El epitelio corneal es un epitelio escamoso estratificado que se renueva completamente cada 3 a 10 días. Las células madre que sostienen esta regeneración continua residen en el limbo, el borde entre la córnea y la conjuntiva. Las palizadas de Vogt (POV) descritas por Vogt en 1921 son el nicho (microambiente) de estas células madre1).
La deficiencia de células madre limbares (LSCD) es una condición en la que estas células madre se pierden o se vuelven disfuncionales, ya sea congénita o adquiridamente. Cuando se pierde la capacidad de autorenovación del epitelio corneal, el epitelio conjuntival invade la córnea, un proceso llamado conjuntivalización. La conjuntivalización conduce a neovascularización superficial y opacidad corneal, causando deterioro visual.
El limbo también funciona como una barrera que impide la invasión vascular desde la conjuntiva hacia la córnea. Cuando esta barrera se rompe, se pierde la transparencia corneal. La LSCD se presenta con diversos grados de severidad, desde parcial (conjuntivalización incompleta) hasta total (conjuntivalización completa)1). Se cree que si tan solo el 7% de las células madre limbares permanecen, la reconstrucción del epitelio corneal es posible con técnicas quirúrgicas modernas1).
Anja Viestenz, Christiane Kesper, Thomas Hammer, Joana Heinzelmann, et al. ALT (allogeneic limbal transplantation): a new surgical technique for limbal stem cell deficiency 2022 Aug 19 Int Ophthalmol. 2022 Aug 19; 42(12):3749-3762 Figure 3. PMCID: PMC9617846. License: CC BY.
a muestra opacidad corneal preoperatoria e invasión vascular severa. b a d muestran la evolución postoperatoria, con epitelización superficial y recuperación de la transparencia, e injertos limbares indicados por flechas.
Las principales quejas son dolor ocular y disminución de la visión debido a erosión epitelial recurrente. Sensación de cuerpo extraño, intolerancia a lentes de contacto, fotofobia y lagrimeo también son comunes. La ruptura de la barrera epitelial predispone a queratitis infecciosa.
El examen con lámpara de hendidura revela los siguientes hallazgos en etapas 1).
Leve: Epiteliopatía en remolino (whorl-epitheliopathy) con tinción de fluoresceína. Adelgazamiento epitelial desde el limbo hacia el centro.
Moderado: Aparición de neovascularización superficial y pannus periférico.
Severo: Conjuntivalización corneal de 360 grados, neovascularización estromal, opacidad/cicatrización corneal. Puede llevar a perforación corneal.
El consenso global publicado por la Cornea Society en 2019 propone una clasificación de estadificación clínica basada en la extensión del daño limbar, la afectación de la superficie corneal y el impacto en el eje visual 1).
El POV normalmente está presente en toda la circunferencia del limbo (especialmente fácil de observar superior e inferiormente). En LSCD, el POV desaparece. Sin embargo, en individuos normales menores de 10 años o mayores de 70 años, el POV puede ser difícil de observar.
Las causas de LSCD se clasifican en hereditarias, adquiridas e idiopáticas 1).
Adquirido (Traumático, Iatrogénico, Inducido por fármacos)
Quemaduras químicas: La causa más común de LSCD unilateral. Las lesiones por álcali tienden a ser particularmente graves.
Lentes de contacto: Se encuentra LSCD en el 2–5% de los usuarios de CL 1). La irritación mecánica y el ambiente hipóxico dañan las células madre limbares.
Inducido por fármacos: Se han reportado dupilumab3), durvalumab5), mitomicina C/5-FU (cuando se usa con cirugía de glaucoma), entre otros.
Cirugía/radiación: Cirugía de pterigión, cirugía de glaucoma, crioterapia, radioterapia de haz externo.
Genético: La aniridia (mutación PAX6) es la más común. También incluye síndrome KID, xerodermia pigmentosa, etc.
En una encuesta epidemiológica de 14 años en 738 ojos de un centro terciario, las causas fueron aniridia 30.9%, quemaduras químicas/térmicas 20.6%, CL 16.8% y síndrome de Stevens-Johnson 10.4%1).
Mehta et al. reportaron el caso de un hombre de 56 años que desarrolló LSCD bilateral y simbléfaron extenso 57 meses después de iniciar dupilumab. Se consideró que la disminución de células caliciformes debida a la inhibición de la señalización de IL-4/IL-13 provocó inflamación de la superficie ocular, y la inflamación crónica agotó las células madre limbares.3)
Schumaier et al. reportaron el caso de un hombre de 65 años que desarrolló hallazgos similares a LSCD bilateral y perforación corneal izquierda 2 meses después de iniciar durvalumab para cáncer de pulmón de células no pequeñas. La córnea expresa altamente PD-L1, y la inhibición de la vía PD-1/PD-L1 pudo haber desencadenado queratitis autoinmune. La inflamación conjuntival se resolvió tras la suspensión de durvalumab.5)
Q¿Los lentes de contacto pueden causar LSCD?
A
El uso prolongado de lentes de contacto puede causar LSCD. Es especialmente común con los lentes de contacto blandos, con informes que indican que aproximadamente el 2–5% de los usuarios de lentes de contacto desarrollan LSCD. La duración promedio de uso antes de la aparición de LSCD es de 14 a 17 años. Se cree que la irritación mecánica, el ambiente hipóxico y los conservantes en las soluciones para lentes dañan las células madre del limbo.
El tratamiento progresa gradualmente desde el manejo conservador hasta la intervención quirúrgica. El trasplante de córnea solo está contraindicado en LSCD2).
Tratamiento conservador
Suspensión del uso de lentes de contacto y eliminación de factores irritantes: El “estrés de células madre del limbo” reversible puede mejorar con manejo conservador.
Lágrimas artificiales: Instilación frecuente de formulaciones sin conservantes para lubricar la superficie ocular.
Gotas de esteroides: Terapia de pulso a corto plazo para controlar la inflamación.
Gotas de ciclosporina: Se usan para inmunomodulación a largo plazo.
Gotas de suero autólogo: Útiles para promover la cicatrización del epitelio corneal.
Tratamiento quirúrgico
Autoinjerto conjuntival limbal (CLAu): En LSCD unilateral, se extrae tejido limbal del ojo sano. Tasa de éxito 77–100%2)
Trasplante de epitelio limbal cultivado (CLET): Se expande un pequeño fragmento de tejido limbal en el laboratorio y se trasplanta.
Trasplante simple de epitelio limbal (SLET): Las células madre donantes se siembran directamente sobre la membrana amniótica. No requiere laboratorio.
Trasplante de epitelio oral mucoso cultivado (COMET): Para LSCD bilateral, se utiliza mucosa oral autóloga como sustituto.4)
Queratoprótesis (KPro): Último recurso para LSCD total grave.
También se utilizan el trasplante de epitelio corneal cultivado (medicina regenerativa originada en Japón) y el trasplante de membrana amniótica. En casos con inflamación severa como SJS, a veces se usa mitomicina C para suprimir los fibroblastos.
Booranapong et al. realizaron trasplante de láminas de epitelio oral mucoso cultivado en 3 casos de quemadura química y 3 casos de síndrome de Stevens-Johnson en Tailandia. Dos casos de quemadura química lograron una evaluación excelente después de 1 año, pero los casos de síndrome de Stevens-Johnson tuvieron malos resultados porque la mucosa oral en sí estaba dañada, lo que provocó una baja supervivencia celular.4)
Q¿No se puede curar solo con un trasplante de córnea?
A
El trasplante de córnea por sí solo no cura la LSCD. Lo que se proporciona en el trasplante de córnea es el estroma y el endotelio corneales, no las células madre del epitelio corneal. Después del trasplante, la deficiencia de células madre persiste, y la conjuntivalización y la opacidad corneal progresan nuevamente, lo que lleva al fracaso del injerto. Primero, realice una cirugía para reponer las células madre limbares para estabilizar la superficie corneal, y luego, si es necesario, realice un trasplante de córnea en una segunda etapa.
Las células madre del epitelio corneal se encuentran en la capa basal de las palizadas de Vogt (POV). La pigmentación de las POV protege a las células madre de la luz ultravioleta. Las células madre migran centrípetamente hacia el centro de la córnea como células basales, se mueven hacia la superficie mientras se diferencian y finalmente se desprenden.1)
Entorno del nicho de células madre: Las células madre limbares requieren suministro de nutrientes de la vasculatura estromal extracorneal, por lo que se ubican en la región periférica cerca de los vasos sanguíneos. La córnea es avascular para mantener la transparencia, y las células madre existen en esta zona de transición.
Daño del epitelio limbal (quemaduras químicas, inflamación, irritación mecánica, etc.)
Alteración del microambiente del nicho de células madre (citoquinas inflamatorias, metaloproteinasas de matriz)
Disminución de células madre → reducción de la capacidad regenerativa del epitelio corneal
Invasión del epitelio conjuntival en la córnea (conjuntivalización)
Progresión de neovascularización superficial, opacidad corneal y cicatrización
Las células madre limbares no solo repueblan el epitelio corneal, sino que también funcionan como una barrera que impide la invasión vascular desde la conjuntiva. Cuando se pierde esta función de barrera, ocurren conjuntivalización y neovascularización, y la transparencia corneal se daña irreversiblemente.
En la LSCD parcial, el limbo sano restante suministra epitelio corneal, por lo que el pronóstico es relativamente bueno si el área afectada es limitada. En la LSCD total, la intervención quirúrgica es esencial.
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras
LSCD debida a fármacos novedosos: Se ha informado LSCD causada por nuevos agentes biológicos como inhibidores de puntos de control inmunitario y dupilumab3)5). Se ha propuesto que dupilumab reduce las células caliciformes mediante la inhibición de IL-4/IL-13, lo que lleva a inflamación crónica de la superficie ocular y LSCD3). Durvalumab puede alterar el privilegio inmunitario corneal al inhibir PD-L1, lo que podría desencadenar queratitis autoinmunitaria5).
Nuevas causas reportadas: Elmansouri et al. reportaron el primer caso de LSCD en un niño de 10 años después de varicela6). La conciencia sobre la LSCD debida a infección viral está aumentando.
Medicina regenerativa con epitelio de mucosa oral: El trasplante de láminas de epitelio de mucosa oral cultivado (COMET) y SOMET son opciones prometedoras para LSCD bilateral cuando no se dispone de donantes limbares4). Al ser tejido autólogo, no se requiere inmunosupresión, y SOMET, que no necesita infraestructura de cultivo celular, puede realizarse en entornos con recursos limitados.
Regeneración del epitelio corneal con células iPS: Se espera que el uso de células iPS (células madre pluripotentes inducidas) resuelva los problemas de escasez de donantes y rechazo. Además de las células iPS autólogas, se está considerando el uso de bancos de células iPS alogénicas con tipos de HLA específicos de baja inmunogenicidad. Se ha informado la diferenciación de células iPS humanas en células epiteliales corneales y la producción de láminas celulares, y se avanza en la investigación hacia la aplicación clínica como una nueva opción de tratamiento para la LSCD bilateral.
Integración con terapia génica: El trasplante de epitelio limbar cultivado (CLET) permite la transferencia génica durante el cultivo in vitro. Se está considerando la combinación con terapia génica para LSCD congénita como la epidermólisis ampollosa. Esta es una estrategia de tratamiento no posible con CLAu o SLET, y se considera un significado clínico único de CLET.
Avances en diagnóstico por imagen: Las mejoras en la microscopía confocal y la OCT de segmento anterior están permitiendo un diagnóstico temprano y una monitorización más precisos de los efectos del tratamiento para la LSCD1).
Aplicación del análisis genético: En la LSCD hereditaria como la aniridia, la secuenciación genética puede utilizarse para predecir el pronóstico y determinar el plan de tratamiento 1).
Q¿Los inhibidores de puntos de control inmunitario también causan efectos secundarios oculares?
A
Sí. Los inhibidores de puntos de control inmunitario raramente causan efectos secundarios oculares. La uveítis y el ojo seco son relativamente comunes, pero se han reportado casos graves que llevan a LSCD o perforación corneal. Si aparecen síntomas oculares (enrojecimiento, dolor, pérdida de visión) después de iniciar el tratamiento contra el cáncer, es importante acudir rápidamente a un oftalmólogo.
Trief D, Rapuano CJ. Limbal stem cell deficiency: pathophysiology, clinical manifestations, diagnosis, and causes. Ann Eye Sci. 2023;8:13.
Basu S, Chodosh J. Conjunctival limbal autograft transplantation for limbal stem cell deficiency: a systematic review. Br J Ophthalmol. 2023 (247.full).
Mehta U, Farid M. Dupilumab Induced Limbal Stem Cell Deficiency. Int Med Case Rep J. 2021;14:275-278.
Booranapong W, Kosrirukvongs P, Duangsaard S, et al. Transplantation of autologous cultivated oral mucosal epithelial sheets for limbal stem cell deficiency at Siriraj Hospital: a case series. J Med Case Rep. 2022;16:298.
Schumaier NP, Heidemann DG, Gupta C. Durvalumab-associated limbal stem cell deficiency and secondary corneal perforation. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;35:102074.
Elmansouri O, Lemkhoudem A, Bezza H, et al. Limbal stem cell deficiency: a dreaded complication of chickenpox in children. Oxford Med Case Rep. 2025;5:334-335.
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