膜缘干细胞缺乏症（LSCD）

一目了然的要点

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1. 什么是角膜缘干细胞缺乏症（LSCD）？

Section titled “1. 什么是角膜缘干细胞缺乏症（LSCD）？”

角膜上皮是复层鳞状上皮，每3至10天完全更新一次。支持这种持续再生的干细胞存在于角膜和结膜交界处的角膜缘。1921年Vogt描述的角膜缘栅状结构（POV）就是这些干细胞的微环境（niche）1)。

角膜缘干细胞缺乏症（LSCD）是指这些干细胞先天或后天消失或功能不全的状态。当角膜上皮的自我修复能力丧失时，结膜上皮会侵入角膜，即“结膜化”。结膜化伴随表层新生血管和角膜混浊的进展，导致视力障碍。

角膜缘还起到防止结膜血管侵入角膜的屏障作用。一旦这个屏障被破坏，角膜的透明性就会丧失。LSCD呈现从部分性（不完全结膜化）到全周性（完全结膜化）的各种严重程度1)。据认为，只要残留7%的角膜缘干细胞，现代手术技术就能重建角膜上皮1)。

2. 主要症状和临床所见

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角膜缘干细胞缺乏症图像
角膜缘干细胞缺乏症图像
Anja Viestenz, Christiane Kesper, Thomas Hammer, Joana Heinzelmann, et al. ALT (allogeneic limbal transplantation): a new surgical technique for limbal stem cell deficiency 2022 Aug 19 Int Ophthalmol. 2022 Aug 19; 42(12):3749-3762 Figure 3. PMCID: PMC9617846. License: CC BY.
a为术前，角膜整体混浊且血管侵入严重。b至d为术后过程，表面上皮化和透明度恢复进展，箭头所示可见角膜缘移植物。

自觉症状

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主要主诉为复发性上皮糜烂引起的眼痛和视力下降。异物感、隐形眼镜不耐受、畏光和流泪也很常见。上皮屏障破坏易并发感染性角膜炎。

临床所见

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裂隙灯显微镜检查可见以下阶段性表现1)。

  • 轻度：荧光素染色显示旋涡状上皮病变（whorl-epitheliopathy）。上皮变薄从角膜缘向中央进展。
  • 中度：出现表层新生血管和周边部角膜血管翳。
  • 重度：360度角膜结膜化、基质新生血管、角膜混浊/瘢痕化。有时可导致角膜穿孔。

角膜学会2019年发布的全球共识提出了基于角膜缘受累范围、角膜表面受累范围及对视轴影响的临床分期分类1)。

POV在正常情况下存在于角膜缘全周（尤其在上方和下方易于观察）。LSCD时POV消失。但10岁以下或70岁以上正常人也可能难以观察到POV。

3. 原因与风险因素

Section titled “3. 原因与风险因素”

LSCD的原因分为遗传性、获得性和特发性1)。

获得性（外伤、医源性、药物性）

化学烧伤：单眼LSCD的最常见原因。碱性损伤尤其容易严重。

隐形眼镜：2%～5%的CL佩戴者出现LSCD1)。机械刺激和低氧环境损伤角膜缘干细胞。

药物诱导：已报道的有度普利尤单抗3)、德瓦鲁单抗5)、丝裂霉素C/5-FU（与青光眼手术联合使用时）等。

手术/放射：翼状胬肉手术、青光眼手术、冷冻凝固术、外照射放射治疗。

炎症性、感染性、遗传性

Stevens-Johnson综合征：严重的眼表炎症导致双侧LSCD。

免疫介导性：眼黏膜类天疱疮（MMP）、移植物抗宿主病（GVHD）。

感染性：疱疹性角膜炎、沙眼、水痘6)。

遗传性：无虹膜症（PAX6突变）最常见。还包括KID综合征、着色性干皮病等。

某三级医院738只眼14年的流行病学调查显示，病因构成为无虹膜症30.9%、化学/热烧伤20.6%、CL 16.8%、Stevens-Johnson综合征10.4%1)。

Mehta等人报告了一例56岁男性在开始使用度普利尤单抗57个月后出现双侧LSCD和广泛睑球粘连的病例。认为IL-4/IL-13信号抑制导致杯状细胞减少，引发眼表炎症，慢性炎症耗尽了角膜缘干细胞。3)

Schumaier等人报告了一例65岁男性在开始使用德瓦鲁单抗治疗非小细胞肺癌2个月后出现双侧LSCD样表现和左眼角膜穿孔的病例。角膜高表达PD-L1，PD-1/PD-L1通路抑制可能诱发了自身免疫性角膜炎。停用德瓦鲁单抗后结膜炎症消退。5)

Q 佩戴隐形眼镜会导致LSCD吗？
A

长期佩戴隐形眼镜可能导致LSCD。尤其多见于软性隐形眼镜，据报道约2%–5%的隐形眼镜佩戴者出现LSCD。从开始佩戴到发病的平均时间为14–17年。机械刺激、低氧环境以及护理液中的防腐剂被认为会损伤角膜缘干细胞。

4. 诊断与检查方法

Section titled “4. 诊断与检查方法”

LSCD的诊断主要基于临床表现，并辅以各种检查1)。

诊断方法优点缺点
印迹细胞学检测杯状细胞以确认结膜化依赖标本质量
共聚焦显微镜可定量评估全层细胞需要患者配合5–15分钟
眼前节OCT非接触、时间短分辨率低于共聚焦显微镜

诊断流程：

  1. 使用裂隙灯显微镜确认POV消失。
  2. 通过荧光素染色评估漩涡状角膜病变或结膜化模式。
  3. 必要时进行印迹细胞学检查，检测角膜表面的杯状细胞（结膜化的标志）。
  4. 使用共聚焦显微镜确认基底上皮细胞密度降低和化生细胞的存在。

鉴别诊断包括翼状胬肉（通常位于鼻侧）、眼表鳞状细胞肿瘤（OSSN）和周边感染性角膜炎。

5. 标准治疗方法

Section titled “5. 标准治疗方法”

治疗从保守管理逐步推进，考虑手术干预。单独角膜移植在LSCD中为禁忌症2)。

保守治疗

停止佩戴隐形眼镜并去除刺激因素：可逆的“角膜缘干细胞应激”可通过保守管理改善。

人工泪液：频繁滴用不含防腐剂的制剂以润滑眼表。

类固醇滴眼液：短期脉冲给药以控制炎症。

环孢素滴眼液：用于长期免疫调节。

自体血清滴眼液：有助于促进角膜上皮愈合。

手术治疗

结膜缘干细胞自体移植（CLAu）：单眼LSCD从健康眼取缘组织。成功率77~100%2)

培养角膜缘上皮移植（CLET）：取小块角膜缘组织在实验室扩增培养后移植。

简易角膜缘上皮移植（SLET）：将供体干细胞直接播种在羊膜上。无需实验室。

培养口腔黏膜上皮移植（COMET）：针对双眼LSCD，用自体口腔黏膜替代。4)

人工角膜（KPro）：严重全周性LSCD的最后手段。

培养角膜上皮移植（日本起源的再生医疗）和羊膜移植也常联合使用。对于SJS等炎症严重的病例，有时会联合使用丝裂霉素C抑制成纤维细胞。

Booranapong等在泰国对3例化学烧伤和3例Stevens-Johnson综合征患者进行了培养口腔黏膜上皮片移植。化学烧伤的2例在1年后达到优秀评价，但Stevens-Johnson综合征病例因口腔黏膜本身受损，细胞存活率低，结果不佳。4)

Q 仅做角膜移植不能治愈吗？
A

单纯角膜移植不能治愈LSCD。角膜移植提供的是角膜基质和内皮，不含角膜上皮干细胞。移植后干细胞缺乏状态未变，结膜化和角膜混浊会再次进展，导致移植失败。应首先进行补充角膜缘干细胞的手术，稳定角膜表面，然后根据需要二期进行角膜移植。

6. 病理生理学·详细发病机制

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角膜上皮干细胞位于POV的基底细胞层。POV的色素沉着保护干细胞免受紫外线伤害。干细胞作为基底细胞向心性移向角膜中央，在分化过程中移向表层，最终脱落。1)

干细胞微环境：角膜缘干细胞需要角膜外基质血管系统的营养供应，因此位于靠近血管的周边区域。角膜为维持透明性而无血管，干细胞存在于这一过渡区域。

LSCD的发病机制：

  1. 角膜缘上皮损伤（化学烧伤、炎症、机械刺激等）
  2. 干细胞微环境破坏（炎性细胞因子、基质金属蛋白酶）
  3. 干细胞减少 → 角膜上皮再生能力下降
  4. 结膜上皮侵入角膜（结膜化）
  5. 表层新生血管、角膜混浊、瘢痕化进展

角膜缘干细胞不仅负责角膜上皮的再群体化，还起到防止结膜血管侵入的屏障作用。一旦这种屏障功能丧失，就会发生结膜化和新生血管，角膜透明性将不可逆地受损。

在部分性LSCD中，残留的健康角膜缘可供应角膜上皮，因此如果损伤范围局限，预后相对良好。在全周性LSCD中，外科干预必不可少。

7. 最新研究与未来展望

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新型药物引起的LSCD：已有报道免疫检查点抑制剂和度普利尤单抗等新型生物制剂导致LSCD3)5)。提出度普利尤单抗通过抑制IL-4/IL-13减少杯状细胞，导致慢性眼表炎症进而发展为LSCD的机制3)。度伐利尤单抗可能通过抑制PD-L1破坏角膜免疫特权，引发自身免疫性角膜炎5)。

新病因的报道：Elmansouri等人报告了首例水痘后发生LSCD的10岁儿童病例6)。病毒感染导致LSCD的认识正在扩大。

口腔黏膜上皮再生医学：培养口腔黏膜上皮片移植（COMET）和SOMET是双侧LSCD且无法获得角膜缘供体时的有希望的选择4)。由于使用自体组织，无需免疫抑制，且SOMET不需要细胞培养基础设施，可在资源有限的环境中实施。

利用iPS细胞的角膜上皮再生：iPS细胞（诱导多能干细胞）有望解决供体不足和排斥反应的问题。除了自体iPS细胞，还正在考虑使用具有低免疫原性特定HLA类型的异体iPS细胞库。已有报道将人iPS细胞分化为角膜上皮细胞并制备细胞片，作为双侧LSCD的新治疗选择，临床研究正在推进。

与基因治疗的融合：培养角膜缘上皮移植（CLET）在体外培养过程中可以进行基因导入。对于先天性LSCD如大疱性表皮松解症，正在考虑与基因治疗联合使用。这是CLAu或SLET无法实现的治疗策略，被认为是CLET独特的临床意义。

影像诊断的进步：共聚焦显微镜和前段OCT技术的改进使得LSCD的早期诊断和治疗效果监测更加精确1)。

基因分析的应用：对于无虹膜症等遗传性LSCD，基因序列分析可能用于预测预后和决定治疗方案1)。

Q 免疫检查点抑制剂也会引起眼部副作用吗？
A

是的。免疫检查点抑制剂罕见地会引起眼部副作用。葡萄膜炎和干眼症相对常见，但重症病例有报道导致LSCD或角膜穿孔。癌症治疗开始后如果出现眼部症状（充血、疼痛、视力下降），及时就诊眼科非常重要。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”
  1. Trief D, Rapuano CJ. Limbal stem cell deficiency: pathophysiology, clinical manifestations, diagnosis, and causes. Ann Eye Sci. 2023;8:13.
  2. Basu S, Chodosh J. Conjunctival limbal autograft transplantation for limbal stem cell deficiency: a systematic review. Br J Ophthalmol. 2023 (247.full).
  3. Mehta U, Farid M. Dupilumab Induced Limbal Stem Cell Deficiency. Int Med Case Rep J. 2021;14:275-278.
  4. Booranapong W, Kosrirukvongs P, Duangsaard S, et al. Transplantation of autologous cultivated oral mucosal epithelial sheets for limbal stem cell deficiency at Siriraj Hospital: a case series. J Med Case Rep. 2022;16:298.
  5. Schumaier NP, Heidemann DG, Gupta C. Durvalumab-associated limbal stem cell deficiency and secondary corneal perforation. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;35:102074.
  6. Elmansouri O, Lemkhoudem A, Bezza H, et al. Limbal stem cell deficiency: a dreaded complication of chickenpox in children. Oxford Med Case Rep. 2025;5:334-335.

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