Синдром Стивенса-Джонсона (ССД) — это острое заболевание кожи и слизистых оболочек, характеризующееся внезапной высокой температурой, конъюнктивитом, кожной сыпью с последующими эрозиями и пузырями на коже и слизистых оболочках всего тела. Токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) — это форма, включающая тяжелые случаи ССД. У многих пациентов в анамнезе есть прием лекарств до начала заболевания, и это также является серьезным побочным эффектом лекарств. Заболевание названо в честь американских педиатров Альберта Мейсона Стивенса и Фрэнка Чемблисса Джонсона, которые в 1922 году сообщили о двух случаях детей с лихорадкой, конъюнктивитом и эрозиями кожи и слизистой оболочки рта. Позже, в 1956 году, Алан Лайелл сообщил о токсическом эпидермальном некролизе (ТЭН), и оба состояния были классифицированы как часть одного спектра тяжелых лекарственных сыпей.
Классификация
Площадь поражения кожи
ССД
Менее 10% площади поверхности тела
ССД/ТЭН перекрытие
10–30% площади поверхности тела
ТЭН
Более 30% площади поверхности тела
Глазные проявления ССД и ТЭН схожи, и различить их только по глазным симптомам сложно. Поэтому в офтальмологии ССД и ТЭН часто объединяют под термином ССД в широком смысле. Патогенез и глазные последствия также рассматриваются как практически общий спектр.
Заболеваемость очень редкая, несколько человек на миллион в год, но встречается во всех возрастных группах, включая детей, без различия по полу. В США сообщается о заболеваемости 12,35 случаев на миллион в год 8). Летальность высокая: 4,8% для ССД и 14,8% для ТЭН 3), а для ТЭН по некоторым данным достигает 30% 1).
Частота глазных осложнений при ССД/ТЭН составляет около 70%, у взрослых – 53–88% 8). Особенно тяжелые глазные осложнения, включающие как псевдомембрану, так и дефект эпителия роговицы и конъюнктивы, наблюдаются примерно в 40% всех случаев ССД/ТЭН 10). Из-за высокой летальности в острой фазе основное внимание уделяется системному лечению, но наиболее частым последствием является поражение глаз, с нарушением зрения из-за тяжелого помутнения роговицы и сухостью глаз, сохраняющимися на всю жизнь 11). В случаях, приводящих к истощению стволовых клеток эпителия роговицы, клетки эпителия роговицы, которые должны центростремительно поступать из лимба, становятся недостаточными, и ткань конъюнктивального происхождения с сосудами проникает на поверхность роговицы. Это необратимое изменение лежит в основе нарушения зрения, поэтому качество лечения в острой фазе в течение первых нескольких дней после начала является наиболее важным фактором, определяющим прогноз 13).
ССД/ТЭН часто распознается в педиатрии, дерматологии или неотложной помощи, но в случаях, когда глазные симптомы предшествуют кожным поражениям, пациент может сначала обратиться к офтальмологу. При начале с системной лихорадкой и кожной сыпью всегда возникает проблема дифференциальной диагностики с острым двусторонним конъюнктивитом. Поэтому даже для общего офтальмолога важно обеспечить раннюю диагностику и направление на мультидисциплинарное лечение в рамках межпрофессионального сотрудничества. При первом осмотре не следует пренебрегать оценкой общих симптомов и наблюдением за кожей и слизистыми; при двустороннем конъюнктивите с лихорадкой необходимо активно сотрудничать с дерматологами и врачами неотложной помощи. В подозрительных случаях следует рано начать стационарное лечение, и в офтальмологии активное вмешательство в острой фазе без колебаний напрямую улучшает зрительный прогноз.
QВ чем разница между ССД и ТЭН?
A
ССД и ТЭН являются заболеваниями одного спектра и классифицируются по площади кожных поражений. Менее 10% площади поверхности тела – ССД, 10–30% – ССД/ТЭН перекрытие, более 30% – ТЭН. Глазные проявления схожи и трудно различимы, поэтому в офтальмологии их объединяют под термином ССД в широком смысле. Летальность составляет 4,8% для ССД и 14,8% для ТЭН 3). Частота тяжелых глазных осложнений составляет около 40% всех случаев ССД/ТЭН 10).
Фотография поверхности глаза при синдроме Стивенса-Джонсона
Wibowo E, Maharani RV, Sutikno NA. Symblepharon as Ocular Manifestation Post Stevens-Johnson Syndrome: A Rare Case. Romanian Journal of Ophthalmology. 2024 Oct-Dec; 68(466):$2. Figure 1. PMCID: PMC11809831. License: CC BY.
Оба глаза сужены и не могут полностью открыться, передний отдел правого глаза покрыт рубцами и грануляционной тканью, на левом глазу отмечаются сужение и рубцы после пересадки века. Это демонстрирует тяжелые изменения глазной поверхности в хронической стадии, в разделе основных симптомов и клинических признаков.
Двустороннее покраснение глаз, ощущение инородного тела и боль в глазах : Одновременно с глазными симптомами или в течение нескольких дней появляется сыпь, преимущественно на туловище.
Снижение остроты зрения : Возникает из-за дефекта эпителия роговицы и конъюнктивы в острой фазе и помутнения роговицы в хронической фазе.
Ощущение сухости и светобоязнь : Сохраняются в хронической фазе из-за синдрома сухого глаза.
Утомляемость и боль в горле : Многие пациенты отмечают эти гриппоподобные продромальные симптомы перед началом заболевания.
Клинические признаки (обнаруживаемые врачом при осмотре)
Двусторонняя гиперемия конъюнктивы : Тяжелое покраснение, возникающее почти одновременно с высыпаниями на слизистых оболочках и коже.
Образование псевдомембраны : Характерный признак острой фазы, прикрепляющийся к поверхности конъюнктивы в виде крыла.
Дефект эпителия роговицы и конъюнктивы : Может быть обширным. Персистирующий дефект эпителия может привести к инфекции роговицы, ее расплавлению или перфорации.
Покраснение и отек век : В тяжелых случаях невозможно даже открыть глаза. Также наблюдается выпадение ресниц.
Псевдомембрана роговицы : Может появиться через несколько дней после госпитализации4).
Острые глазные признаки напрямую связаны с классификацией тяжести : Согласно классификации тяжести острой глазной патологии по Sotozono и соавт., степени 0–3 определяются на основе наличия псевдомембраны, дефекта эпителия и дефекта эпителия роговицы11).
Если пациент обращается к офтальмологу до того, как заметит сыпь, это может быть ошибочно диагностировано как вирусный конъюнктивит. Необходимо обязательно проверить наличие лихорадки и генерализованной сыпи.
Хроническая стадия (стадия рубцевания)
Тяжелая сухость глаз: недостаточность слезной секреции из-за обструкции слезных протоков наблюдается почти во всех случаях. Часто также встречается дисфункция мейбомиевых желез.
Трихиаз: сохраняется годами и ухудшает состояние поверхности глаза. Часто требует эпиляции 3-4 раза в месяц в соответствии с циклом роста волос.
Симблефарон: исчезновение свода и сращение конъюнктивы века и конъюнктивы глазного яблока.
Конъюнктивальная инвазия роговицы: при потере стволовых клеток эпителия роговицы конъюнктивальная ткань покрывает поверхность роговицы, вызывая нарушение зрения.
Эпителиальная кератинизация: в тяжелых случаях роговично-конъюнктивальная поверхность кератинизируется, как кожа.
Исчезновение палисадов Фогта (POV): клинический признак потери стволовых клеток эпителия роговицы в лимбе.
Тяжесть глазных осложнений не всегда коррелирует с распространенностью поражений кожи. Сообщалось о случаях, когда глаз, не получавший глазных капель, имел более тяжелые повреждения, чем контралатеральный глаз, что указывает на то, что SJS/TEN является системным иммунным заболеванием1).
Для прогнозирования развития глазных осложнений важными факторами являются наличие псевдомембран, дефектов эпителия роговицы и конъюнктивальной гиперемии в острой фазе. В японском многоцентровом исследовании сообщалось, что у пациентов с псевдомембранами или дефектами эпителия роговицы в острой фазе с высокой частотой развиваются тяжелые глазные последствия в хронической фазе11). Поэтому в острой фазе необходимо ежедневно или каждые несколько дней подробно регистрировать данные осмотра глаз и отслеживать градацию с течением времени.
SJS/TEN часто вызывается приемом лекарственных препаратов. У детей часто предшествует микоплазменная инфекция. Перед началом заболевания пациенты часто испытывают гриппоподобные симптомы, такие как утомляемость и боль в горле, и считается, что триггером является какая-либо вирусная инфекция, однако точный механизм неизвестен. Латентный период от начала приема препарата до начала заболевания обычно относительно короткий, от 4 дней до 1 месяца, и наиболее часто заболевание возникает в течение 2-3 недель после начала приема подозреваемого препарата. Однако существуют случаи начала заболевания после длительного приема, и причинно-следственная связь не может быть исключена только на основании продолжительности приема.
Категория причины
Типичные препараты/факторы
Антибиотики
Сульфаниламиды (комбинация ST и др.) наиболее часты
Микоплазменная инфекция (особенно у детей), вирус простого герпеса
Особенно много случаев сообщается при применении противоэпилептических препаратов. Описаны случаи развития через 35 дней после комбинации карбамазепина и фенитоина 3), а также случаи TEN после перехода на ламотриджин 7). Вклад НПВП, как предполагается, связан с ингибированием продукции простагландинов.
В последние годы также сообщается о SJS/TEN, вызванных ингибиторами иммунных контрольных точек (ICI). В постмаркетинговом исследовании тислелизумаба было выявлено 3 случая TEN среди 3795 нежелательных явлений 5). Медиана времени развития SJS/TEN, индуцированного ICI, составляет 32 дня, а в ходе наблюдения за 305 случаями было зарегистрировано 69 смертей 4).
Глазные капли также могут вызывать SJS/TEN. Сообщалось о случае системного SJS/TEN-оверлапа (площадь поверхности тела 99%) после применения глазных капель бринзоламида, сульфонамидного ингибитора карбоангидразы 1). Системная абсорбция через конъюнктиву и слизистую носа может вызывать системную иммунную реакцию у генетически предрасположенных лиц.
Также сообщается о SJS/TEN после вакцинации от COVID-19 2). Вакцино-индуцированный SJS/TEN имеет тенденцию развиваться быстрее (1–8 дней) по сравнению с лекарственно-индуцированным (2–3 недели) 2).
Генотип HLA сильно связан с восприимчивостью к SJS/TEN. Перед назначением аллопуринола рекомендуется тестирование на HLA-B58:01, а перед назначением карбамазепина — на HLA-B15:02 8). Кроме того, сообщается, что HLA-A*02:06 сильно ассоциирован с SJS/TEN у японских пациентов с тяжелыми глазными осложнениями 12). Анализ этих полиморфизмов HLA играет важную роль в идентификации причинного препарата и предварительном скрининге.
QКакие лекарства вызывают SJS/TEN?
A
Наиболее частыми причинными препаратами являются сульфаниламиды (антибиотики) и противоэпилептические средства (карбамазепин, фенитоин, ламотриджин), за которыми следуют НПВП и аллопуринол. В последнее время увеличивается количество сообщений о ICI (ингибиторах иммунных контрольных точек) 5)6). Глазные капли (бризнзоламид) также могут вызывать системный SJS/TEN 1). Сообщалось о случаях после вакцинации от COVID-19 2). Определенные полиморфизмы HLA, такие как HLA-B58:01, HLA-B15:02 и HLA-A*02:06, определяют восприимчивость 8)12).
Диагностические критерии SJS (3 обязательных пункта)10): (1) тяжелые поражения слизистых оболочек в области кожно-слизистых переходов (геморрагические или гиперемированные), (2) эрозии или пузыри на площади менее 10% поверхности тела, (3) лихорадка ≥ 38°C. Диагноз SJS ставится при выполнении всех трех основных критериев. Дополнительные признаки включают атипичную мишеневидную мультиформную эритему, двусторонний неспецифический конъюнктивит (с поражением роговичного эпителия и/или образованием псевдомембран) и эпидермальные некротические изменения при гистопатологическом исследовании.
Диагностические критерии TEN (3 обязательных пункта)10): пузыри, отслойка эпидермиса или эрозии на площади более 10% поверхности тела, исключение стафилококкового синдрома ошпаренной кожи (SSSS) и лихорадка ≥ 38°C.
Случаи, диагностированные как SJS, могут перейти в TEN в острой фазе, поэтому после первоначальной оценки необходима повторная оценка 10).
Градация глазных осложнений
Степень 0: Нет поражения глаз. Рекомендуются профилактические искусственные слезы 11).
Степень 1: Только гиперемия конъюнктивы, без поражения роговицы. Рекомендуются антибактериальные глазные капли 3 раза в день, стероидные глазные капли 6 раз в день 8).
Степень 2: Поражение роговицы, без псевдомембраны. В дополнение к вышеуказанному рекомендуется трансплантация амниотической мембраны (Prokera или amniotic membrane transplant; AMT)8).
Степень 3: Поражение роговицы с псевдомембраной. Рекомендуется агрессивное лечение, включая AMT8).
Оценка системной тяжести по SCORTEN: SCORTEN (SCORe of Toxic Epidermal Necrosis) — широко используемая система балльной оценки прогноза SJS/TEN. Оцениваются 7 параметров: возраст ≥ 40 лет, наличие злокачественной опухоли, частота сердечных сокращений ≥ 120/мин, площадь отслойки эпидермиса ≥ 10%, повышенный уровень азота мочевины в сыворотке, повышенный уровень глюкозы в крови, низкий уровень бикарбоната в сыворотке. Чем выше балл, тем выше смертность, что является объективным показателем необходимости интенсивной терапии и системного ведения. Офтальмолог вносит вклад в принятие решений о лечении, делясь SCORTEN в сотрудничестве с дерматологией и отделением неотложной помощи.
Вспомогательные исследования и дифференциальная диагностика
ОКТ переднего сегмента и конфокальная микроскопия in vivo: Помощь в оценке POV и эпителия роговицы, а также в диагностике недостаточности лимбальных стволовых клеток8).
HLA-генотипирование: Используется для идентификации причинного препарата или предписанного скрининга8)12).
Вирусный конъюнктивит: Может быть ошибочно диагностирован в острой фазе при наличии только глазных симптомов. Обратите внимание на наличие системной лихорадки и кожной сыпи.
Глазной рубцующий пемфигоид: В хронической фазе сходен с рубцовой кератоконъюнктивальной патологией. Аутоиммунное заболевание с медленным течением; для дифференциации обоих заболеваний полезны импрессионная цитология и иммуногистохимия.
Стафилококковый синдром ошпаренной кожи (SSSS): Должен быть исключен по диагностическим критериям TEN. SSSS возникает в основном у детей, отслойка эпидермиса поверхностная на уровне зернистого слоя, гистопатологически отличается от TEN, вызывающего некроз до дермы.
Недостаточность лимбальных стволовых клеток после химической или термической травмы: Дифференциация по анамнезу8).
Острый геморрагический конъюнктивит: Сходен с острым SJS как вирусный двусторонний конъюнктивит, но отличается отсутствием системной лихорадки и кожной сыпи.
Блефарит / Мейбомиит: В хронической стадии рассматривается как изменение края века, но отличается наличием или отсутствием рубцевания.
Системное лечение: Пульс-терапия стероидами (метилпреднизолон 500–1000 мг/сут × 3 дня × 1–2 курса) проводится на ранних стадиях заболевания10). В тяжелых случаях добавляют внутривенный иммуноглобулин (0,4–1,0 г/кг/сут × 3–5 дней) или плазмаферез. Важно как можно раньше вводить высокие дозы, если позволяет общее состояние, чтобы подавить прогрессирование воспаления глазной поверхности. Возможно добавление циклоспорина (3–5 мг/кг/сут), этанерцепта, инфликсимаба и других ингибиторов ФНО-α, особенно сообщается об эффективности при стероидорезистентных или персистирующих случаях. Системное ведение требует контроля температуры, управления жидкостями, питания и профилактики инфекций в ожоговом отделении или отделении интенсивной терапии, с мультидисциплинарным лечением командой.
Местное лечение глаз: Бетаметазоновые глазные капли или мазь закапывают часто, 6–10 раз в день, для предотвращения образования симблефарона. Для профилактики инфекции одновременно применяют антибиотики местно. Сохранение стволовых клеток эпителия роговицы является наиболее важным фактором, определяющим зрительный прогноз в хронической фазе11)13).
Ранняя трансплантация амниотической мембраны (АМТ): Рекомендуется при степени 2 и выше8). Сообщается, что 9 из 10 крайне тяжелых случаев достигли остроты зрения 20/208). Инфекционный кератит возникает в 35% случаев, поэтому требуется дополнительная антибиотикопрофилактика8). Офтальмологическая оценка в течение 24–48 часов от начала и раннее вмешательство АМТ улучшают зрительный прогноз13). АМТ может быть выполнена с помощью швов для полного покрытия бульбарной конъюнктивы, свода и пальпебральной конъюнктивы или с использованием бесшовного кольцевого устройства, такого как Prokera. Prokera может быть установлен в процедурном кабинете, что позволяет избежать инвазивной операции в острой фазе, и его клиническое применение расширяется. Амниотическая мембрана обладает противовоспалительными, антиангиогенными и антирубцовыми свойствами и способствует заживлению ран глазной поверхности за счет медленного высвобождения факторов роста и противовоспалительных цитокинов.
Лечение хронической фазы
Ведение синдрома сухого глаза: Частое закапывание искусственных слез без консервантов, глазные капли с гиалуроновой кислотой, глазные капли с ребамипидом (усиление продукции муцина и противовоспалительное действие), глазные капли с диквафосолом (стимуляция секреции воды и муцина) и использование пунктуальных пробок. Сухость глаза в хронической фазе ССД — это не просто уменьшение объема слезной жидкости, а тяжелая сухость глаза смешанного типа, сопровождающаяся аномалией липидного слоя из-за дисфункции мейбомиевых желез, дефицитом муцина из-за уменьшения количества бокаловидных клеток и кератинизацией конъюнктивального эпителия. Поэтому лечение одним препаратом затруднительно и требует стратегии многокомпонентной терапии для восполнения каждого компонента слезной пленки. Консерванты усугубляют повреждение роговичного и конъюнктивального эпителия, поэтому все глазные капли, по возможности, следует выбирать без консервантов.
Ведение трихиаза: Регулярное удаление ресниц каждые 3–4 недели в соответствии с циклом роста волос. Для тонких, депигментированных ресниц эффективны титановые или шовные пинцеты. При рецидивирующих случаях добавляется офтальмопластическая операция по резекции волосяного фолликула ресницы или электролиз ресниц (разрушение фолликула). Трихиаз после ССД отличается от обычного возрастного энтропиона: он вызван легким маргинальным энтропионом заднего края века, который распространяется на рубцовую ткань волосяного фолликула, изменяя направление роста ресниц. Поэтому требуется не только простое удаление, но и активное лечение рубцевания края века, основного заболевания. Если длительно существующий трихиаз оставить без лечения, он может вызвать псевдоптеригиум, роговичный астигматизм и помутнение роговицы, поэтому раннее вмешательство желательно.
Ведение воспаления: Глазные капли с низкой концентрацией стероидов для подавления хронического воспаления и замедления прогрессирования рубцовых изменений. Следить за носительством MRSA/MRSE и выбирать соответствующие антибиотики на основе посева. У пациентов с ССД/ТЭН с тяжелыми глазными последствиями частота носительства MRSA/MRSE в конъюнктивальном мешке высока, что может спровоцировать рецидив воспаления глазной поверхности или инфекционный кератит. Поэтому следует проводить регулярные посевы из конъюнктивального мешка и при необходимости рассматривать применение антибиотиков, эффективных против MRSA, таких как ванкомицин или линезолид. При использовании стероидных капель в хронической фазе следует следить за повышением внутриглазного давления и вторичной глаукомой, а также регулярно измерять внутриглазное давление.
Склеральные линзы и зрительная реабилитация: Лимбально-опорные жесткие контактные линзы и склеральные линзы эффективны для улучшения зрительной функции при тяжелом синдроме сухого глаза и неровной поверхности глаза.
Склеральные линзы для улучшения зрения: Для пациентов с тяжелым синдромом сухого глаза и неровной поверхностью роговицы полезны склеральные линзы или лимбально-опорные контактные линзы большого диаметра, такие как BostonSight PROSE (протезная замена экосистемы глазной поверхности). Поддерживая буферный раствор между линзой и роговицей, они оптически корригируют мелкие неровности роговицы и обеспечивают постоянную влажную среду, что может замедлить прогрессирование повреждения эпителия. У большинства пациентов с двусторонним ССД достигается не только рефракционная коррекция, но и уменьшение боли, светобоязни и ощущения инородного тела.
При тяжелых нарушениях зрения, вызванных инвазией конъюнктивальной ткани в роговицу, проводится трансплантация лимбальных стволовых клеток (limbal stem cell transplantation; LSCT) или трансплантация культивированного эпителия слизистой оболочки. Существует три типа трансплантации лимбальных стволовых клеток в зависимости от хирургической техники. Систематический обзор аутологичной трансплантации лимбальных стволовых клеток сообщает, что показатель анатомического/функционального успеха конъюнктивально-лимбального аутотрансплантата (conjunctival-limbal autograft; CLAu) составляет 81%/74,4%, простой лимбальной эпителиальной трансплантации (simple limbal epithelial transplantation; SLET) – 78%/68,6%, а культивированной лимбальной эпителиальной трансплантации (cultivated limbal epithelial transplantation; CLET) – 61,4%/53%9). CLAu и SLET показали значительно лучшие результаты по сравнению с CLET (p=0,0048)9).
Для трансплантации культивированного эпителия слизистой оболочки существует метод с использованием аутологичного листка эпителия слизистой оболочки полости рта. Аутологичная трансплантация слизистой оболочки полости рта признана в Японии передовой медицинской технологией13). В случаях двустороннего SJS, когда аутологичная лимбальная ткань недоступна, берется небольшое количество собственной слизистой оболочки полости рта пациента, она разворачивается в эпителиальный листок в культуральной среде, а затем трансплантируется на поверхность роговицы с использованием амниотической мембраны или фибринового клея в качестве носителя. При приготовлении культивированного эпителиального листка используется среда с добавлением ретинола и EGF для исключения ксеногенных веществ. Также может применяться комбинация с митомицином C для подавления активности фибробластов. После трансплантации продолжается комбинированное применение стероидных глазных капель и иммунодепрессантов для предотвращения рецидива воспаления глазной поверхности.
Сквозная кератопластика (penetrating keratoplasty; PKP) рассматривается при рубцевании роговицы, но при утрате лимбальных стволовых клеток прогноз ограничен из-за высокой вероятности нарушения эпителизации8). Поэтому при тяжелой LSCD часто выбирают двухэтапную операцию: сначала стабилизируют глазную поверхность с помощью трансплантации лимбальных стволовых клеток или трансплантации культивированного эпителия слизистой оболочки, а затем поэтапно проводят послойную или сквозную кератопластику по поводу помутнения роговицы13).
Бостонская кератопротез (Boston keratoprosthesis; KPro) используется как вариант для тяжелых случаев, когда восстановление зрения другими методами затруднено 8). В частности, при двустороннем SJS без источника аутологичного трансплантата тип II (с покрытием слизистой оболочкой) с использованием титановой оптической части и тканевой части был описан как средство преодоления хронической конъюнктивализации и симблефарона. Однако долгосрочные осложнения, такие как глаукома, отслойка сетчатки, инфекция и экспозиция устройства, встречаются нередко и требуют пожизненного строгого наблюдения. В случае SJS/TEN, вызванного бринзоламидом, была выполнена ПКП по поводу симблефарона и рубца роговицы, что улучшило остроту зрения до 0,05 1).
Поскольку воспаление глазной поверхности может рецидивировать после офтальмологических операций, таких как катаракта, даже в легких случаях после операции необходимо достаточное противовоспалительное лечение пероральными стероидами. Перед операцией следует провести посев из конъюнктивального мешка для выявления носительства MRSA или MRSE и при необходимости провести предоперационное закапывание антибиотиков. При операции катаракты рекомендуется делать небольшой разрез, защищать глазную поверхность вязкоэластичными веществами и завершать операцию как можно быстрее.
QЧто наиболее важно в лечении острой фазы?
A
Наиболее важно достаточное противовоспалительное лечение глазной поверхности в острой фазе. В дополнение к системной пульс-терапии стероидами (метилпреднизолон 500–1000 мг/сут в течение 3 дней) 10) необходимо частое закапывание бетаметазоновых глазных капель. Если эпителиальные стволовые клетки роговицы удается сохранить в острой фазе, прозрачность роговицы может быть сохранена с высокой вероятностью. При степени 2 и выше добавление ранней трансплантации амниотической мембраны позволяет ожидать хорошего зрительного прогноза даже в тяжелых случаях 8).
Патофизиология SJS/TEN объясняется чрезмерным клеточным иммунным ответом на метаболиты лекарств на фоне генетической предрасположенности с последующим обширным апоптозом эпителиальных клеток и вторичным воспалением и повреждением тканей. Хотя эпителиальные клетки кожи и слизистых оболочек являются мишенью во всем организме, на глазной поверхности сочетание расположения лимбальных стволовых клеток, кровотока и компонентов слезной пленки приводит к тому, что воспаление становится более длительным и напрямую ведет к потере способности к регенерации тканей.
SJS/TEN классифицируется как реакция гиперчувствительности IV типа (замедленного типа). Метаболиты лекарств презентируются на молекулах MHC класса I, что позволяет CD8+ цитотоксическим T-лимфоцитам (CTL) играть центральную роль 5). Активированные CD8+ T-клетки секретируют TNF-α и IFN-γ, индуцируя продукцию оксида азота (NO) кератиноцитами. Этот NO способствует гибели кератиноцитов через путь Fas/Fas-лиганд 5). Обширный апоптоз кератиноцитов вызывает некроз и отслойку всей толщи эпидермиса, что гистопатологически наблюдается как полный некроз базального слоя эпидермиса, характерный признак SJS/TEN. Подтверждение положительного симптома Никольского и некроза базального слоя при биопсии кожи полезно для дифференциации от SSSS и других заболеваний.
Гранулизин (granulysin) идентифицирован как основной медиатор гибели кератиноцитов при SJS/TEN 5). NK-клетки также опосредуют гибель кератиноцитов через связывание рецептора CD94/NKG2C с молекулами HLA-E на кератиноцитах 5). TNF-α повышает экспрессию молекул, связанных с гибелью клеток в эпидермисе, что в конечном итоге приводит к обширной отслойке эпидермиса 5).
Кроме того, предполагается участие васкулита вследствие отложения иммунных комплексов в субэпителиальных сосудистых стенках кожи и слизистых оболочек, а нарушения микроциркуляции способствуют образованию эрозий и замедлению заживления ран. Подавление продукции простагландинов, общий механизм НПВП, также предположительно участвует в развитии SJS/TEN 13).
В глазу отслойка эпителия и потеря полудесмосом могут возникать до инфильтрации иммунными клетками 8). В ранних кератиноцитах наблюдается базальная вакуолизация, несмотря на отсутствие иммунных клеток, что указывает на дисрегуляцию цитокинов до иммунной инфильтрации 8). Это предполагает, что воспаление глазной поверхности предшествует системной лекарственной реакции или происходит одновременно, и обосновывает важность частого местного применения стероидов в острой фазе не только как симптоматического лечения, но и как патогенетического вмешательства.
На поздней стадии инфильтрируют CD8+ цитотоксические T-лимфоциты и атакуют кератиноциты 8). В хронической фазе постоянное присутствие нейтрофилов в конъюнктивальной ткани может нарушать иммунную регуляцию и приводить к повреждению лимбальных стволовых клеток 8). Персистенция хронического воспаления усиливает фиброз и рубцевание конъюнктивы, через уменьшение бокаловидных клеток, закупорку добавочных слезных желез и дисфункцию мейбомиевых желез приводит к необратимому нарушению слезной пленки. Чтобы разорвать эту хроническую цепь, необходимо длительное подавление даже легкого воспаления с помощью низкоконцентрированных стероидных глазных капель.
Анатомия стволовых клеток роговичного эпителия и механизм их потери
Стволовые клетки эпителия роговицы находятся в базальных клетках эпителия лимба (limbus) и составляют, как полагают, менее 1% всех базальных клеток. Эти стволовые клетки мигрируют центростремительно к центру роговицы, одновременно пролиферируя и дифференцируясь, поддерживая тем самым обновление всего эпителия роговицы. Анатомической особенностью эпителия лимба является наличие радиальных складчатых структур, называемых палисадами Фогта (POV), которые образуют специализированную микросреду с обильными кровеносными сосудами, нервами и нишами стволовых клеток. POV обычно легче наблюдать в верхнем и нижнем квадрантах, но они могут быть нечетко видны у здоровых глаз детей младше 10 лет или взрослых старше 70 лет, поэтому диагноз ставится не только на основании исчезновения POV, но и в сочетании с такими признаками, как инвазия конъюнктивального эпителия и различия в окрашивании эпителия.
Когда в острой фазе возникают обширные дефекты эпителия роговицы и конъюнктивы, приводящие к потере лимбальных стволовых клеток, эпителий конъюнктивального происхождения покрывает поверхность роговицы, вызывая помутнение и неоваскуляризацию. Этот процесс называется недостаточностью лимбальных стволовых клеток (limbal stem cell deficiency, LSCD)8). ССД является одной из основных причин хронической LSCD; в исследовании 738 глаз из одного центра 10,4% были вызваны ССД8). В последние годы предпринимаются попытки объективной диагностики тяжести и распределения LSCD путем комбинирования идентификации бокаловидных клеток с помощью импрессионной цитологии, прямого наблюдения базальных клеток POV с помощью конфокальной микроскопии in vivo и послойной оценки толщины эпителия с помощью оптической когерентной томографии переднего сегмента8).
HLA-A02:06 сильно ассоциирован с ССД/ТЭН с тяжелыми глазными осложнениями у японцев12). Для каждого лекарства были идентифицированы восприимчивые HLA, такие как HLA-B58:01 (аллопуринол), HLA-B15:02 (карбамазепин) и HLA-B57:01 (абакавир), и предварительный скрининг перед приемом лекарств позволяет предотвратить развитие заболевания во все большем числе областей8). Эти полиморфизмы HLA функционируют как ключевые молекулы, определяющие взаимодействие между TCR (Т-клеточным рецептором) и лекарством/метаболитом лекарства. Были предложены гипотеза гаптена и гипотеза p-i (фармакологического взаимодействия), согласно которым молекула лекарства сама по себе или ее реактивные метаболиты напрямую связываются с пептид-связывающей бороздкой молекулы HLA, изменяя презентацию собственных пептидов и вызывая аномальный аутореактивный Т-клеточный ответ. Выяснение этих молекулярных механизмов станет основой для будущих стратегий профилактики и безопасного выбора лекарств.
Механизм ССД/ТЭН, индуцированного ингибиторами контрольных точек иммунитета (ICI)
При ССД/ТЭН, индуцированном ингибиторами PD-1, экспрессия PD-L1, обычно не обнаруживаемая в нормальной коже, значительно повышается в лимфоцитах и кератиноцитах5). Это приводит к гибели кератиноцитов активированными CD8+ Т-клетками5).
QПочему в роговице остаются необратимые повреждения?
A
В острой фазе исчезновение стволовых клеток эпителия роговицы (расположенных в базальных клетках лимбального эпителия) делает регенерацию эпителия роговицы невозможной. Поверхность роговицы покрывается конъюнктивальной тканью с сосудами и соединительной тканью, становясь непрозрачной и неровной. В хронической фазе постоянное присутствие нейтрофилов приводит к нарушению иммунной регуляции и поддерживает повреждение стволовых клеток 8). Закупорка протоков слезных желез также вызывает недостаточность слезоотделения, и сухость глаз и помутнение роговицы сохраняются на всю жизнь.
С расширением применения ИКТ количество сообщений о SJS/TEN увеличивается. В исследовании 13 случаев (Китай) SJS/TEN, индуцированного тислелизумабом, 9 пациентов были мужчинами, средний возраст составил 73,15 ± 7,13 года 5). Схемы лечения включали стероиды отдельно, стероиды + ВВИГ, стероиды + ВВИГ + циклоспорин и др., и у 12 пациентов наблюдалось улучшение 5).
В случае SJS/TEN, индуцированного тислелизумабом, который не улучшился при начальной терапии стероидами и ВВИГ, комбинация ингибитора ФНО-α (рекомбинантный человеческий белок слияния рецептора ФНО II с антителом) и очищения крови привела к улучшению 5). Применение ингибиторов ФНО-α для лечения SJS/TEN привлекает внимание как новая терапевтическая стратегия.
Культивированные эпителиальные листы роговицы и регенеративная медицина
Регенеративная медицина при недостаточности лимбальных стволовых клеток значительно продвинулась в последние годы. Добавление ретинола и ЭФР в среду позволяет производить эпителиальные листы роговицы без фидерных клеток и сыворотки, и трансплантационные материалы, свободные от ксеногенных веществ, внедряются в клиническую практику 13). Трансплантация аутологичного эпителия слизистой оболочки полости рта может использоваться в качестве источника аутологичных клеток даже при двусторонней ЛСКН и показана при тяжелых заболеваниях глазной поверхности, таких как ССД 13). SLET распространяется как более простая и менее затратная техника среди ЛСКТ, и обзор существующих исследований показывает лучшие результаты по сравнению с CLET 9). Кроме того, продукт, состоящий из листа эпителиальных клеток слизистой оболочки полости рта, прикрепленного к амниотической мембране, был выпущен на рынок как продукт регенеративной медицины, и его клиническое применение при двусторонней ЛСКН прогрессирует. Клинические исследования листов эпителиальных клеток роговицы, полученных из ИПСК, также проводятся в Японии, и они рассматриваются как терапия следующего поколения для пациентов с двусторонними заболеваниями, у которых нет источника аутологичных клеток.
Сообщалось, что глазные капли, содержащие сульфонамиды, также могут вызывать системный SJS/TEN. Через 6 дней после начала применения глазных капель с бринзоламидом развилась системная реакция, охватывающая 99% поверхности тела 1). Было показано, что путь абсорбции через конъюнктиву и слизистую оболочку носа может вызывать системный иммунный ответ у генетически восприимчивых лиц 1). Это открытие указывает на то, что даже глазные капли, используемые в офтальмологии, могут вызывать тяжелые системные лекарственные сыпи, и требуется осторожность при назначении пациентам с аллергией на лекарства в анамнезе.
Сообщалось о случаях SJS/TEN, осложненных фульминантным сахарным диабетом 1 типа 3). Предполагается, что системный иммунный ответ разрушает β-клетки поджелудочной железы, что подчеркивает важность мониторинга уровня глюкозы в крови при ведении SJS/TEN 3). Другие системные осложнения SJS/TEN включают острую интерстициальную пневмонию, острое повреждение почек, нарушение функции печени и коагулопатию, что делает непрерывный мониторинг нескольких органов необходимым при системном лечении.
Пациенты с тяжелыми глазными последствиями SJS/TEN нуждаются в комбинации нескольких методов лечения на протяжении всей жизни, включая трансплантацию роговицы, трансплантацию лимбальных стволовых клеток, искусственную роговицу и склеральные линзы. Кроме того, необходимо постоянное лечение синдрома сухого глаза, трихиаза и хронического конъюнктивита, регулярная оценка поля зрения и внутриглазного давления, а также лечение вторичной глаукомы и катаракты. Поэтому ведение таких пациентов в рамках одного учреждения или отделения затруднительно; необходима система долгосрочного наблюдения под руководством специалиста по роговице и мультидисциплинарное сотрудничество с отделениями дерматологии, внутренних болезней (коллагенозы), челюстно-лицевой хирургии и реабилитации. Для поддержания качества жизни пациентов важны помощь при слабовидении и поддержка в трудоустройстве, рекомендуется раннее начало зрительной реабилитации. Что касается системы финансовой помощи на медицинские расходы, тяжелые глазные последствия SJS/TEN могут частично подпадать под рамки редких заболеваний «тяжелая мультиформная экссудативная эритема (острая фаза)» и заболеваний роговицы как последствий, поэтому желательно предоставлять информацию в сотрудничестве с медицинским социальным работником.
Lu H, Xu W, Wu Y, Zhang M, Ma S. Ocular administration of brinzolamide leading to Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis overlap: A case report and review. Medicine. 2025;104(49):e46362.
Padniewski JJ, Jacobson-Dunlop E, Albadri S, Hylwa S. Stevens-Johnson syndrome precipitated by Moderna Inc. COVID-19 vaccine: a case-based review of literature comparing vaccine and drug-induced Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Int J Dermatol. 2022.
Zhang X, Huang D, Lou D, Si X, Mao J. Stevens-Johnson Syndrome/Toxic epidermal necrolysis complicated with fulminant type 1 diabetes mellitus: a case report and literature review. BMC Endocr Disord. 2024;24:172.
Zhou Y, Xue H, Lu C, et al. Treatment of Tislelizumab-Induced Toxic Epidermal Necrolysis and Agranulocytosis: A Case Report and Literature Review. Curr Drug Saf. 2025;20(3):361-365.
Yu H, Li Y, Qu X, Zhu J, Liu Z, Mu Z. Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis induced by tislelizumab: a case report and literature review. Front Immunol. 2025;16:1689877.
Zhang M, Wu R, Jia M, Sun S, Zhang L, Tang T. Sintilimab-induced erythema multiforme drug eruption in the treatment of sigmoid colon cancer: A case report and literature review. Medicine. 2023;102(41):e35659.
Zhang L, Yang P, Zhu Y, Liu K, Sun Z. Toxic epidermal necrolysis following lamotrigine replacement therapy in a woman planning pregnancy: a case report and literature review. BMC Womens Health. 2025;25:371.
Hu JCW, Trief D. A narrative review of limbal stem cell deficiency & severe ocular surface disease. Ann Eye Sci. 2023;8:13.
Shanbhag SS, Nikpoor N, Donthineni PR, Singh V, Chodosh J, Basu S. Autologous limbal stem cell transplantation: a systematic review of clinical outcomes with different surgical techniques. Br J Ophthalmol. 2020;104(2):247-253.
Sotozono C, Ueta M, Nakatani E, et al. Predictive Factors Associated with Acute Ocular Involvement in Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis. Am J Ophthalmol. 2015;160(2):228-237.
Ueta M, Sotozono C, Inatomi T, et al. HLA class I and II gene polymorphisms in Stevens-Johnson syndrome with ocular complications in Japanese. Mol Vis. 2008;14:550-555.
Kinoshita S, Koizumi N, Ueta M, Sotozono C. New surgical approaches to the management of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Cornea. 2015;34 Suppl 11:S97-S103.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
