Синдром Стивенса-Джонсона (ССД) — это острое заболевание кожи и слизистых оболочек, характеризующееся внезапной высокой температурой, конъюнктивитом, кожной сыпью с последующим образованием эрозий и пузырей на коже и слизистых оболочках всего тела. Токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) включает тяжелые формы ССД. У многих пациентов в анамнезе есть прием лекарств перед началом заболевания, что также является серьезным побочным эффектом лекарств. Заболевание названо в честь американских педиатров Альберта Мейсона Стивенса и Фрэнка Чемблисса Джонсона, которые в 1922 году описали двух детей с лихорадкой, конъюнктивитом и эрозиями кожи и слизистой оболочки рта. Позже, в 1956 году, Алан Лайелл описал токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), и оба состояния были объединены в единый спектр тяжелых лекарственных сыпей.
Классификация
Площадь поражения кожи
ССД
менее 10% площади поверхности тела
ССД/ТЭН overlap
10–30% площади поверхности тела
ТЭН
более 30% площади поверхности тела
Глазные проявления ССД и ТЭН схожи, и различить их только по глазным симптомам сложно. Поэтому в офтальмологии ССД и ТЭН часто объединяют под общим названием ССД в широком смысле. Механизмы развития и глазные последствия также рассматриваются как практически единый спектр.
Заболеваемость составляет несколько случаев на миллион человек в год, что крайне редко, однако болезнь встречается во всех возрастных группах, включая детей, без различий по полу. В США сообщается о 12,35 случаях на миллион человек в год8). Летальность высока: 4,8% при ССД и 14,8% при ТЭН3), а при ТЭН, по некоторым данным, может достигать 30%1).
Частота глазных осложнений при ССД/ТЭН составляет около 70%, у взрослых — от 53 до 88%8). Тяжелые глазные осложнения, включающие как псевдомембраны, так и дефекты эпителия роговицы и конъюнктивы, наблюдаются примерно в 40% всех случаев ССД/ТЭН10). Из-за высокой летальности на первый план выходит системное лечение, однако наиболее частым последствием являются глазные нарушения: стойкое снижение зрения из-за выраженного помутнения роговицы и сухость глаз, сохраняющиеся на всю жизнь11). В случаях, приводящих к истощению лимбальных стволовых клеток роговичного эпителия, возникает дефицит клеток роговичного эпителия, которые в норме поступают центростремительно из лимба, и на поверхность роговицы врастает ткань с сосудами конъюнктивального происхождения. Поскольку это труднообратимое изменение лежит в основе нарушения зрения, качество лечения в остром периоде, в течение нескольких дней после начала заболевания, во многом определяет прогноз13).
ССД/ТЭН часто впервые распознаются педиатрами, дерматологами и врачами скорой помощи, но в случаях, когда глазные симптомы предшествуют кожным проявлениям, пациенты могут сначала обратиться к офтальмологу. При варианте течения с системной лихорадкой и сыпью всегда необходимо дифференцировать с острым двусторонним конъюнктивитом. Поэтому даже офтальмологу общей практики важно проводить раннюю диагностику и обеспечивать междисциплинарное взаимодействие для комплексного лечения. При первичном осмотре необходимо оценивать системные симптомы и состояние слизистых оболочек и кожи; при двустороннем конъюнктивите с лихорадкой следует активно взаимодействовать с дерматологом и реаниматологом. При подозрении на заболевание необходимо как можно раньше начать стационарное лечение, а в офтальмологии — не откладывать активное вмешательство в остром периоде, что напрямую улучшает прогноз по зрению.
QВ чем разница между ССД и ТЭН?
A
ССД и ТЭН — это заболевания одного спектра, классифицируемые по площади поражения кожи. Менее 10% площади поверхности тела — ССД, 10–30% — ССД/ТЭН overlap, более 30% — ТЭН. Глазные проявления схожи и их трудно различить, поэтому в офтальмологии их объединяют под общим названием ССД в широком смысле. Летальность: ССД 4,8%, ТЭН 14,8%3). Частота тяжелых глазных осложнений при ССД/ТЭН в целом составляет около 40%10).
Wibowo E, Maharani RV, Sutikno NA. Symblepharon as Ocular Manifestation Post Stevens-Johnson Syndrome: A Rare Case. Romanian Journal of Ophthalmology. 2024 Oct-Dec; 68(466):$2. Figure 1. PMCID: PMC11809831. License: CC BY.
Оба глаза сужены и не могут полностью открыться; правый передний сегмент глаза покрыт рубцами и грануляционной тканью; на левом глазу видны сужение и рубцы после пересадки века. Показаны тяжелые изменения поверхности глаза в хронической стадии при основных симптомах и клинических находках.
Покраснение обоих глаз, ощущение инородного тела, боль в глазах: одновременно с глазными симптомами или в течение нескольких дней появляется сыпь, преимущественно на туловище.
Снижение остроты зрения: возникает из-за дефекта эпителия роговицы и конъюнктивы в острой стадии и помутнения роговицы в хронической стадии.
Ощущение сухости, светобоязнь: сохраняются в хронической стадии из-за синдрома сухого глаза.
Общая слабость, боль в горле: многие пациенты отмечают эти продромальные симптомы, напоминающие простуду, предшествующие началу заболевания.
Клинические находки (признаки, выявляемые врачом при осмотре)
Двусторонняя инъекция конъюнктивы: тяжелое покраснение, возникающее почти одновременно с поражением слизистых оболочек и кожной сыпью.
Образование псевдомембран: характерный признак острой стадии; псевдомембраны прикрепляются к конъюнктиве в виде крыловидных образований.
Дефект эпителия роговицы и конъюнктивы: может быть обширным. Персистирующий дефект эпителия может осложниться инфекцией роговицы, ее расплавлением или перфорацией.
Покраснение и отек век: в тяжелых случаях пациент не может открыть глаза. Также наблюдается выпадение ресниц.
Псевдомембрана роговицы: может появиться через несколько дней после госпитализации4).
Глазные проявления в острой стадии напрямую связаны с классификацией тяжести: согласно классификации тяжести острой стадии по Sotozono и соавт., выделяют степени 0–3 в зависимости от наличия псевдомембран, дефекта эпителия и дефекта эпителия роговицы11).
Если пациент обращается к офтальмологу до появления кожной сыпи, заболевание может быть ошибочно диагностировано как вирусный конъюнктивит. Необходимо обязательно уточнить наличие лихорадки и сыпи на теле.
Хроническая стадия (стадия рубцевания)
Тяжелая сухость глаз: почти во всех случаях сопровождается недостаточностью слезопродукции из-за обструкции слезных протоков. Часто также наблюдается дисфункция мейбомиевых желез.
Трихиаз: сохраняется в течение многих лет, ухудшая состояние поверхности глаза. Часто требуется удаление ресниц 3–4 раза в месяц в соответствии с циклом роста волос.
Симблефарон: исчезновение свода и сращение конъюнктивы век и глазного яблока.
Инвазия конъюнктивы на роговицу: при исчезновении стволовых клеток эпителия роговицы конъюнктивальная ткань покрывает поверхность роговицы, вызывая нарушение зрения.
Эпителиальная кератинизация: в тяжелых случаях поверхность роговицы и конъюнктивы ороговевает, как кожа.
Исчезновение палисадов Фогта: клинический признак исчезновения стволовых клеток эпителия роговицы, расположенных в лимбе.
Тяжесть глазных осложнений не всегда коррелирует с распространенностью кожных поражений. Сообщалось о случаях, когда более тяжелые повреждения возникали на глазу, не получавшем глазные капли, по сравнению с контралатеральным глазом, что указывает на то, что SJS/TEN является системным иммунным заболеванием1).
Для прогнозирования развития глазных осложнений важными факторами являются наличие псевдомембран, дефектов эпителия роговицы и гиперемии конъюнктивы в острой фазе. В японском многоцентровом исследовании сообщалось, что у пациентов с псевдомембранами или дефектами эпителия роговицы в острой фазе с высокой частотой развиваются тяжелые глазные последствия в хронической фазе11). Поэтому в острой фазе необходимо ежедневно или каждые несколько дней подробно регистрировать глазные находки и отслеживать их градацию с течением времени.
SJS/TEN часто развивается после приема лекарственных препаратов. У детей часто предшествует инфекция микоплазмой. Перед началом заболевания часто отмечаются гриппоподобные симптомы, такие как утомляемость и боль в горле, и считается, что триггером может быть вирусная инфекция, однако детали механизма развития неизвестны. Латентный период от начала приема препарата до развития заболевания обычно относительно короткий — от 4 дней до 1 месяца, наиболее часто заболевание развивается в течение 2–3 недель после начала приема подозреваемого препарата. Однако возможны случаи развития после длительного приема, поэтому нельзя исключать причинно-следственную связь только на основании продолжительности приема.
Категория причины
Типичные препараты/факторы
Антибактериальные препараты
Сульфаниламиды (например, ко-тримоксазол) — наиболее частые
Микоплазменная инфекция (особенно у детей), вирус простого герпеса
Особенно много случаев описано при приеме противоэпилептических препаратов. Сообщалось о случае развития через 35 дней после комбинированного применения карбамазепина и фенитоина 3), а также о случае развития TEN после перехода на ламотриджин 7). Предполагается, что вклад НПВП в развитие заболевания связан с ингибированием синтеза простагландинов.
В последние годы также сообщается о SJS/TEN, вызванных ингибиторами иммунных контрольных точек (ИИКТ). В пострегистрационном исследовании тислелизумаба было выявлено 3 случая TEN среди 3795 нежелательных явлений 5). Медиана времени развития SJS/TEN, индуцированного ИИКТ, составила 32 дня, и по данным наблюдения за 305 пациентами, 69 из них умерли 4).
Глазные капли также могут вызывать SJS/TEN. Сообщалось о случае развития системного SJS/TEN overlap (поражение 99% поверхности тела) после применения глазных капель бринзоламида, ингибитора карбоангидразы сульфонамидного ряда 1). Считается, что системная абсорбция через конъюнктиву и слизистую оболочку носа может вызывать системную иммунную реакцию у генетически предрасположенных лиц.
Также сообщается о SJS/TEN после вакцинации против COVID-19 2). Вакциноиндуцированный SJS/TEN имеет тенденцию развиваться в течение 1–8 дней, что короче, чем при лекарственно-индуцированном (2–3 недели) 2).
Генотип HLA сильно связан с восприимчивостью к SJS/TEN. Перед назначением аллопуринола рекомендуется тестирование на HLA-B58:01, а перед назначением карбамазепина — на HLA-B15:028). Кроме того, сообщается, что у японских пациентов с SJS/TEN, сопровождающимися тяжелыми глазными осложнениями, HLA-A*02:06 демонстрирует сильную ассоциацию12). Анализ таких полиморфизмов HLA играет важную роль в идентификации причинного препарата и предварительном скрининге.
QКакие лекарства вызывают SJS/TEN?
A
Наиболее распространенными причинными препаратами являются сульфаниламиды (антибиотики) и противоэпилептические средства (карбамазепин, фенитоин, ламотриджин), за которыми следуют НПВП и аллопуринол. В последнее время также увеличивается количество сообщений о случаях, вызванных ИКИ (ингибиторами иммунных контрольных точек)5)6). Глазные капли (бринзоламид) также могут вызывать системный SJS/TEN1). Сообщалось о случаях после вакцинации от COVID-192). Определенные полиморфизмы HLA, такие как HLA-B58:01, HLA-B15:02 и HLA-A*02:06, определяют восприимчивость8)12).
Диагностические критерии SJS (3 обязательных пункта)10): (1) тяжелое поражение слизистых оболочек в области перехода кожи в слизистую (геморрагическое или гиперемированное), (2) эрозии или пузыри, занимающие менее 10% площади поверхности тела, (3) лихорадка выше 38°C. Диагноз SJS устанавливается при наличии всех трех основных пунктов. Дополнительные признаки: атипичная мишеневидная многоформная эритема, двусторонний неспецифический конъюнктивит (с поражением эпителия роговицы и/или образованием псевдомембран), эпидермальный некроз при гистологическом исследовании.
Диагностические критерии TEN (3 обязательных пункта)10): пузыри, отслойка эпидермиса и эрозии, занимающие более 10% площади поверхности тела, исключение стафилококкового синдрома ошпаренной кожи (SSSS), лихорадка выше 38°C.
Даже при диагнозе SJS в пиковый период возможен переход в TEN, поэтому после первоначальной оценки необходима повторная оценка10).
Градация глазных осложнений
Степень 0: отсутствие глазных поражений. Профилактическое применение искусственных слез11).
Степень 1: только гиперемия конъюнктивы без поражения роговицы. Применение антибактериальных глазных капель 3 раза в день, стероидных глазных капель 6 раз в день8).
Степень 2: поражение роговицы, без псевдомембран. В дополнение к вышеуказанному рассмотреть амниотическую мембранную трансплантацию (Prokera или AMT)8).
Степень 3: поражение роговицы с псевдомембранами. Рассмотреть активное лечение, включая AMT8).
Оценка системной тяжести по SCORTEN: SCORTEN (SCORe of Toxic Epidermal Necrosis) — широко используемая система оценки прогноза SJS/TEN, включающая 7 параметров: возраст ≥40 лет, наличие злокачественного новообразования, частота сердечных сокращений ≥120/мин, площадь отслойки эпидермиса ≥10%, повышенный уровень азота мочевины крови, повышенный уровень глюкозы крови, низкий уровень бикарбоната сыворотки. Чем выше балл, тем выше смертность, что служит объективным показателем для определения необходимости интенсивной терапии и системного ведения. Офтальмолог, сотрудничая с дерматологом и реаниматологом, вносит вклад в принятие решений о тактике лечения, делясь SCORTEN.
Вспомогательные исследования и дифференциальная диагностика
Вирусный конъюнктивит: может быть ошибочно диагностирован при остром течении с изолированными глазными симптомами. Обратить внимание на наличие системной лихорадки и кожной сыпи.
Рубцующий пемфигоид глаза (ocular cicatricial pemphigoid): сходен с рубцовым кератоконъюнктивитом в хронической фазе. Это аутоиммунное заболевание с медленным течением; для дифференциальной диагностики полезны импрессионная цитология и иммуногистохимия.
Стафилококковый синдром ошпаренной кожи (SSSS): необходимо исключить по диагностическим критериям TEN. SSSS возникает преимущественно у детей, отслойка эпидермиса происходит на уровне зернистого слоя, что является поверхностным процессом, и гистологически отличается от TEN, вызывающего некроз до дермы.
Лимбальная недостаточность стволовых клеток после химической или термической травмы: дифференцируется по анамнезу8).
Острый геморрагический конъюнктивит: вирусный двусторонний конъюнктивит, похожий на острую фазу ССД, но отличается отсутствием общей лихорадки и кожной сыпи.
Блефарит и мейбомиит: дифференцируются по наличию рубцевания, хотя в хронической стадии изменения края век могут быть схожими.
Системное лечение: пульс-терапия кортикостероидами (метилпреднизолон 500–1000 мг/сут × 3 дня × 1–2 курса) проводится на ранних стадиях заболевания10). В тяжелых случаях добавляют внутривенный иммуноглобулин (0,4–1,0 г/кг/сут × 3–5 дней) или плазмаферез. Важно как можно раньше начать высокие дозы, чтобы подавить прогрессирование воспаления глазной поверхности, если позволяет общее состояние. Также возможны добавление циклоспорина (3–5 мг/кг/сут), этанерцепта, инфликсимаба и других ингибиторов ФНО-α, особенно при стероид-резистентных или затяжных случаях. В рамках общего ведения необходимы контроль температуры, инфузионная терапия, нутритивная поддержка и профилактика инфекций в ожоговом отделении или отделении интенсивной терапии, проводится мультидисциплинарное лечение.
Местное лечение глаз: частые инстилляции бетаметазона в виде капель или мази 6–10 раз в день для предотвращения симблефарона. Для профилактики инфекции одновременно применяют антибактериальные капли. Сохранение лимбальных стволовых клеток роговичного эпителия является ключевым фактором, определяющим зрительный прогноз в хронической фазе11)13).
Ранняя трансплантация амниотической мембраны (ТАМ): рассматривается при степени 2 и выше8). Сообщается, что у 9 из 10 крайне тяжелых пациентов была достигнута острота зрения 20/208). Поскольку инфекционный кератит развивается в 35% случаев, требуется дополнительная антибактериальная профилактика8). Офтальмологическая оценка и раннее вмешательство ТАМ в течение 24–48 часов от начала заболевания улучшают зрительный прогноз13). Трансплантация амниотической мембраны может выполняться путем полного покрытия конъюнктивы глазного яблока, сводов и конъюнктивы век с помощью швов, либо с использованием бесшовного кольцевого устройства, такого как Prokera. Prokera может быть установлена в процедурном кабинете, что позволяет избежать инвазивной хирургии в острой фазе, и ее применение в клинической практике расширяется. Амниотическая мембрана обладает противовоспалительными, антиангиогенными и антирубцовыми свойствами, высвобождая факторы роста и противовоспалительные цитокины, что способствует заживлению ран глазной поверхности.
Лечение хронической фазы
Ведение синдрома сухого глаза: частое закапывание искусственных слез без консервантов, инстилляции гиалуроновой кислоты, ребамипида (усиление продукции муцина и противовоспалительное действие), диквафосола (стимуляция секреции воды и муцина), а также использование слезных пробок. Сухой глаз в хронической фазе ССД представляет собой не просто снижение объема слезной жидкости, а тяжелый комбинированный сухой глаз, включающий аномалии липидного слоя из-за дисфункции мейбомиевых желез, дефицит муцина вследствие уменьшения числа бокаловидных клеток и кератинизацию конъюнктивального эпителия. Поэтому контроль с помощью одного препарата затруднителен, требуется многокомпонентная стратегия, восполняющая все составляющие слезной пленки. Консерванты усугубляют повреждение роговичного и конъюнктивального эпителия, поэтому по возможности следует выбирать все глазные капли без консервантов.
Ведение трихиаза: регулярное удаление ресниц каждые 3–4 недели в соответствии с циклом роста. Для тонких, депигментированных ресниц эффективны титановые или шовные пинцеты. При рецидивирующих случаях добавляют хирургическое иссечение корней ресниц или электролиз (разрушение корней). Трихиаз после ССД, в отличие от обычного возрастного заворота, вызван легким заворотом заднего края века (marginal entropion), распространяющимся на рубцовую ткань в области корней ресниц, что изменяет направление их роста. Поэтому требуется не только удаление ресниц, но и активное лечение основного заболевания — рубцевания края века. Длительно существующий трихиаз может привести к псевдоптеригиуму, роговичному астигматизму и помутнению роговицы, поэтому раннее вмешательство желательно.
Контроль воспаления: использование низкоконцентрированных стероидных капель для подавления хронического воспаления и замедления прогрессирования рубцовых изменений. Следует обращать внимание на носительство MRSA/MRSE и выбирать соответствующие антибиотики на основе посева. У пациентов с тяжелыми глазными последствиями ССД/ТЭН высока частота носительства MRSA/MRSE в конъюнктивальном мешке, что может вызывать рецидивы воспаления глазной поверхности и инфекционные кератиты. Поэтому рекомендуется регулярный посев из конъюнктивального мешка и при необходимости использование антибиотиков, эффективных против MRSA, таких как ванкомицин или линезолид. При длительном применении стероидных капель необходимо следить за повышением внутриглазного давления и вторичной глаукомой, регулярно измеряя внутриглазное давление.
Склеральные линзы и зрительная реабилитация: лимбально-опорные жесткие контактные линзы и склеральные линзы эффективны для улучшения зрительных функций при тяжелом сухом глазе и неровной глазной поверхности.
Склеральные линзы для улучшения зрения: при тяжелом сухом глазе с неровной поверхностью роговицы полезны лимбально-опорные контактные линзы большого диаметра, такие как склеральные линзы или BostonSight PROSE (протезная замена экосистемы глазной поверхности). Удерживая буферный раствор между линзой и роговицей, они оптически корригируют микронеровности роговицы и обеспечивают постоянную влажную среду, замедляя прогрессирование эпителиальных повреждений. У многих пациентов с двусторонним ССД достигается не только коррекция рефракции, но и уменьшение боли, светобоязни и ощущения инородного тела.
При значительном снижении зрения из-за врастания конъюнктивальной ткани на роговицу проводят лимбальную трансплантацию стволовых клеток (LSCT) или трансплантацию культивированного слизистого эпителия. Существует три типа лимбальной трансплантации стволовых клеток в зависимости от хирургической техники. Согласно систематическому обзору аутологичной лимбальной трансплантации стволовых клеток, частота анатомического/функционального успеха конъюнктивально-лимбального аутографта (CLAu) составляет 81%/74,4%, простой лимбальной эпителиальной трансплантации (SLET) — 78%/68,6%, а культивированной лимбальной эпителиальной трансплантации (CLET) — 61,4%/53% 9). CLAu и SLET показали значительно лучшие результаты по сравнению с CLET (p=0,0048) 9).
Для трансплантации культивированного слизистого эпителия используется метод с применением аутологичного листка слизистой оболочки полости рта. Аутологичная трансплантация слизистой оболочки полости рта признана передовой медицинской технологией в Японии 13). В случаях двустороннего синдрома Стивенса-Джонсона, когда невозможно получить аутологичную лимбальную ткань, берут небольшой образец собственной слизистой оболочки полости рта пациента, культивируют его в виде эпителиального листка в среде, а затем трансплантируют на поверхность роговицы с использованием амниотической мембраны или фибринового клея в качестве носителя. При изготовлении культивированного эпителиального листка используется среда с добавлением ретинола и EGF для исключения ксеногенных веществ. Иногда комбинируют с подавлением активности фибробластов с помощью митомицина C. После трансплантации продолжают комбинированное применение стероидных глазных капель и иммунодепрессантов для предотвращения рецидива воспаления глазной поверхности.
Сквозная кератопластика (PKP) рассматривается при рубцевании роговицы, но при утрате лимбальных стволовых клеток часто возникает нарушение эпителизации, и прогноз при изолированном применении ограничен 8). Поэтому при тяжелой недостаточности лимбальных стволовых клеток (LSCD) часто выбирают двухэтапную операцию: сначала стабилизируют глазную поверхность с помощью лимбальной трансплантации стволовых клеток или трансплантации культивированного слизистого эпителия, а затем поэтапно проводят послойную или сквозную кератопластику для устранения помутнения роговицы 13).
Бостонский кератопротез (Boston keratoprosthesis; KPro) используется как вариант лечения тяжелых случаев, когда восстановление зрения другими методами затруднено8). В частности, у пациентов с двусторонним SJS, у которых нет источника аутотрансплантата, тип II (mucous membrane-covered) с титановой оптической частью и тканевой частью сообщается как средство преодоления хронической конъюнктивизации и симблефарона. Однако долгосрочные осложнения, такие как глаукома, отслойка сетчатки, инфекция и экспозиция устройства, встречаются нередко, что требует пожизненного строгого наблюдения. В случае SJS/TEN, вызванного бринзоламидом, была выполнена сквозная кератопластика по поводу симблефарона и рубцевания роговицы, что улучшило остроту зрения до 0,051).
Поскольку воспаление глазной поверхности может рецидивировать после офтальмологических операций, таких как хирургия катаракты, даже в легких случаях требуется достаточное противовоспалительное лечение пероральными стероидами после операции. Перед операцией необходимо провести посев из конъюнктивального мешка для выявления носительства MRSA или MRSE и при необходимости провести предоперационное применение антибактериальных капель. При хирургии катаракты рекомендуется минимизировать размер разреза, защищать глазную поверхность вязкоэластичными веществами и завершать операцию как можно быстрее.
QЧто наиболее важно в лечении острой фазы?
A
Наиболее важно обеспечить достаточное противовоспалительное лечение глазной поверхности в острой фазе. Необходима системная пульс-терапия стероидами (метилпреднизолон 500–1000 мг/сут в течение 3 дней)10) в сочетании с частым применением местных бетаметазоновых капель. Если стволовые клетки эпителия роговицы удается сохранить в острой фазе, прозрачность роговицы, скорее всего, будет поддерживаться. При степени 2 и выше раннее добавление трансплантации амниотической мембраны может обеспечить хороший прогноз зрения даже в тяжелых случаях8).
Патофизиология SJS/TEN объясняется чрезмерным клеточным иммунным ответом на метаболиты лекарств на фоне генетической предрасположенности, с последующим обширным апоптозом эпителиальных клеток и вторичным воспалением и повреждением тканей. Хотя мишенью являются эпителиальные клетки кожи и слизистых оболочек, на глазной поверхности из-за расположения лимбальных стволовых клеток, кровотока и состава слезной жидкости воспаление имеет тенденцию к затяжному течению и непосредственно приводит к потере регенеративной способности тканей.
SJS/TEN классифицируются как реакция гиперчувствительности IV типа (замедленного типа). Метаболиты лекарств презентируются на молекулах MHC класса I, что приводит к центральной роли CD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) 5). Активированные CD8+ Т-клетки секретируют TNF-α и IFN-γ, заставляя кератиноциты продуцировать оксид азота (NO). Этот NO способствует гибели кератиноцитов через путь Fas/Fas-лиганд 5). Обширный апоптоз кератиноцитов вызывает некроз и отслоение всей толщи эпидермиса, что наблюдается как полный некроз базального слоя эпидермиса — гистопатологическая особенность SJS/TEN. Подтверждение положительного симптома Никольского и некроза базального слоя эпидермиса при биопсии кожи полезно для дифференциальной диагностики с SSSS.
Гранулизин идентифицирован как основной медиатор гибели кератиноцитов при SJS/TEN 5). NK-клетки также опосредуют гибель кератиноцитов через связывание рецептора CD94/NKG2C с молекулами HLA-E на кератиноцитах 5). TNF-α повышает экспрессию молекул, связанных с гибелью клеток в эпидермисе, что в конечном итоге приводит к обширному отслоению эпидермиса 5).
Кроме того, существует мнение, что васкулит, вызванный отложением иммунных комплексов в стенках подэпителиальных сосудов кожи и слизистых оболочек, может быть вовлечен, и нарушения микроциркуляции считаются причиной образования эрозий и замедленного заживления ран. Подавление продукции простагландинов, общий механизм действия НПВП, также предположительно участвует в развитии SJS/TEN 13).
В глазах отслоение эпителия и потеря гемидесмосом могут происходить до инфильтрации иммунных клеток 8). В ранних кератиноцитах наблюдается вакуолизация базального слоя, несмотря на отсутствие иммунных клеток, что указывает на нарушение регуляции цитокинов до иммунной инфильтрации 8). Это предполагает, что воспаление глазной поверхности предшествует или происходит одновременно с системной лекарственной реакцией, что обосновывает важность частого местного применения стероидов в острой фазе не просто как симптоматического лечения, а как вмешательства в патогенез.
На поздних стадиях инфильтрируются CD8+ цитотоксические Т-лимфоциты, нацеленные на кератиноциты 8). В хронической фазе нейтрофилы постоянно присутствуют в конъюнктивальной ткани, что, как предполагается, приводит к нарушению иммунной регуляции и повреждению лимбальных стволовых клеток 8). Персистенция хронического воспаления может прогрессировать фиброз и рубцевание конъюнктивы, приводя к уменьшению числа бокаловидных клеток, закупорке добавочных слезных желез и дисфункции мейбомиевых желез, что фиксирует нарушение слезной пленки. Для прерывания этой цепи хронической фазы иногда применяют длительное подавление даже слабого воспаления с помощью низкоконцентрированных стероидных капель.
Анатомия стволовых клеток роговичного эпителия и механизмы их потери
Стволовые клетки эпителия роговицы находятся в базальных клетках эпителия лимба (limbus), и их доля составляет менее 1% всех базальных клеток. Эти стволовые клетки мигрируют центростремительно к центру роговицы, пролиферируя и дифференцируясь, поддерживая обновление всего эпителия роговицы. Анатомической особенностью эпителия лимба является наличие радиальных складчатых структур, называемых палисадами Фогта (POV), где формируется богатая сосудами и нервами особая микросреда, составляющая нишу стволовых клеток. В норме POV легче наблюдать в верхней и нижней частях, но у здоровых глаз в возрасте до 10 лет или старше 70 лет они могут быть нечетко видны, поэтому при диагностике оценивают не только исчезновение POV, но и в сочетании с такими признаками, как инвазия конъюнктивального эпителия и различия в окрашивании эпителия.
При обширном дефекте роговично-конъюнктивального эпителия в острой фазе и исчезновении лимбальных стволовых клеток эпителий конъюнктивального происхождения покрывает поверхность роговицы, вызывая помутнение и неоваскуляризацию. Этот процесс называется лимбальной недостаточностью стволовых клеток (limbal stem cell deficiency; LSCD)8). ССД является одной из основных причин хронической LSCD: в исследовании 738 глаз из одного центра 10,4% случаев были вызваны ССД8). В последнее время предпринимаются попытки объективной диагностики тяжести и распределения LSCD с помощью комбинации методов, включая идентификацию бокаловидных клеток с помощью импрессионной цитологии, прямое наблюдение базальных клеток POV с помощью конфокальной микроскопии in vivo и послойную оценку толщины эпителия с помощью ОКТ переднего отрезка8).
HLA-A*02:06 сильно ассоциирован с ССД/ТЭН с тяжелыми глазными осложнениями у японцев12). Для таких препаратов, как аллопуринол (HLA-B*58:01), карбамазепин (HLA-B*15:02) и абакавир (HLA-B*57:01), идентифицированы восприимчивые HLA, и предварительный скрининг перед приемом лекарств позволяет предотвратить развитие заболевания во все большем числе областей8). Эти полиморфизмы HLA функционируют как ключевые молекулы, определяющие взаимодействие между TCR (Т-клеточным рецептором) и лекарством/метаболитом лекарства. Выдвинуты гипотеза гаптена и гипотеза p-i (pharmacologic interaction), согласно которым сам препарат или его реактивный метаболит напрямую связывается с пептид-связывающей бороздкой молекулы HLA, изменяя презентацию собственных пептидов и вызывая аномальный аутореактивный Т-клеточный ответ. Выяснение этих молекулярных механизмов станет основой для будущих стратегий профилактики и безопасного выбора лекарств.
При ССД/ТЭН, индуцированных ингибиторами PD-1, экспрессия PD-L1, обычно не обнаруживаемая в нормальной коже, значительно повышается в лимфоцитах и кератиноцитах5). В результате активированные CD8+ Т-клетки вызывают гибель кератиноцитов5).
QПочему на роговице остаются стойкие повреждения?
A
В острой фазе, когда стволовые клетки эпителия роговицы (расположенные в базальных клетках лимбального эпителия) утрачиваются, регенерация эпителия роговицы становится невозможной. Поверхность роговицы покрывается конъюнктивальной тканью с сосудами и соединительной тканью, становясь непрозрачной и неровной. В хронической фазе постоянное присутствие нейтрофилов поддерживает иммунную дисрегуляцию и сохраняет повреждение стволовых клеток 8). Недостаточность слезной жидкости из-за обструкции слезных протоков также усугубляет состояние, и сухость глаз и помутнение роговицы сохраняются на всю жизнь.
С расширением применения ИКТ (ингибиторов иммунных контрольных точек) увеличивается количество сообщений о ССД/ТЭН. В исследовании 13 случаев ССД/ТЭН, вызванных тислелизумабом (Китай), 9 пациентов были мужчинами, средний возраст составил 73,15±7,13 года 5). Схемы лечения были разнообразны: стероиды отдельно, стероиды + ВВИГ, стероиды + ВВИГ + циклоспорин, и у 12 пациентов наблюдалось улучшение 5).
В случае ССД/ТЭН, вызванного тислелизумабом, который не улучшился при начальной терапии стероидами и ВВИГ, было достигнуто улучшение при комбинированном применении ингибитора ФНО-α (рекомбинантный гибридный белок рецептора ФНО-α человека II с Fc-фрагментом антитела) и гемоперфузии 5). Применение ингибиторов ФНО-α для лечения ССД/ТЭН привлекает внимание как новая терапевтическая стратегия.
Культивированные листы эпителия роговицы и регенеративная медицина
Регенеративная медицина при лимбальной недостаточности стволовых клеток (ЛНСК) в последние годы значительно продвинулась. Добавление ретинола и ЭФР в среду позволяет создавать листы эпителия роговицы без фидерных клеток и сыворотки, и трансплантационные материалы, лишенные ксеногенных веществ, начинают применяться в клинике 13). Аутотрансплантация буккального эпителия может использоваться как источник аутологичных клеток даже при двусторонней ЛНСК и применяется при тяжелых заболеваниях глазной поверхности, таких как ССД 13). SLET (простая лимбальная эпителиальная трансплантация) становится все более распространенной как простая и недорогая процедура среди методов ЛСКТ, и обзор существующих исследований показывает лучшие результаты по сравнению с CLET 9). Кроме того, продукт, состоящий из листа буккального эпителия, прикрепленного к амниотической мембране, был выпущен на рынок как продукт регенеративной медицины, и его клиническое применение при двусторонней ЛНСК прогрессирует. Клинические исследования листов эпителия роговицы, полученных из iPS-клеток, также проводятся в Японии, и они рассматриваются как терапия следующего поколения для пациентов с двусторонними заболеваниями, у которых невозможно получить аутологичные клетки.
Сообщалось, что даже сульфонамидные глазные капли могут вызывать системный ССД/ТЭН. Через 6 дней после начала применения бринзоламидных глазных капель развилась системная реакция, охватившая 99% площади поверхности тела 1). Показано, что путь абсорбции через конъюнктиву и слизистую оболочку носа может индуцировать системный иммунный ответ у генетически предрасположенных лиц 1). Это открытие указывает на то, что даже глазные капли, используемые в офтальмологии, могут быть триггером тяжелых системных лекарственных сыпей, что требует осторожного подхода к назначению пациентам с историей лекарственной аллергии.
Сообщалось о случаях сочетания SJS/TEN с фульминантным сахарным диабетом 1 типа 3). Предполагается, что системный иммунный ответ разрушает β-клетки поджелудочной железы, что подчеркивает важность мониторинга уровня глюкозы в крови при ведении SJS/TEN 3). Кроме того, в качестве системных осложнений SJS/TEN описаны острый интерстициальный пневмонит, острое повреждение почек, нарушение функции печени, коагулопатия и другие, поэтому при системном ведении необходим непрерывный мониторинг функций многих органов.
Пациенты с SJS/TEN, у которых развились тяжелые поздние офтальмологические осложнения, нуждаются в пожизненном комбинированном применении нескольких методов лечения, таких как трансплантация роговицы, трансплантация лимбальных стволовых клеток, искусственная роговица, склеральные линзы. Кроме того, требуется постоянное лечение сухости глаз, трихиаза, хронического конъюнктивита, регулярная оценка полей зрения и внутриглазного давления, а также лечение вторичной глаукомы и катаракты. Поэтому в одном учреждении или отделении справиться с этим сложно; необходима система долгосрочного наблюдения с участием офтальмолога-кератолога и мультидисциплинарное взаимодействие с дерматологами, ревматологами, стоматологами-хирургами и специалистами по реабилитации. Для поддержания качества жизни пациентов важны также помощь слабовидящим и поддержка в трудоустройстве, рекомендуется раннее внедрение зрительной реабилитации. Что касается системы финансовой поддержки медицинских расходов, тяжелые поздние офтальмологические осложнения SJS/TEN могут частично подпадать под категорию «Тяжелая мультиформная экссудативная эритема (острая стадия)» как редкое заболевание, а также под рамки заболеваний роговицы как последствия, поэтому желательно предоставлять информацию в сотрудничестве с медицинскими социальными работниками.
Lu H, Xu W, Wu Y, Zhang M, Ma S. Ocular administration of brinzolamide leading to Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis overlap: A case report and review. Medicine. 2025;104(49):e46362. doi:10.1097/MD.0000000000046362. PMID:41366987; PMCID:PMC12689009.
Jessica J. Padniewski, Erick Jacobson‐Dunlop, Sam Albadri, Sara Hylwa. Stevens–Johnson syndrome precipitated by Moderna Inc. COVID‐19 vaccine: a case‐based review of literature comparing vaccine and drug‐induced Stevens–Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Int J Dermatology. 2022;61(8):923-929. doi:10.1111/ijd.16222.
Zhang X, Huang D, Lou D, Si X, Mao J. Stevens-Johnson Syndrome/Toxic epidermal necrolysis complicated with fulminant type 1 diabetes mellitus: a case report and literature review. BMC endocrine disorders. 2024;24(1):172. doi:10.1186/s12902-024-01683-5. PMID:39218880; PMCID:PMC11367887.
Zhou Y, Xue H, Lu C, Zhang Y, Wu Q, Zhang J, et al. Treatment of Tislelizumab-Induced Toxic Epidermal Necrolysis and Agranulocytosis: A Case Report and Literature Review. Current drug safety. 2025;20(3):361-365. doi:10.2174/0115748863297885240604111018. PMID:38910480; PMCID:PMC12307955.
Yu H, Li Y, Qu X, Zhu J, Liu Z, Mu Z. Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis induced by tislelizumab: a case report and literature review. Frontiers in immunology. 2025;16:1689877. doi:10.3389/fimmu.2025.1689877. PMID:41346629; PMCID:PMC12672898.
Zhang M, Wu R, Jia M, Sun S, Zhang L, Tang T. Sintilimab-induced erythema multiforme drug eruption in the treatment of sigmoid colon cancer: A case report and literature review. Medicine. 2023;102(41):e35659. doi:10.1097/MD.0000000000035659. PMID:37832081; PMCID:PMC10578730.
Zhang L, Yang P, Zhu Y, Liu K, Sun Z. Toxic epidermal necrolysis following lamotrigine replacement therapy in a woman planning pregnancy: a case report and literature review. BMC Womens Health. 2025;25:371. doi:10.1186/s12905-025-03796-y.
Jennifer C. W. Hu, Danielle Trief. A narrative review of limbal stem cell deficiency & severe ocular surface disease. Ann Eye Sci. 2023;8:13-13. doi:10.21037/aes-22-35.
Shanbhag SS, Nikpoor N, Rao Donthineni P, Singh V, Chodosh J, Basu S. Autologous limbal stem cell transplantation: a systematic review of clinical outcomes with different surgical techniques. The British journal of ophthalmology. 2020;104(2):247-253. doi:10.1136/bjophthalmol-2019-314081. PMID:31118185.
Sotozono C, Ueta M, Nakatani E, Kitami A, Watanabe H, Sueki H, et al. Predictive Factors Associated With Acute Ocular Involvement in Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis. American journal of ophthalmology. 2015;160(2):228-237.e2. doi:10.1016/j.ajo.2015.05.002. PMID:25979679.
Ueta M, Tokunaga K, Sotozono C, Inatomi T, Yabe T, Matsushita M, Mitsuishi Y, Kinoshita S.. HLA class I and II gene polymorphisms in Stevens-Johnson syndrome with ocular complications in Japanese. Mol Vis. 2008;14:550-555. PMID:18385790; PMCID:PMC2274925.
Kinoshita S, Koizumi N, Ueta M, Sotozono C. New surgical approaches to the management of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Cornea. 2015;34 Suppl 11:S97-S103.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
