El síndrome de Stevens-Johnson (SJS) es una enfermedad mucocutánea aguda caracterizada por fiebre alta repentina, conjuntivitis, erupción cutánea, seguida de erosiones y ampollas en la piel y las mucosas de todo el cuerpo. La necrólisis epidérmica tóxica (TEN) es un tipo de enfermedad que incluye la forma grave de SJS. Muchos casos tienen antecedentes de administración de fármacos antes del inicio, y también es una reacción adversa grave a medicamentos. Esta enfermedad recibió su nombre de los pediatras estadounidenses Albert Mason Stevens y Frank Chambliss Johnson, quienes informaron dos casos de niños con fiebre, conjuntivitis y erosiones de la piel y la mucosa oral en 1922. Posteriormente, en 1956, Alan Lyell informó la necrólisis epidérmica tóxica (TEN), y ambos se organizaron como erupciones farmacológicas graves en el mismo espectro.
Clasificación
Área de las lesiones cutáneas
SJS
Menos del 10% de la superficie corporal
Superposición SJS/TEN
10–30% de la superficie corporal
TEN
Más del 30% de la superficie corporal
Los hallazgos oculares del SJS y la TEN son similares, por lo que es difícil diferenciarlos solo con los hallazgos oculares. Por esta razón, en oftalmología, a menudo se denomina SJS en sentido amplio para incluir tanto el SJS como la TEN. La patogenia y las secuelas oculares también se tratan como un espectro casi común.
La incidencia es extremadamente rara, con unos pocos casos por millón de personas al año, pero puede ocurrir a cualquier edad, incluidos los niños, sin diferencia de género. En Estados Unidos, se ha reportado una incidencia de 12.35 casos por millón por año 8). Las tasas de mortalidad son altas: 4.8% para SJS y 14.8% para TEN 3), con algunos informes que indican hasta un 30% para TEN 1).
La frecuencia de complicaciones oculares en SJS/TEN es de aproximadamente el 70%, ocurriendo en el 53–88% de los adultos 8). Las complicaciones oculares graves que involucran tanto pseudomembrana como defectos epiteliales corneales/conjuntivales se observan en aproximadamente el 40% de todos los casos de SJS/TEN 10). Debido a la alta tasa de mortalidad, el manejo sistémico es el enfoque principal durante la fase aguda, pero las secuelas más comunes son los trastornos oculares, que incluyen deterioro visual debido a opacidad corneal severa y ojo seco que persisten de por vida 11). En los casos que progresan a deficiencia de células madre epiteliales corneales, las células epiteliales corneales que deberían suministrarse centrípetamente desde el limbo se vuelven insuficientes, y el tejido con vasos sanguíneos derivados de la conjuntiva invade la superficie corneal. Dado que este cambio irreversible es el núcleo del deterioro visual, la calidad del tratamiento en la fase aguda dentro de los primeros días del inicio es el factor más importante que determina el pronóstico 13).
El SJS/TEN a menudo se reconoce primero en pediatría, dermatología o servicios de urgencias, pero en los casos en que los síntomas oculares preceden a las lesiones cutáneas, los pacientes pueden acudir primero al oftalmólogo. En la presentación con fiebre sistémica y erupción cutánea, la diferenciación de la conjuntivitis bilateral aguda siempre es un problema. Por lo tanto, incluso los oftalmólogos generales deben facilitar el diagnóstico temprano y el tratamiento multidisciplinario mediante la colaboración con otras especialidades. En la visita inicial, se deben evaluar los síntomas sistémicos y los hallazgos mucocutáneos, y si hay conjuntivitis bilateral con fiebre, es necesaria la colaboración activa con dermatología y el servicio de urgencias. En los casos sospechosos, la hospitalización temprana y la intervención oftalmológica agresiva durante la fase aguda mejoran directamente el pronóstico visual.
Q¿Cuál es la diferencia entre SJS y TEN?
A
El SJS y la TEN son enfermedades del mismo espectro, clasificadas por el área de afectación cutánea. Menos del 10% de la superficie corporal es SJS, 10–30% es superposición SJS/TEN, y más del 30% es TEN. Los hallazgos oculares son similares y difíciles de distinguir, por lo que en oftalmología se denominan colectivamente SJS en sentido amplio. Las tasas de mortalidad son 4.8% para SJS y 14.8% para TEN 3). La incidencia de complicaciones oculares graves es de aproximadamente el 40% de todos los casos de SJS/TEN 10).
Fotografía de la superficie ocular del síndrome de Stevens-Johnson
Wibowo E, Maharani RV, Sutikno NA. Symblepharon as Ocular Manifestation Post Stevens-Johnson Syndrome: A Rare Case. Romanian Journal of Ophthalmology. 2024 Oct-Dec; 68(466):$2. Figure 1. PMCID: PMC11809831. License: CC BY.
Ambos ojos están estrechos y no pueden abrirse completamente; el segmento anterior derecho está cubierto de cicatrices y tejido de granulación, y el ojo izquierdo muestra estrechamiento y cicatrices después del trasplante de párpado. Esto ilustra cambios severos en la superficie ocular en la fase crónica en cuanto a los síntomas principales y hallazgos clínicos.
Hiperemia conjuntival bilateral, sensación de cuerpo extraño y dolor ocular: Una erupción principalmente en el tronco ocurre simultáneamente o dentro de unos días de los síntomas oculares.
Disminución de la agudeza visual: Causada por defectos epiteliales corneales y conjuntivales en la fase aguda y opacidad corneal en la fase crónica.
Sequedad y fotofobia: Persisten debido al ojo seco en la fase crónica.
Malestar general y dolor de garganta: Muchos pacientes experimentan estos síntomas prodrómicos similares a un resfriado antes del inicio.
Hallazgos clínicos (hallazgos confirmados por el médico en el examen)
Hiperemia conjuntival bilateral: Hiperemia severa que ocurre casi simultáneamente con las erupciones mucosas y cutáneas.
Formación de pseudomembrana: Un hallazgo característico en la fase aguda, que se adhiere a la superficie conjuntival en forma de ala.
Defectos epiteliales corneales y conjuntivales: Pueden ser extensos. Los defectos epiteliales persistentes pueden provocar infección corneal, fusión o perforación.
Enrojecimiento e hinchazón del párpado: En casos graves, los párpados no pueden abrirse. También se puede observar pérdida de pestañas.
Pseudomembrana corneal: Puede aparecer unos días después de la hospitalización4).
Los hallazgos oculares agudos están directamente relacionados con la clasificación de gravedad: La clasificación de gravedad ocular aguda de Sotozono et al. divide los casos en Grados 0 a 3 según la presencia de pseudomembrana, defecto epitelial y defecto epitelial corneal11).
Si un paciente visita al oftalmólogo antes de notar la erupción, puede ser diagnosticado erróneamente como conjuntivitis viral. Es esencial verificar la presencia de fiebre y erupción sistémica.
Fase crónica (fase cicatricial)
Ojo seco severo: Casi todos los casos presentan deficiencia de secreción lagrimal debido a la obstrucción de los conductos lagrimales. También es frecuente la disfunción de las glándulas de Meibomio.
Triquiasis: Persiste durante muchos años y empeora el estado de la superficie ocular. A menudo requiere depilación de 3 a 4 veces al mes siguiendo el ciclo capilar.
Simbléfaron: El fondo de saco desaparece y la conjuntiva palpebral se adhiere a la conjuntiva bulbar.
Invasión conjuntival de la córnea: Cuando se pierden las células madre epiteliales corneales, el tejido conjuntival cubre la superficie corneal, causando deterioro visual.
Queratinización epitelial: En casos graves, la superficie ocular se queratiniza como la piel.
Pérdida de las empalizadas de Vogt: Es un signo clínico de pérdida de las células madre epiteliales corneales en el limbo.
La gravedad de las complicaciones oculares no se correlaciona necesariamente con la extensión de las lesiones cutáneas. Se han reportado casos en los que el ojo que no recibió gotas oftálmicas desarrolló daños más severos que el ojo contralateral, lo que indica que SJS/TEN es fundamentalmente una enfermedad inmunitaria sistémica1).
Para predecir el desarrollo de complicaciones oculares, la presencia de formación de pseudomembrana, defectos epiteliales corneales e hiperemia conjuntival en la fase aguda son factores importantes. Un estudio multicéntrico japonés reportó que los casos con formación de pseudomembrana o defectos epiteliales corneales en la fase aguda presentaron una alta tasa de secuelas oculares crónicas graves11). Por lo tanto, durante la fase aguda, se deben registrar los hallazgos oculares detallados diariamente o cada pocos días, y se debe realizar un seguimiento de la gradación a lo largo del tiempo.
SJS/TEN a menudo es desencadenado por la administración de medicamentos. En niños, la infección por Mycoplasma suele ser un factor precedente. Muchos pacientes experimentan síntomas similares a los de un resfriado, como malestar general y dolor de garganta, antes del inicio, y se cree que alguna infección viral es el desencadenante, pero el mecanismo detallado se desconoce. El período de latencia desde el inicio del fármaco hasta el inicio de la enfermedad es relativamente corto, a menudo de 4 días a 1 mes, siendo más frecuente el inicio dentro de las 2 a 3 semanas posteriores al inicio del fármaco sospechoso. Sin embargo, también ocurren casos después de la administración a largo plazo, por lo que la duración de la administración por sí sola no puede descartar una relación causal.
Categoría de causa
Fármacos/factores representativos
Antibacterianos
Las sulfonamidas (p. ej., combinación ST) son las más comunes
Fármacos antiepilépticos
Carbamazepina, fenitoína, lamotrigina
Analgésicos y antipiréticos
Antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
Fármacos hipouricemiantes
Alopurinol
Fármacos antineoplásicos
Inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI)
Infecciones
Infección por Mycoplasma (especialmente en niños), virus del herpes simple
Se han reportado muchos casos, especialmente con fármacos antiepilépticos. Se han descrito casos de inicio a los 35 días tras el uso combinado de carbamazepina y fenitoína 3), y de TEN después de cambiar a lamotrigina 7). Se cree que la contribución de los AINE al inicio se debe a la inhibición de la producción de prostaglandinas.
En los últimos años, también se ha reportado SJS/TEN causado por inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI). En una encuesta postcomercialización de tislelizumab, se identificaron 3 casos de TEN entre 3795 eventos adversos 5). La mediana de tiempo hasta el inicio del SJS/TEN inducido por ICI es de 32 días, y un informe de seguimiento de 305 casos encontró 69 muertes 4).
Las gotas oftálmicas también pueden inducir SJS/TEN. Se ha reportado un caso de superposición de SJS/TEN sistémico (99% de superficie corporal) después del uso de gotas oftálmicas de brinzolamida, un inhibidor de la anhidrasa carbónica del tipo sulfonamida 1). Se cree que la absorción sistémica a través de la conjuntiva y la mucosa nasal puede desencadenar una respuesta inmune sistémica en individuos genéticamente susceptibles.
También se ha reportado SJS/TEN después de la vacunación contra la COVID-19 2). El SJS/TEN inducido por vacunas tiende a desarrollarse en 1 a 8 días, que es más corto que el inducido por fármacos (2 a 3 semanas) 2).
Los genotipos HLA están fuertemente asociados con la susceptibilidad a SJS/TEN. Se recomienda la prueba de HLA-B58:01 antes de la administración de alopurinol y de HLA-B15:02 antes de la administración de carbamazepina 8). Además, se ha informado que HLA-A*02:06 muestra una fuerte asociación en pacientes japoneses con SJS/TEN con complicaciones oculares graves 12). El análisis de estos polimorfismos HLA juega un papel importante en la identificación del fármaco causal y en el cribado previo a la medicación.
Q¿Qué medicamentos pueden causar SJS/TEN?
A
Los fármacos causantes más comunes son las sulfonamidas (antibióticos) y los antiepilépticos (carbamazepina, fenitoína, lamotrigina), seguidos de los AINE y el alopurinol. En los últimos años, también han aumentado los informes debidos a inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) 5)6). Las gotas oftálmicas (brinzolamida) también pueden inducir SJS/TEN sistémico 1). También se ha informado de aparición tras la vacunación contra la COVID-19 2). Polimorfismos HLA específicos como HLA-B58:01, HLA-B15:02 y HLA-A*02:06 determinan la susceptibilidad 8)12).
Criterios diagnósticos de SJS (3 ítems obligatorios)10): (1) Lesiones mucosas graves en la unión mucocutánea (hemorrágicas o congestivas), (2) Erosiones o ampollas que cubren menos del 10% de la superficie corporal, (3) Fiebre ≥38°C. Se diagnostica SJS cuando se cumplen los tres ítems principales. Los hallazgos accesorios incluyen eritema multiforme en diana atípico, conjuntivitis bilateral inespecífica (daño del epitelio corneal y/o formación de pseudomembrana) y cambios necróticos epidérmicos en la histopatología.
Criterios diagnósticos de TEN (3 ítems obligatorios)10): Ampollas, desprendimiento epidérmico o erosiones que cubren más del 10% de la superficie corporal, exclusión del síndrome de la piel escaldada estafilocócica (SSSS) y fiebre ≥38°C.
Incluso los casos diagnosticados como SJS pueden progresar a TEN durante la fase máxima, por lo que es necesaria una reevaluación después de la evaluación inicial 10).
Graduación de las complicaciones oculares
Grado 0: Sin lesiones oculares. Se recomiendan lágrimas artificiales profilácticas 11).
Grado 1: Solo hiperemia conjuntival, sin lesiones corneales. Se recomiendan gotas oftálmicas antibióticas 3 veces al día y gotas oftálmicas con esteroides 6 veces al día 8).
Grado 2: Afectación corneal sin seudomembrana. Además de lo anterior, se recomienda trasplante de membrana amniótica (Prokera o amniotic membrane transplant; AMT)8).
Grado 3: Afectación corneal con seudomembrana. Se recomienda tratamiento agresivo que incluya AMT8).
Evaluación de gravedad sistémica mediante SCORTEN: SCORTEN (SCORe of Toxic Epidermal Necrosis) es un sistema de puntuación ampliamente utilizado para predecir el pronóstico en SJS/TEN. Evalúa siete ítems: edad ≥40 años, presencia de neoplasia maligna, frecuencia cardíaca ≥120/min, desprendimiento epidérmico ≥10%, nitrógeno ureico en sangre elevado, glucosa en sangre elevada y bicarbonato sérico bajo. A mayor puntuación, mayor mortalidad, y es un indicador para determinar objetivamente la necesidad de cuidados intensivos y manejo sistémico. Los oftalmólogos contribuyen a la toma de decisiones terapéuticas colaborando con dermatología y urgencias y compartiendo el SCORTEN.
Examen con lámpara de hendidura: Evaluar seudomembrana, inyección conjuntival, defectos epiteliales corneales y conjuntivales, y simbléfaron.
Tinción con fluoresceína: Visualizar la extensión de los defectos epiteliales corneales y conjuntivales.
Cultivo de saco conjuntival: En casos crónicos con exacerbación infecciosa, verificar portación de MRSA o MRSE.
Citología por impresión: Confirmar la invasión del epitelio conjuntival en la córnea y la presencia de células caliciformes.
OCT de segmento anterior y microscopía confocal in vivo: Útiles para evaluar POV y el epitelio corneal, y para el diagnóstico de deficiencia de células madre limbares8).
Genotipificación HLA: Se utiliza para identificar el fármaco causal y para el cribado previo a la medicación8)12).
Conjuntivitis viral: Puede diagnosticarse erróneamente cuando los pacientes se presentan solo con síntomas oculares en la fase aguda. Prestar atención a la fiebre sistémica y erupción cutánea.
Penfigoide cicatricial ocular: Similar a la queratoconjuntivitis cicatricial crónica. Es una enfermedad autoinmune de curso lento; la citología por impresión y la inmunohistoquímica son útiles para la diferenciación.
Síndrome de la piel escaldada por estafilococos (SSSS): Debe excluirse según los criterios diagnósticos de TEN. El SSSS ocurre principalmente en niños, con desprendimiento epidérmico a nivel de la capa granulosa (superficial), y se distingue histopatológicamente del TEN, que causa necrosis hasta la dermis.
Deficiencia de células madre limbares tras traumatismo químico o térmico: Se diferencia por la historia clínica8).
Blefaritis/Meibomitis: Se considera en el diagnóstico diferencial por los cambios crónicos del borde palpebral, pero se distingue por la presencia o ausencia de cicatrización.
Tratamiento sistémico: Se administra terapia de pulso con esteroides (metilprednisolona 500–1,000 mg/día durante 3 días, 1–2 ciclos) al inicio de la enfermedad10). En casos graves, se añade terapia con IVIG (0.4–1.0 g/kg/día durante 3–5 días) o plasmaféresis. Es importante la administración temprana de dosis altas, según lo tolere el estado general del paciente, para suprimir la progresión de la inflamación de la superficie ocular. Se pueden añadir opciones como ciclosporina (3–5 mg/kg/día), etanercept, infliximab y otros inhibidores del TNF-α, con eficacia reportada especialmente en casos resistentes a esteroides o persistentes. El manejo sistémico en una unidad de quemados o unidad de cuidados intensivos con control de temperatura, manejo de líquidos, soporte nutricional y prevención de infecciones es esencial, y se proporciona un tratamiento integral por un equipo multidisciplinario.
Tratamiento tópico ocular: Se aplican gotas oftálmicas o ungüento de betametasona con frecuencia, 6–10 veces al día, para prevenir la formación de simbléfaron. Se usan gotas antibióticas concomitantes para la profilaxis de infecciones. La preservación de las células madre del epitelio corneal es el factor más importante que determina el pronóstico visual a largo plazo11)13).
Trasplante temprano de membrana amniótica (AMT): Recomendado para Grado 2 o superior8). Se informa que 9 de cada 10 casos extremadamente graves alcanzaron BCVA 20/208). Se necesita profilaxis antibiótica adicional ya que la queratitis infecciosa ocurre en el 35% de los casos8). La evaluación oftalmológica dentro de las 24–48 horas del inicio y la intervención temprana con AMT mejoran el pronóstico visual13). El trasplante de membrana amniótica se puede realizar mediante sutura para cubrir completamente la conjuntiva bulbar, fórnix y conjuntiva palpebral, o usando un dispositivo anular sin sutura como Prokera. Prokera se puede colocar en la sala de procedimientos, evitando la cirugía invasiva en la fase aguda, y su uso se está expandiendo en la práctica clínica. La membrana amniótica tiene propiedades antiinflamatorias, antiangiogénicas y anticicatriciales, y promueve la cicatrización de la superficie ocular mediante la liberación sostenida de factores de crecimiento y citocinas antiinflamatorias.
Tratamiento de la fase crónica
Manejo del ojo seco: Instilación frecuente de lágrimas artificiales sin conservantes, gotas de ácido hialurónico, gotas de rebamipida (promueve la producción de mucina y efecto antiinflamatorio), gotas de diquafosol (promueve la secreción de agua y mucina), y uso de tapones lagrimales. El ojo seco en la fase crónica del SJS no es simplemente una disminución del volumen lagrimal; es un ojo seco severo complejo que implica anomalías en la capa lipídica debido a disfunción de las glándulas de Meibomio, deficiencia de mucina por pérdida de células caliciformes y queratinización del epitelio conjuntival. Por lo tanto, el manejo con un solo agente es difícil y se necesita una estrategia de múltiples fármacos para suplementar cada componente de la película lagrimal. Dado que los conservantes empeoran el daño epitelial queratoconjuntival, se deben seleccionar formulaciones sin conservantes para todos los colirios siempre que sea posible.
Manejo de triquiasis: Depilación regular cada 3–4 veces al mes según el ciclo piloso. Para pestañas finas y despigmentadas, son efectivas las pinzas de titanio o pinzas de sutura. En casos recurrentes, se añade cirugía de párpados para resección de la raíz de la pestaña o electrólisis (destrucción de la raíz). La triquiasis post-SJS difiere del entropión senil común; es causada por un leve entropión marginal en el borde posterior del párpado que se extiende al tejido cicatricial de las raíces de las pestañas, alterando la dirección del crecimiento. Por lo tanto, no solo es necesaria la depilación simple, sino también el tratamiento activo de la cicatrización subyacente del borde palpebral. Si la triquiasis de larga duración no se trata, puede causar pseudoepífora, astigmatismo corneal y opacidad corneal, por lo que es deseable una intervención temprana.
Manejo de la inflamación: Gotas de corticosteroides de baja concentración suprimen la inflamación crónica y retardan la progresión de cambios cicatriciales. Preste atención al portador de MRSA/MRSE y seleccione antibióticos apropiados basados en cultivos. En pacientes con SJS/TEN con secuelas oculares graves, la tasa de portadores de MRSA/MRSE en el saco conjuntival es alta, lo que puede desencadenar recurrencia de inflamación de la superficie ocular y queratitis infecciosa. Por lo tanto, se consideran cultivos regulares del saco conjuntival y el uso de antibióticos efectivos contra MRSA como vancomicina o linezolid cuando sea necesario. Con gotas de corticosteroides crónicas, vigile la presión intraocular y el glaucoma secundario, y realice tonometría regular.
Lentes esclerales y rehabilitación visual: Los lentes de contacto duros de soporte limbal y los lentes esclerales son efectivos para mejorar la función visual en ojo seco severo y superficie ocular irregular.
Lentes esclerales para mejora visual: Para casos de ojo seco severo con superficie corneal irregular, los lentes esclerales o lentes de contacto de gran diámetro de soporte limbal como BostonSight PROSE (Prótesis de Reemplazo del Ecosistema de la Superficie Ocular) son útiles. Al retener una solución amortiguadora entre el lente y la córnea, corrigen ópticamente las irregularidades finas de la córnea y mantienen un ambiente húmedo continuo, suprimiendo la progresión del daño epitelial. Muchos pacientes con SJS bilateral experimentan no solo corrección refractiva sino también reducción del dolor, fotofobia y sensación de cuerpo extraño.
Para la discapacidad visual grave debida a la invasión de tejido conjuntival en la córnea, se realiza un trasplante de células madre limbares (LSCT) o un trasplante de epitelio mucoso cultivado. Existen tres tipos de trasplante de células madre limbares según la técnica quirúrgica. Una revisión sistemática del trasplante autólogo de células madre limbares informó tasas de éxito anatómico/funcional del 81%/74.4% para el autoinjerto conjuntival-limbar (CLAu), 78%/68.6% para el trasplante simple de epitelio limbar (SLET) y 61.4%/53% para el trasplante cultivado de epitelio limbar (CLET)9). CLAu y SLET mostraron resultados significativamente mejores que CLET (p=0.0048)9).
El trasplante de epitelio mucoso cultivado incluye un método que utiliza láminas de epitelio mucoso oral autólogo, y el trasplante de epitelio mucoso oral autólogo está aprobado como atención médica avanzada en Japón13). En casos como SJS bilateral donde no se dispone de tejido limbar autólogo, se toma una pequeña cantidad de mucosa oral del propio paciente, se expande en una lámina epitelial en medio de cultivo y luego se trasplanta a la superficie corneal utilizando membrana amniótica o pegamento de fibrina como portador. Durante la preparación de las láminas epiteliales cultivadas, se utiliza un medio suplementado con retinol y EGF para eliminar sustancias de origen xenogénico. También se puede combinar con mitomicina C para suprimir la actividad de los fibroblastos. Después del trasplante, se continúa con el uso combinado de gotas oftálmicas de esteroides e inmunosupresores para prevenir la recurrencia de la inflamación de la superficie ocular.
La queratoplastia penetrante (PKP) se considera para la cicatrización corneal, pero en ausencia de células madre limbares, es probable que se produzca un fracaso de la epitelización y el pronóstico de la PKP sola es limitado8). Por lo tanto, en la LSCD grave, a menudo se elige una cirugía en dos etapas: primero, se realiza un trasplante de células madre limbares o un trasplante de epitelio mucoso cultivado para estabilizar la superficie ocular, seguido de una queratoplastia lamelar o una queratoplastia penetrante para la opacidad corneal13).
La queratoprótesis de Boston (Boston keratoprosthesis; KPro) se utiliza como una opción en casos graves donde la recuperación de la visión es difícil con otros tratamientos 8). En particular, en casos de SJS bilateral sin fuente de autoinjerto, el tipo II (cubierto de membrana mucosa) que utiliza componentes ópticos y de tejido de titanio se ha reportado como un medio para superar la conjuntivalización crónica y las adherencias palpebrales. Sin embargo, complicaciones a largo plazo como glaucoma, desprendimiento de retina, infección y exposición del dispositivo no son infrecuentes, requiriendo un manejo estricto de por vida. En un caso de SJS/TEN inducido por brinzolamida, se realizó PKP por simbléfaron y cicatrización corneal, mejorando la agudeza visual a 0.05 1).
Dado que la inflamación de la superficie ocular puede reactivarse después de cirugías oftálmicas como la cirugía de cataratas, incluso en casos leves, es necesaria una antiinflamación suficiente con esteroides orales después de la operación. Preoperatoriamente, se debe confirmar el estado de portador de MRSA o MRSE mediante cultivo del saco conjuntival y administrar gotas antibióticas profilácticas según sea necesario. En la cirugía de cataratas, se recomienda minimizar el tamaño de la incisión, proteger la superficie ocular con sustancias viscoelásticas y completar la cirugía en el menor tiempo posible.
Q¿Cuál es el aspecto más importante del tratamiento en la fase aguda?
A
La antiinflamación suficiente de la superficie ocular en la fase aguda es lo más importante. Además de la terapia de pulso con esteroides sistémicos (metilprednisolona 500–1,000 mg/día durante 3 días) 10), es necesaria la administración frecuente de gotas oftálmicas tópicas de betametasona. Si se pueden preservar las células madre del epitelio corneal en la fase aguda, es probable que se mantenga la transparencia corneal. Para el Grado 2 o superior, agregar un trasplante temprano de membrana amniótica puede esperar un buen pronóstico visual incluso en casos graves 8).
La fisiopatología de SJS/TEN se explica por una respuesta inmune celular excesiva a los metabolitos de fármacos en un contexto de predisposición genética, seguida de apoptosis generalizada de células epiteliales e inflamación secundaria y daño tisular. Aunque el ataque a las células epiteliales de la epidermis y las mucosas es común en todo el cuerpo, en la superficie ocular, la combinación de la ubicación de las células madre del limbo, el flujo sanguíneo y los componentes de la película lagrimal hace que la inflamación sea más propensa a persistir y conduce directamente a la pérdida de la capacidad regenerativa del tejido.
El SJS/TEN se clasifica como una reacción de hipersensibilidad tipo IV (retardada). Los metabolitos de fármacos presentados en moléculas MHC clase I desempeñan un papel central, siendo los linfocitos T citotóxicos CD8+ (CTL) los actores clave 5). Los linfocitos T CD8+ activados secretan TNF-α e IFN-γ, induciendo a los queratinocitos a producir óxido nítrico (NO). Este NO promueve la muerte de los queratinocitos a través de la vía Fas/ligando Fas 5). La apoptosis generalizada de los queratinocitos conduce a necrosis y desprendimiento de todo el espesor epidérmico, observado histopatológicamente como necrosis completa de la capa basal epidérmica. Confirmar un signo de Nikolsky positivo y necrosis de la capa basal epidérmica en la biopsia de piel es útil para diferenciar de condiciones como SSSS.
Se ha identificado la granulísina como un mediador principal de la muerte de queratinocitos en SJS/TEN 5). Las células NK también median la muerte de queratinocitos mediante la unión del receptor CD94/NKG2C a moléculas HLA-E en los queratinocitos 5). El TNF-α regula al alza la expresión de moléculas relacionadas con la muerte celular en la epidermis, lo que finalmente conduce a un desprendimiento epidérmico generalizado 5).
Además, existe la teoría de que la vasculitis por depósito de complejos inmunes en las paredes de los vasos subepiteliales de la piel y las membranas mucosas está involucrada, y los trastornos de la microcirculación se consideran un factor contribuyente a la formación de erosiones y la cicatrización retardada de heridas. También se presume que la inhibición de la producción de prostaglandinas, un mecanismo común de los AINE, está involucrada en el desarrollo de SJS/TEN 13).
En el ojo, el desprendimiento epitelial y la pérdida de hemidesmosomas pueden ocurrir antes de la infiltración de células inmunitarias 8). En los queratinocitos tempranos se observa vacuolización basal a pesar de la ausencia de células inmunitarias, lo que sugiere una desregulación de citocinas antes de la infiltración inmunitaria 8). Esto indica que la inflamación de la superficie ocular puede preceder u ocurrir simultáneamente con la reacción farmacológica sistémica, proporcionando una justificación para la administración frecuente de corticosteroides tópicos en la fase aguda como una intervención modificadora de la enfermedad en lugar de un mero tratamiento sintomático.
En la fase tardía, los linfocitos T citotóxicos CD8+ infiltran y atacan a los queratinocitos 8). En la fase crónica, los neutrófilos persisten en el tejido conjuntival, lo que potencialmente impulsa la desregulación inmunitaria y conduce al daño de las células madre del limbo8). La inflamación crónica persistente progresa a fibrosis y cicatrización conjuntival, lo que lleva a pérdida de células caliciformes, obstrucción de las glándulas lagrimales accesorias y disfunción de las glándulas de Meibomio, alterando irreversiblemente la película lagrimal. Para romper este ciclo crónico, es necesaria la supresión a largo plazo con gotas oftálmicas de corticosteroides de baja concentración incluso para la inflamación leve.
Anatomía y mecanismo de pérdida de las células madre del epitelio corneal
Las células madre del epitelio corneal residen en la capa basal del epitelio limbal y representan menos del 1% de todas las células basales. Estas células madre proliferan y se diferencian mientras migran centrípetamente hacia el centro de la córnea, manteniendo la renovación de todo el epitelio corneal. Una característica anatómica del epitelio limbal es la estructura de pliegues radiales llamada palizadas de Vogt (POV), que contiene abundantes vasos sanguíneos, nervios y un microambiente especializado que forma el nicho de células madre. Las POV normalmente son más fáciles de observar en los cuadrantes superior e inferior, pero pueden no ser claramente visibles en ojos sanos de personas de 10 años o menos o de 70 años o más. Por lo tanto, el diagnóstico se realiza combinando hallazgos como la invasión del epitelio conjuntival y las diferencias en la tinción epitelial, en lugar de basarse únicamente en la ausencia de POV.
Cuando se producen defectos epiteliales corneoconjuntivales extensos en la fase aguda y se pierden las células madre limbares, el epitelio derivado de la conjuntiva cubre la superficie corneal, lo que lleva a opacificación y neovascularización. Este proceso se denomina deficiencia de células madre limbares (LSCD) 8). El SJS es una de las principales causas de LSCD crónica, y en un estudio unicéntrico de 738 ojos, el 10,4% se atribuyó al SJS 8). En los últimos años, se han realizado intentos de diagnosticar objetivamente la gravedad y distribución de la LSCD combinando la identificación de células caliciformes mediante citología de impresión, la observación directa de las células basales de las POV mediante microscopía confocal in vivo y la evaluación del grosor epitelial por capas mediante OCT de segmento anterior8).
HLA-A02:06 está fuertemente asociado con SJS/TEN con complicaciones oculares graves en individuos japoneses 12). Se han identificado tipos de HLA susceptibles para fármacos específicos, como HLA-B58:01 (alopurinol), HLA-B15:02 (carbamazepina) y HLA-B57:01 (abacavir), y el cribado previo a la administración está permitiendo cada vez más la prevención de la aparición 8). Estos polimorfismos de HLA funcionan como moléculas clave que regulan las interacciones entre los receptores de células T (TCR) y los fármacos/metabolitos de fármacos. Se han propuesto la hipótesis del hapteno y la hipótesis p-i (interacción farmacológica), que sugieren que la molécula del fármaco en sí misma o su metabolito reactivo se une directamente al surco de unión de péptidos de la molécula de HLA, alterando la presentación de péptidos propios e induciendo una respuesta anormal de células T autorreactivas. La elucidación de estos mecanismos moleculares proporcionará una base para futuras estrategias de prevención y una selección segura de fármacos.
En el SJS/TEN inducido por inhibidores de PD-1, la expresión de PD-L1, que normalmente no se detecta en la piel sana, está significativamente regulada al alza en linfocitos y queratinocitos 5). Esto resulta en la muerte de queratinocitos mediada por células T CD8+ activadas 5).
Q¿Por qué queda un daño permanente en la córnea?
A
En la fase aguda, cuando las células madre del epitelio corneal (ubicadas en las células basales del epitelio limbal) se pierden, la regeneración del epitelio corneal se vuelve imposible. La superficie corneal se cubre con tejido conjuntival con vasos sanguíneos y tejido conectivo, volviéndose opaca e irregular. En la fase crónica, la presencia persistente de neutrófilos impulsa la desregulación inmunitaria y mantiene el daño a las células madre 8). La obstrucción de los conductos de la glándula lagrimal también contribuye a la deficiencia de secreción lagrimal, y el ojo seco y la opacidad corneal persisten de por vida.
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras
Con el uso expandido de los ICI, los informes de SJS/TEN están aumentando. En un estudio de 13 casos de SJS/TEN inducido por tislelizumab (China), 9 eran hombres, con una edad media de 73.15 ± 7.13 años 5). Los regímenes de tratamiento variaron, incluyendo solo esteroides, esteroides + IVIG, y esteroides + IVIG + ciclosporina, y 12 pacientes mejoraron 5).
Para un caso de SJS/TEN inducido por tislelizumab que no mejoró con el tratamiento inicial con esteroides e IVIG, la combinación de un inhibidor de TNF-α (proteína de fusión del receptor II de TNF humano recombinante con anticuerpo) y purificación sanguínea condujo a la mejoría 5). La aplicación de inhibidores de TNF-α en el tratamiento de SJS/TEN está atrayendo la atención como una nueva estrategia terapéutica.
Láminas de epitelio corneal cultivado y medicina regenerativa
La medicina regenerativa para la deficiencia de células madre limbares ha avanzado significativamente en los últimos años. Al agregar retinol y EGF al medio de cultivo, se ha vuelto posible producir láminas de epitelio corneal sin células alimentadoras ni suero, y los materiales de trasplante libres de sustancias xenogénicas se están aplicando clínicamente 13). El trasplante autólogo de epitelio de mucosa oral se puede utilizar como fuente de células autólogas incluso para LSCD bilateral, y está indicado para enfermedades graves de la superficie ocular como SJS 13). SLET se está generalizando como un procedimiento más simple y de menor costo entre los LSCT, y una revisión de estudios existentes ha mostrado resultados superiores en comparación con CLET 9). Además, un producto en el que se adhieren láminas de células epiteliales de mucosa oral a una matriz de membrana amniótica se ha lanzado como producto médico regenerativo, y la aplicación clínica para LSCD bilateral está progresando. La investigación clínica sobre láminas de células epiteliales corneales derivadas de iPS también se está llevando a cabo en Japón, y se esperan como un tratamiento de próxima generación para pacientes con enfermedad bilateral que no pueden obtener fuentes de células autólogas.
Se ha informado que las gotas oftálmicas de sulfonamida también pueden causar SJS/TEN sistémico. Una reacción sistémica que cubría el 99% del área de superficie corporal ocurrió 6 días después de comenzar las gotas oftálmicas de brinzolamida1). Se ha demostrado que la absorción a través de la conjuntiva y la mucosa nasal puede desencadenar una respuesta inmunitaria sistémica en individuos genéticamente susceptibles 1). Este hallazgo indica que incluso las gotas oftálmicas utilizadas en oftalmología pueden desencadenar erupciones farmacológicas sistémicas graves, y se requiere un juicio cuidadoso al recetar a pacientes con antecedentes de alergia a medicamentos.
Se han reportado casos de SJS/TEN complicados con diabetes tipo 1 fulminante 3). Se presume que una respuesta inmune sistémica destruye las células β pancreáticas, lo que destaca la importancia de la monitorización de la glucosa en sangre durante el manejo de SJS/TEN 3). Otras complicaciones sistémicas de SJS/TEN incluyen neumonía intersticial aguda, lesión renal aguda, disfunción hepática y anomalías de la coagulación, por lo que la monitorización continua de múltiples órganos es esencial en el manejo sistémico.
Establecimiento de sistemas de seguimiento a largo plazo
Los pacientes con SJS/TEN que presentan secuelas oculares graves requieren una combinación de múltiples tratamientos a lo largo de su vida, que incluyen trasplante de córnea, trasplante de células madre limbares, córnea artificial y lentes esclerales. Además, son necesarios el tratamiento continuo del ojo seco, triquiasis y conjuntivitis crónica, evaluaciones periódicas del campo visual y la presión intraocular, y el manejo del glaucoma secundario y las cataratas. Por lo tanto, es difícil que una sola institución o departamento maneje a estos pacientes. Es esencial un sistema de seguimiento a largo plazo centrado en especialistas en córnea y la colaboración multidisciplinaria con dermatología, medicina interna de colagenosis, cirugía oral y maxilofacial, y rehabilitación. El cuidado de baja visión y el apoyo laboral también son importantes para mantener la calidad de vida del paciente, y se recomienda la introducción temprana de la rehabilitación visual. En cuanto a los sistemas de subsidio de gastos médicos, las secuelas oculares graves asociadas con SJS/TEN pueden ser parcialmente cubiertas bajo el marco de la enfermedad intratable designada “eritema multiforme grave (fase aguda)” y las enfermedades corneales como secuelas, por lo que es aconsejable proporcionar información en colaboración con trabajadores sociales médicos.
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