El síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) es una enfermedad mucocutánea aguda que comienza con fiebre alta repentina, conjuntivitis y erupción cutánea, seguida de erosiones y ampollas en la piel y mucosas de todo el cuerpo. La necrólisis epidérmica tóxica (NET) es una forma que incluye los casos graves de SSJ. Muchos casos tienen antecedentes de administración de fármacos antes del inicio, y también es un efecto adverso farmacológico grave. La enfermedad fue nombrada en 1922 cuando los pediatras estadounidenses Albert Mason Stevens y Frank Chambliss Johnson reportaron dos casos de niños con fiebre, conjuntivitis y erosiones cutáneas y de la mucosa oral. Posteriormente, en 1956, Alan Lyell reportó la necrólisis epidérmica tóxica (NET), y ambos se clasificaron como exantemas farmacológicos graves del mismo espectro.
Clasificación
Área de lesión cutánea
SJS
Menos del 10% de la superficie corporal
SJS/TEN overlap
10-30% de la superficie corporal
TEN
Más del 30% de la superficie corporal
Los hallazgos oculares del SJS y el TEN son similares, y es difícil diferenciarlos solo por los hallazgos oculares. Por esta razón, en oftalmología a menudo se denomina SJS en sentido amplio para abarcar tanto el SJS como el TEN. El mecanismo de aparición y las secuelas oculares también se tratan como un espectro casi común.
La incidencia es extremadamente rara, con unos pocos casos por millón de personas al año, pero ocurre en todas las edades, incluidos los niños, sin diferencias de género. En Estados Unidos se ha reportado una incidencia de 12.35 casos por millón de personas al año8). La tasa de mortalidad es alta: 4.8% para SJS y 14.8% para TEN3), y se ha informado que en TEN puede alcanzar hasta el 30%1).
La frecuencia de complicaciones oculares en SJS/TEN es de aproximadamente el 70%, y ocurre en el 53-88% de los adultos8). En particular, las complicaciones oculares graves que presentan tanto pseudomembrana como defecto epitelial corneal y conjuntival se observan en aproximadamente el 40% de todos los casos de SJS/TEN10). Debido a la alta tasa de mortalidad, el manejo sistémico es prioritario en la fase aguda, pero la secuela más común es el daño ocular, que incluye discapacidad visual por opacidad corneal severa y ojo seco que persisten de por vida11). En los casos que progresan a deficiencia de células madre del epitelio corneal, las células epiteliales corneales que normalmente se suministran centrípetamente desde el limbo son insuficientes, y el tejido con vasos sanguíneos de origen conjuntival invade la superficie corneal. Dado que este cambio difícil de recuperar constituye el núcleo de la discapacidad visual, la calidad del tratamiento agudo dentro de los primeros días desde el inicio influye enormemente en el pronóstico13).
El SJS/TEN a menudo se reconoce inicialmente en pediatría, dermatología o emergencias, pero en casos donde los síntomas oculares preceden a las lesiones cutáneas, el paciente puede acudir primero a oftalmología. En las formas de presentación que combinan fiebre sistémica y erupción cutánea, siempre es un problema diferenciar de enfermedades que cursan con conjuntivitis aguda bilateral. Por lo tanto, incluso para un oftalmólogo general, es importante realizar un diagnóstico temprano y facilitar la transición a un tratamiento multidisciplinario, teniendo en cuenta la colaboración entre especialidades. En la primera consulta, no se debe omitir la evaluación de los síntomas sistémicos y la observación de las mucosas cutáneas, y si hay conjuntivitis bilateral con fiebre, es necesario colaborar activamente con dermatología y emergencias. En casos sospechosos, se debe iniciar el tratamiento hospitalario temprano, y en oftalmología, una actitud de intervención activa en la fase aguda sin dudar se relaciona directamente con la mejora del pronóstico visual.
Q¿Cuál es la diferencia entre SJS y TEN?
A
El SJS y el TEN son enfermedades del mismo espectro y se clasifican según el área de la lesión cutánea. Menos del 10% de la superficie corporal es SJS, 10-30% es SJS/TEN overlap, y más del 30% es TEN. Los hallazgos oculares son similares en ambos y difíciles de diferenciar, por lo que en oftalmología se denominan conjuntamente SJS en sentido amplio. La tasa de mortalidad es del 4.8% para SJS y del 14.8% para TEN3). La incidencia de complicaciones oculares graves es de aproximadamente el 40% en todos los casos de SJS/TEN10).
Wibowo E, Maharani RV, Sutikno NA. Symblepharon as Ocular Manifestation Post Stevens-Johnson Syndrome: A Rare Case. Romanian Journal of Ophthalmology. 2024 Oct-Dec; 68(466):$2. Figure 1. PMCID: PMC11809831. License: CC BY.
Ambos ojos están estrechos y no pueden abrirse completamente; el segmento anterior del ojo derecho está cubierto de cicatrices y tejido de granulación; en el ojo izquierdo se observan estrechamiento y cicatrices tras un trasplante de párpado. Esto muestra cambios graves en la superficie ocular en la fase crónica, dentro de los principales síntomas y hallazgos clínicos.
Enrojecimiento, sensación de cuerpo extraño y dolor ocular en ambos ojos: Aparece una erupción principalmente en el tronco al mismo tiempo o dentro de unos días después de los síntomas oculares.
Disminución de la agudeza visual: Causada por defectos epiteliales corneoconjuntivales en la fase aguda y opacidad corneal en la fase crónica.
Sensación de sequedad y fotofobia: Persisten asociadas al ojo seco en la fase crónica.
Fatiga y dolor de garganta: Muchos pacientes experimentan síntomas prodrómicos similares a un resfriado antes del inicio.
Hallazgos clínicos (hallazgos confirmados por el médico en el examen)
Inyección conjuntival bilateral: Enrojecimiento severo que ocurre casi simultáneamente con las lesiones mucosas y cutáneas.
Formación de pseudomembrana: Un hallazgo característico de la fase aguda; se adhiere a la superficie conjuntival en forma de ala.
Defectos epiteliales corneoconjuntivales: Pueden ser extensos. Los defectos epiteliales persistentes pueden complicarse con infección corneal, queratomalacia o perforación.
Enrojecimiento e hinchazón de los párpados: En casos graves, puede ser imposible abrir los ojos. También se observa pérdida de pestañas.
Pseudomembrana corneal: Puede aparecer varios días después de la hospitalización4).
Los hallazgos oculares en la fase aguda se relacionan directamente con la clasificación de gravedad: La clasificación de gravedad ocular aguda de Sotozono et al. divide en grados 0 a 3 según la presencia de pseudomembrana, defecto epitelial y defecto epitelial corneal11).
Si el paciente consulta al oftalmólogo antes de notar la erupción cutánea, puede ser diagnosticado erróneamente como conjuntivitis viral. Es necesario verificar siempre la presencia de fiebre y erupción cutánea generalizada.
Triquiasis: persiste durante años y empeora el estado de la superficie ocular. A menudo requiere extracción de pestañas 3-4 veces al mes siguiendo el ciclo capilar.
Simbléfaron: el fondo de saco conjuntival desaparece y la conjuntiva palpebral se adhiere a la conjuntiva bulbar.
Invasión conjuntival de la córnea: cuando las células madre del epitelio corneal se pierden, el tejido conjuntival cubre la superficie corneal, causando discapacidad visual.
Queratinización epitelial: en casos graves, la superficie corneoconjuntival se queratiniza como la piel.
Desaparición de las palizadas de Vogt: es un signo clínico de pérdida de las células madre del epitelio corneal en el limbo.
La gravedad de las complicaciones oculares no siempre se correlaciona con la extensión de las lesiones cutáneas. Se han reportado casos en los que el ojo sin tratamiento con gotas presentó daños más graves que el contralateral, lo que indica que SJS/TEN es fundamentalmente una enfermedad inmunitaria sistémica1).
Para predecir el desarrollo de complicaciones oculares, la presencia de pseudomembrana, defecto epitelial corneal e hiperemia conjuntival en la fase aguda son factores importantes. Un estudio multicéntrico japonés reportó que los casos con pseudomembrana o defecto epitelial corneal en la fase aguda presentan una alta incidencia de secuelas oculares graves en la fase crónica11). Por lo tanto, en la fase aguda es necesario registrar detalladamente los hallazgos oculares cada día o cada pocos días y realizar un seguimiento temporal de la gradación.
SJS/TEN suele desencadenarse por la administración de fármacos. En niños, a menudo se asocia con infección por Mycoplasma. Con frecuencia, los pacientes presentan síntomas similares a los de un resfriado, como malestar general y dolor de garganta, antes del inicio, y se cree que alguna infección viral puede ser el desencadenante, aunque el mecanismo detallado no está claro. El período de latencia desde el inicio de la administración del fármaco hasta la aparición suele ser relativamente corto, de 4 días a 1 mes, y lo más frecuente es que ocurra dentro de las 2-3 semanas posteriores al inicio del fármaco sospechoso. Sin embargo, también hay casos de aparición después de un tratamiento prolongado, por lo que no se puede descartar una relación causal solo por la duración del tratamiento.
Clasificación de causas
Fármacos/factores representativos
Antibióticos
Sulfonamidas (como cotrimoxazol) son las más frecuentes
Antiepilépticos
Carbamazepina, fenitoína, lamotrigina
Analgésicos y antipiréticos
Antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
Fármacos para la hiperuricemia
Alopurinol
Antineoplásicos
Inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI)
Infecciones
Infección por Mycoplasma (especialmente en niños), virus del herpes simple
Se han reportado numerosos casos, especialmente con antiepilépticos. Se han descrito casos de inicio a los 35 días con la combinación de carbamazepina y fenitoína 3), y casos de TEN tras cambiar a lamotrigina 7). En cuanto a la contribución de los AINE, se estima que el mecanismo es la inhibición de la producción de prostaglandinas.
En los últimos años, también se han reportado SJS/TEN inducidos por inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI). En un estudio de farmacovigilancia posterior a la comercialización de tislelizumab, se identificaron 3 casos de TEN entre 3,795 eventos adversos 5). La mediana de inicio del SJS/TEN inducido por ICI es de 32 días, y se ha reportado que 69 de 305 pacientes fallecieron durante el seguimiento 4).
Los colirios también pueden inducir SJS/TEN. Se ha reportado un caso de SJS/TEN superpuesto sistémico (superficie corporal del 99%) inducido por colirio de brinzolamida, un inhibidor de la anhidrasa carbónica del tipo sulfonamida 1). Se cree que la absorción sistémica a través de la conjuntiva y la mucosa nasal puede desencadenar una reacción inmunitaria sistémica en individuos genéticamente susceptibles.
También se han reportado casos de SJS/TEN tras la vacunación contra la COVID-19 2). El SJS/TEN inducido por vacunas tiende a aparecer en un período más corto (1 a 8 días) que el inducido por fármacos (2 a 3 semanas) 2).
El genotipo HLA está fuertemente asociado con la susceptibilidad a SJS/TEN. Se recomienda la prueba de HLA-B58:01 antes de la administración de alopurinol y de HLA-B15:02 antes de carbamazepina 8). Además, se ha informado que HLA-A*02:06 muestra una fuerte asociación en pacientes japoneses con SJS/TEN que presentan complicaciones oculares graves 12). El análisis de estos polimorfismos HLA juega un papel importante en la identificación del fármaco causal y en el cribado previo a la medicación.
Q¿Qué medicamentos causan SJS/TEN?
A
Los fármacos causantes más comunes son las sulfonamidas (antibióticos) y los anticonvulsivos (carbamazepina, fenitoína, lamotrigina), seguidos de los AINE y el alopurinol. En los últimos años, también han aumentado los informes relacionados con los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) 5)6). Los colirios (brinzolamida) también pueden desencadenar SJS/TEN sistémico 1). Se han notificado casos tras la vacunación contra la COVID-19 2). Polimorfismos HLA específicos como HLA-B58:01, HLA-B15:02 y HLA-A*02:06 determinan la susceptibilidad 8)12).
Criterios diagnósticos de SJS (3 ítems obligatorios)10): (1) Lesiones mucosas graves en las uniones mucocutáneas (hemorrágicas o congestivas), (2) erosiones o ampollas que afectan menos del 10% de la superficie corporal, (3) fiebre ≥38°C. Se diagnostica SJS si se cumplen los tres criterios principales. Los hallazgos secundarios incluyen eritema multiforme en diana atípico, conjuntivitis inespecífica bilateral (con o sin daño del epitelio corneal y formación de pseudomembrana) y cambios necróticos epidérmicos en la histopatología.
Criterios diagnósticos de TEN (3 ítems obligatorios)10): ampollas, desprendimiento epidérmico o erosiones que afectan más del 10% de la superficie corporal, exclusión del síndrome de la piel escaldada estafilocócica (SSSS) y fiebre ≥38°C.
Incluso los casos diagnosticados como SJS pueden progresar a TEN en la fase máxima, por lo que se requiere una reevaluación después de la evaluación inicial 10).
Graduación de las complicaciones oculares
Grado 0: Sin lesiones oculares. Se utilizan lágrimas artificiales profilácticas 11).
Grado 1: Solo hiperemia conjuntival sin lesiones corneales. Se usan colirios antibióticos 3 veces al día y colirios de esteroides 6 veces al día 8).
Grado 3: Lesión corneal con pseudomembrana. Considerar tratamiento agresivo que incluya AMT8).
Evaluación de gravedad sistémica mediante SCORTEN: SCORTEN (SCORe of Toxic Epidermal Necrosis) es un sistema de puntuación ampliamente utilizado para predecir el pronóstico de SJS/TEN, que evalúa 7 ítems: edad ≥40 años, presencia de neoplasia maligna, frecuencia cardíaca ≥120/min, área de desprendimiento epidérmico ≥10%, nitrógeno ureico en sangre elevado, glucosa en sangre elevada y bicarbonato sérico bajo. A mayor puntuación, mayor mortalidad, y sirve como indicador objetivo para determinar la necesidad de cuidados intensivos y manejo sistémico. El oftalmólogo contribuye a la toma de decisiones terapéuticas colaborando con dermatología y urgencias y compartiendo el SCORTEN.
Examen con lámpara de hendidura: Evaluación de pseudomembrana, hiperemia conjuntival, defectos epiteliales corneales y conjuntivales, y sinequias palpebro-conjuntivales.
Tinción con fluoresceína: Visualización de la extensión de los defectos epiteliales corneales y conjuntivales.
Cultivo de fondo de saco conjuntival: En casos de exacerbación infecciosa en fase crónica, se realiza la confirmación de portación de MRSA o MRSE.
Citología por impresión: Confirmación de la invasión corneal del epitelio conjuntival y la presencia de células caliciformes.
OCT de segmento anterior y microscopía confocal in vivo: Útiles para la evaluación de la POV y el epitelio corneal, y como ayuda diagnóstica de la insuficiencia de células madre limbares8).
Prueba de genotipo HLA: Se utiliza para la identificación del fármaco causal y para el cribado previo a la administración de medicamentos8)12).
Conjuntivitis viral: Puede ser mal diagnosticada cuando el paciente acude solo con síntomas oculares en la fase aguda. Prestar atención a la presencia de fiebre sistémica y erupción cutánea.
Penfigoide cicatricial ocular (ocular cicatricial pemphigoid): Similar como queratoconjuntivitis cicatricial en fase crónica. Es una enfermedad autoinmune de curso lento; la citología por impresión y la inmunohistoquímica son útiles para el diagnóstico diferencial de ambas enfermedades.
Síndrome de la piel escaldada por estafilococos (SSSS): Debe excluirse según los criterios diagnósticos de TEN. El SSSS afecta principalmente a niños, y la descamación epidérmica ocurre a nivel del estrato granuloso, siendo una afección superficial; se diferencia histopatológicamente de la TEN, que causa necrosis hasta la dermis.
Insuficiencia de células madre limbares postraumática por quemadura química o térmica: Se diferencia por la historia clínica8).
Blefaritis/Meibomitis: Constituye un diagnóstico diferencial por cambios crónicos en el borde palpebral, pero se distingue por la presencia o ausencia de cicatrización.
Tratamiento sistémico: Se administra terapia con pulsos de esteroides (metilprednisolona 500-1000 mg/día durante 3 días, 1-2 ciclos) al inicio de la enfermedad10). En casos graves, se añade terapia con IVIG (0.4-1.0 g/kg/día durante 3-5 días) o plasmaféresis. Es crucial administrar dosis altas tempranas para suprimir la progresión de la inflamación de la superficie ocular, siempre que el estado general lo permita. También existen opciones como ciclosporina (3-5 mg/kg/día), etanercept, infliximab y otros inhibidores de TNF-α, con eficacia reportada especialmente en casos resistentes a esteroides o persistentes. El manejo sistémico requiere control de temperatura, líquidos, nutrición y prevención de infecciones en una unidad de quemados o cuidados intensivos, con un enfoque multidisciplinario.
Tratamiento tópico ocular: Se instilan gotas o ungüento de betametasona 6-10 veces al día para prevenir la formación de sinequias. Se combina con antibióticos tópicos para prevenir infecciones. La preservación de las células madre del epitelio corneal es el factor más determinante para el pronóstico visual a largo plazo11)13).
Trasplante temprano de membrana amniótica (AMT): Se considera en grados ≥28). Se ha reportado que 9 de cada 10 casos muy graves lograron una AVCC de 20/208). Dado que la queratitis infecciosa ocurre en un 35%, se requiere profilaxis antibiótica adicional8). La evaluación oftalmológica dentro de las 24-48 horas del inicio y la intervención temprana con AMT mejoran el pronóstico visual13). El AMT puede realizarse mediante sutura para cubrir completamente la conjuntiva bulbar, fórnices y conjuntiva palpebral, o mediante un dispositivo anular sin sutura como Prokera. Prokera puede colocarse en la sala de procedimientos, evitando cirugía invasiva en la fase aguda, y su uso clínico está en expansión. La membrana amniótica tiene propiedades antiinflamatorias, antiangiogénicas y anticicatrizales, y libera factores de crecimiento y citocinas antiinflamatorias para promover la cicatrización de la superficie ocular.
Tratamiento de la fase crónica
Manejo del ojo seco: uso frecuente de lágrimas artificiales sin conservantes, lágrimas de ácido hialurónico, gotas de rebamipida (aumento de la producción de mucina y efecto antiinflamatorio), gotas de diquafosol (promoción de la secreción de agua y mucina), y tapones lagrimales. El ojo seco en la fase crónica del SJS no es solo una simple disminución del volumen lagrimal, sino un ojo seco severo complejo que implica anomalías de la capa lipídica por disfunción de las glándulas de Meibomio, deficiencia de mucina por disminución de células caliciformes y queratinización del epitelio conjuntival. Por lo tanto, es difícil de manejar con un solo fármaco y se necesita una estrategia de múltiples fármacos para complementar cada componente de la película lagrimal. Dado que los conservantes empeoran el daño epitelial corneal y conjuntival, todos los colirios deben seleccionarse sin conservantes siempre que sea posible.
Manejo de las pestañas triquiásicas: extracción regular cada 3-4 ciclos de pestañas al mes. Para pestañas finas y despigmentadas, son efectivas las pinzas de titanio o las pinzas de sutura. En casos recurrentes, se añade cirugía de resección del folículo piloso de las pestañas o electrólisis de pestañas (cirugía de destrucción del folículo). A diferencia del entropión senil habitual, la triquiasis post-SJS se debe a un leve entropión marginal en el borde posterior del párpado que se extiende al tejido cicatricial del folículo piloso, cambiando la dirección de crecimiento de las pestañas. Por lo tanto, no solo es necesaria la extracción, sino también un tratamiento activo de la cicatrización del borde del párpado como enfermedad subyacente. Si la triquiasis de larga duración se deja sin tratar, puede causar pseudo pterigión, astigmatismo corneal y opacidad corneal, por lo que se recomienda una intervención temprana.
Manejo de la inflamación: uso de colirios de corticosteroides en baja concentración para suprimir la inflamación crónica y retrasar la progresión de los cambios cicatriciales. Se debe prestar atención al portador de MRSA/MRSE y seleccionar antibióticos apropiados basados en cultivos. En pacientes con SJS/TEN con secuelas oculares graves, la tasa de portadores de MRSA/MRSE en el saco conjuntival es alta, lo que puede desencadenar la recurrencia de la inflamación de la superficie ocular o queratitis infecciosa. Por lo tanto, se considera el cultivo periódico del saco conjuntival y el uso de antibióticos efectivos contra MRSA como vancomicina o linezolid cuando sea necesario. Con los colirios de corticosteroides en la fase crónica, se debe tener cuidado con el aumento de la presión intraocular y el glaucoma secundario, y realizar mediciones periódicas de la presión intraocular.
Lentes esclerales y rehabilitación visual: las lentes de contacto duras de apoyo limbal y las lentes esclerales son efectivas para mejorar la función visual en casos de ojo seco severo y superficie ocular irregular.
Lentes esclerales para mejorar la visión: para casos de ojo seco severo con superficie corneal irregular, son útiles las lentes esclerales o lentes de contacto grandes de apoyo limbal como BostonSight PROSE (Prótesis de Reemplazo del Ecosistema de la Superficie Ocular). Al mantener un líquido de amortiguación entre la lente y la córnea, se corrigen ópticamente las irregularidades finas de la córnea y se asegura un ambiente húmedo continuo, lo que puede prevenir la progresión del daño epitelial. En muchos pacientes con SJS bilateral, no solo se logra la corrección refractiva, sino también la reducción del dolor, la fotofobia y la sensación de cuerpo extraño.
Para la discapacidad visual severa causada por la invasión de tejido conjuntival en la córnea, se realizan trasplante de células madre del limbo (limbal stem cell transplantation; LSCT) y trasplante de epitelio mucoso cultivado. Existen tres tipos de trasplante de células madre del limbo según la técnica quirúrgica. En una revisión sistemática del autoinjerto de células madre del limbo, se reportó que la tasa de éxito anatómico/funcional del autoinjerto conjuntival-limbar (conjunctival-limbal autograft; CLAu) es del 81%/74.4%, la del trasplante simple de epitelio limbar (simple limbal epithelial transplantation; SLET) es del 78%/68.6%, y la del trasplante cultivado de epitelio limbar (cultivated limbal epithelial transplantation; CLET) es del 61.4%/53%9). CLAu y SLET mostraron resultados significativamente superiores a CLET (p=0.0048)9).
Para el trasplante de epitelio mucoso cultivado, existe un método que utiliza láminas de epitelio mucoso oral autólogo, y el trasplante de epitelio mucoso oral autólogo está aprobado como medicina avanzada en Japón13). En casos como el SJS bilateral donde no se puede obtener tejido limbar autólogo, se recolecta una pequeña cantidad de mucosa oral del propio paciente, se expande en un medio de cultivo para formar una lámina epitelial, y luego se trasplanta a la superficie corneal utilizando membrana amniótica o pegamento de fibrina como soporte. Durante la preparación de la lámina epitelial cultivada, se utiliza un medio suplementado con retinol y EGF para eliminar sustancias de origen xenogénico. A veces se combina con la inhibición de la actividad de los fibroblastos mediante el uso de mitomicina C. Después del trasplante, se continúa con la combinación de gotas oftálmicas de esteroides e inmunosupresores para prevenir la recurrencia de la inflamación de la superficie ocular.
La queratoplastia penetrante (penetrating keratoplasty; PKP) se considera en casos de cicatrización corneal, pero en estados de pérdida de células madre del limbo, es propensa a la falta de epitelización y el pronóstico por sí sola es limitado8). Por lo tanto, en la LSCD grave, a menudo se elige una cirugía en dos etapas: primero, estabilizar la superficie ocular mediante trasplante de células madre del limbo o trasplante de epitelio mucoso cultivado, y luego realizar una queratoplastia lamelar o penetrante para la opacidad corneal de manera escalonada13).
La córnea artificial de Boston (Boston keratoprosthesis; KPro) se utiliza como opción en casos graves donde otros tratamientos no logran recuperar la visión8). En particular, en pacientes con SJS bilateral sin fuente de autoinjerto, el tipo II (cubierto por membrana mucosa), que utiliza una óptica de titanio y un tejido, se ha reportado como un medio para superar la conjuntivalización crónica y las adherencias palpebrales. Sin embargo, las complicaciones a largo plazo como glaucoma, desprendimiento de retina, infección y exposición del dispositivo no son infrecuentes, y se requiere un manejo estricto de por vida. En un caso de SJS/TEN inducido por brinzolamida, se realizó una queratoplastia penetrante (PKP) por simbléfaron y cicatriz corneal, mejorando la agudeza visual a 0.051).
Dado que la inflamación de la superficie ocular puede reactivarse tras cirugías oculares como la de cataratas, incluso en casos leves es necesaria una antiinflamación suficiente con corticosteroides orales después de la cirugía. Antes de la operación, se debe confirmar la presencia de MRSA o MRSE mediante cultivo del saco conjuntival y, si es necesario, administrar antibióticos tópicos preoperatorios. En la cirugía de cataratas, se recomienda minimizar la incisión, proteger la superficie ocular con sustancias viscoelásticas y finalizar la cirugía en el menor tiempo posible.
Q¿Qué es lo más importante en el tratamiento de la fase aguda?
A
Lo más importante es lograr una antiinflamación suficiente de la superficie ocular en la fase aguda. Se requiere una terapia de pulsos con corticosteroides sistémicos (metilprednisolona 500-1000 mg/día durante 3 días)10) junto con la administración frecuente de gotas de betametasona tópica. Si se pueden preservar las células madre del epitelio corneal en la fase aguda, es probable que se mantenga la transparencia corneal. En casos de grado 2 o superior, la adición temprana de un trasplante de membrana amniótica puede ofrecer un buen pronóstico visual incluso en casos graves8).
6. Fisiopatología y mecanismos detallados de la enfermedad
La fisiopatología del SJS/TEN se explica por una respuesta inmune celular excesiva a los metabolitos de fármacos, en el contexto de una predisposición genética, seguida de una apoptosis epitelial generalizada e inflamación y daño tisular secundarios. Aunque el objetivo son las células epiteliales de la piel y las mucosas de forma general, en la superficie ocular, debido a la ubicación de las células madre del limbo, el flujo sanguíneo y la composición de la película lagrimal, la inflamación tiende a prolongarse y conduce fácilmente a la pérdida de la capacidad de regeneración tisular.
SJS/TEN se clasifica como una reacción de hipersensibilidad tipo IV (retardada). Los metabolitos del fármaco se presentan en moléculas MHC clase I, lo que hace que los linfocitos T citotóxicos CD8+ (CTL) desempeñen un papel central 5). Los linfocitos T CD8+ activados secretan TNF-α e IFN-γ, induciendo a los queratinocitos a producir óxido nítrico (NO). Este NO promueve la muerte de los queratinocitos a través de la vía Fas/FasL 5). La apoptosis extensa de queratinocitos provoca necrosis y desprendimiento de todo el espesor epidérmico, observándose como necrosis completa de la capa basal epidérmica, característica histopatológica de SJS/TEN. La confirmación del signo de Nikolsky positivo y la necrosis de la capa basal epidérmica mediante biopsia cutánea es útil para el diagnóstico diferencial con SSSS, entre otros.
Se ha identificado la granulysina como el principal mediador de la muerte de queratinocitos en SJS/TEN 5). Las células NK también median la muerte de queratinocitos mediante la unión del receptor CD94/NKG2C a moléculas HLA-E en los queratinocitos 5). El TNF-α regula al alza la expresión de moléculas relacionadas con la muerte celular en la epidermis, lo que finalmente conduce a un desprendimiento epidérmico extenso 5).
Además, se considera que la vasculitis por depósito de complejos inmunes en la pared vascular subepitelial de la piel y las mucosas puede estar implicada, y se cree que los trastornos de la microcirculación contribuyen a la formación de erosiones y al retraso en la cicatrización de heridas. También se ha estimado que la inhibición de la producción de prostaglandinas, mecanismo común de los AINEs, podría estar involucrada en el desarrollo de SJS/TEN 13).
En el ojo, pueden ocurrir desprendimiento epitelial y pérdida de hemidesmosomas antes de la infiltración de células inmunitarias 8). Se observa vacuolización basal en queratinocitos iniciales a pesar de la ausencia de células inmunitarias, lo que sugiere una desregulación de citocinas antes de la infiltración inmunitaria 8). Esto sugiere que la inflamación de la superficie ocular precede o es simultánea a la reacción farmacológica sistémica, y constituye la base de que la administración frecuente de corticosteroides tópicos en la fase aguda no sea solo un tratamiento sintomático, sino una intervención patogénica importante.
En la fase tardía, los linfocitos T citotóxicos CD8+ infiltran y atacan a los queratinocitos 8). En la fase crónica, los neutrófilos persisten en el tejido conjuntival, lo que podría impulsar la desregulación inmunitaria y provocar daño a las células madre del limbo8). La persistencia de la inflamación crónica puede progresar a fibrosis y cicatrización conjuntival, y a través de la disminución de células caliciformes, obstrucción de glándulas lagrimales accesorias y disfunción de las glándulas de Meibomio, puede fijar la ruptura de la película lagrimal. Para interrumpir esta cadena en la fase crónica, a veces se administran corticosteroides tópicos de baja concentración a largo plazo incluso para inflamaciones leves.
Anatomía de las células madre del epitelio corneal y mecanismo de pérdida
Las células madre del epitelio corneal se encuentran en las células basales del epitelio del limbo, y se estima que constituyen menos del 1% de todas las células basales. Estas células madre migran centrípetamente hacia el centro de la córnea mientras se proliferan y diferencian, manteniendo la renovación de todo el epitelio corneal. Una característica anatómica del epitelio límbico son los pliegues radiales llamados palizadas de Vogt (POV), que forman un microambiente especial con abundantes vasos sanguíneos, nervios y un nicho de células madre. Normalmente, las POV son más fáciles de observar en las partes superior e inferior, pero pueden no ser claramente visibles en ojos sanos de menores de 10 años o mayores de 70 años, por lo que en el diagnóstico se evalúan junto con hallazgos como la invasión del epitelio conjuntival y las diferencias en la tinción epitelial, no solo la desaparición de las POV.
Cuando se produce una pérdida extensa del epitelio corneoconjuntival en la fase aguda y las células madre del limbo desaparecen, el epitelio derivado de la conjuntiva cubre la superficie corneal, causando opacidad y neovascularización. Este proceso se denomina deficiencia de células madre del limbo (limbal stem cell deficiency; LSCD)8). El SJS es una de las principales causas de LSCD crónica; en un estudio de 738 ojos de un solo centro, el 10,4% se debía a SJS8). En los últimos años, se están realizando esfuerzos para diagnosticar objetivamente la gravedad y distribución de la LSCD mediante la identificación de células caliciformes con citología de impresión, la observación directa de las células basales de las POV con microscopía confocal in vivo y la evaluación estratificada del grosor epitelial con OCT de segmento anterior8).
HLA-A*02:06 se asocia fuertemente con SJS/TEN con complicaciones oculares graves en japoneses12). Se han identificado HLA de susceptibilidad para cada fármaco, como HLA-B*58:01 (alopurinol), HLA-B*15:02 (carbamazepina) y HLA-B*57:01 (abacavir), y el cribado previo a la administración está permitiendo prevenir la aparición en más áreas8). Estos polimorfismos HLA funcionan como moléculas clave que determinan la interacción entre el TCR (receptor de células T) y el fármaco/sus metabolitos. Se han propuesto la hipótesis del hapteno y la hipótesis de interacción farmacológica (p-i), según las cuales el fármaco mismo o sus metabolitos reactivos se unen directamente a la ranura de unión al péptido de la molécula HLA, alterando la presentación de péptidos propios e induciendo una respuesta anormal de células T autorreactivas. La elucidación de estos mecanismos moleculares sienta las bases para futuras estrategias de prevención y selección segura de fármacos.
En el SJS/TEN inducido por inhibidores de PD-1, la expresión de PD-L1, que normalmente no se detecta en la piel sana, se regula significativamente al alza en linfocitos y queratinocitos5). Esto provoca la muerte de queratinocitos mediada por células T CD8+ activadas5).
Q¿Por qué quedan daños permanentes en la córnea?
A
Durante la fase aguda, si las células madre del epitelio corneal (presentes en las células basales del epitelio limbar) se pierden, la regeneración del epitelio corneal se vuelve imposible. La superficie corneal se cubre con tejido conjuntivo vascularizado, volviéndose opaca e irregular. En la fase crónica, la presencia persistente de neutrófilos impulsa la desregulación inmunológica y mantiene el daño a las células madre8). La insuficiencia lagrimal debida a la obstrucción de los conductos lagrimales también contribuye, y el ojo seco y la opacidad corneal persisten de por vida.
Con el uso creciente de los ICI, los informes de SJS/TEN han aumentado. En un estudio de 13 casos (China) de SJS/TEN inducido por tislelizumab, 9 eran hombres, con una edad media de 73.15±7.13 años5). Los regímenes de tratamiento incluyeron corticosteroides solos, corticosteroides + IVIG, corticosteroides + IVIG + ciclosporina, entre otros, y 12 pacientes mejoraron5).
En un caso de SJS/TEN inducido por tislelizumab que no mejoró con el tratamiento inicial con corticosteroides e IVIG, se utilizó un inhibidor de TNF-α (proteína de fusión del receptor II de TNF humano recombinante con anticuerpo) combinado con hemopurificación, logrando mejoría5). La aplicación de inhibidores de TNF-α en el tratamiento de SJS/TEN está atrayendo atención como una nueva estrategia terapéutica.
Láminas de epitelio corneal cultivado y medicina regenerativa
La medicina regenerativa para la deficiencia de células madre limbares ha avanzado significativamente en los últimos años. Al agregar retinol y EGF al medio de cultivo, es posible producir láminas de epitelio corneal sin usar células alimentadoras ni suero, y los materiales de trasplante libres de sustancias de origen xenogénico se están aplicando clínicamente13). El trasplante de epitelio oral autólogo se puede utilizar como fuente de células autólogas incluso para LSCD bilateral, y se aplica en enfermedades graves de la superficie ocular como SJS13). SLET se está extendiendo como una técnica quirúrgica más simple y de menor costo entre los LSCT, y una revisión de estudios existentes muestra resultados superiores a CLET9). Además, un producto que adhiere láminas de células epiteliales derivadas de mucosa oral a una matriz de amnios ha sido comercializado como producto de medicina regenerativa, y su aplicación clínica para LSCD bilateral está avanzando. También se están realizando estudios clínicos en Japón con láminas de epitelio corneal derivadas de células iPS, que se esperan como terapia de próxima generación para pacientes con enfermedades bilaterales que no pueden obtener células autólogas.
Se ha informado que incluso las gotas oftálmicas de sulfonamida pueden causar SJS/TEN sistémico. Se desarrolló una reacción sistémica que afectó el 99% de la superficie corporal 6 días después de iniciar las gotas de brinzolamida1). Se ha demostrado que la absorción a través de la conjuntiva y la mucosa nasal puede desencadenar una respuesta inmunitaria sistémica en individuos genéticamente susceptibles1). Este hallazgo indica que incluso las gotas oftálmicas utilizadas en oftalmología pueden ser desencadenantes de erupciones farmacológicas sistémicas graves, y se requiere una evaluación cuidadosa al prescribir a pacientes con antecedentes de alergia a medicamentos.
Se han reportado casos de SJS/TEN complicados con diabetes tipo 1 fulminante 3). Se presume un mecanismo por el cual la respuesta inmune sistémica destruye las células beta pancreáticas, lo que destaca la importancia de la monitorización de la glucosa durante el manejo de SJS/TEN 3). Además, se han reportado otras complicaciones sistémicas de SJS/TEN como neumonía intersticial aguda, lesión renal aguda, disfunción hepática y anomalías de la coagulación, por lo que la monitorización continua de múltiples órganos es esencial en el manejo sistémico.
Establecimiento de un sistema de seguimiento a largo plazo
Los pacientes con SJS/TEN que presentan secuelas oculares graves requieren una combinación de múltiples tratamientos de por vida, como trasplante de córnea, trasplante de células madre del limbo, córnea artificial y lentes esclerales. Además, es necesario el tratamiento continuo del ojo seco, triquiasis y conjuntivitis crónica, así como la evaluación periódica del campo visual y la presión intraocular, y el manejo del glaucoma y cataratas secundarios. Por lo tanto, es difícil manejar a estos pacientes en una sola institución o departamento, siendo indispensable un sistema de seguimiento a largo plazo centrado en un especialista en córnea y la colaboración multidisciplinaria con dermatología, reumatología, cirugía oral y maxilofacial, y rehabilitación. Para mantener la calidad de vida del paciente, también son importantes la atención de baja visión y el apoyo laboral, recomendándose la introducción temprana de rehabilitación visual. En cuanto a los sistemas de ayuda financiera para atención médica, las secuelas oculares graves asociadas a SJS/TEN pueden ser parcialmente cubiertas bajo el marco de la enfermedad designada “eritema multiforme exudativo grave (fase aguda)” y las enfermedades corneales como secuelas, por lo que es deseable proporcionar información en colaboración con trabajadores sociales médicos.
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