A síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) é uma doença mucocutânea aguda caracterizada por febre alta súbita, conjuntivite, erupção cutânea seguida de erosões e bolhas na pele e mucosas de todo o corpo. A necrólise epidérmica tóxica (NET) é uma forma que inclui os casos graves de SSJ. Muitos casos têm histórico de uso de medicamentos antes do início, sendo também um efeito colateral grave de medicamentos. A doença foi nomeada em 1922 pelos pediatras americanos Albert Mason Stevens e Frank Chambliss Johnson, que relataram dois casos de crianças com febre, conjuntivite e erosões na pele e mucosa oral. Posteriormente, em 1956, Alan Lyell descreveu a necrólise epidérmica tóxica (NET), e ambas foram organizadas como erupções medicamentosas graves do mesmo espectro.
Classificação
Área das lesões cutâneas
SJS
Menos de 10% da superfície corporal
SJS/TEN overlap
10 a 30% da superfície corporal
TEN
Mais de 30% da superfície corporal
Os achados oculares da SJS e da TEN são semelhantes, sendo difícil diferenciá-los apenas pelos achados oculares. Por isso, na oftalmologia, a SJS e a TEN são frequentemente agrupadas como SJS em sentido amplo. O mecanismo de desenvolvimento e as sequelas oculares também são tratados como um espectro quase comum.
A incidência é extremamente rara, com alguns casos por milhão de pessoas por ano, mas ocorre em todas as idades, incluindo crianças, sem diferença de gênero. Nos Estados Unidos, foi relatada uma incidência de 12,35 casos por milhão de pessoas por ano8). A taxa de mortalidade é alta, com 4,8% para SJS e 14,8% para TEN3), e há relatos de que pode chegar a 30% na TEN1).
A frequência de complicações oculares na SJS/TEN é de cerca de 70%, ocorrendo em 53 a 88% dos adultos8). Complicações oculares graves, especialmente a presença de pseudomembrana e defeito epitelial corneoconjuntival, são observadas em aproximadamente 40% de todos os casos de SJS/TEN10). Como a taxa de mortalidade é alta, o manejo sistêmico é o foco principal no início, mas a sequela mais comum é o dano ocular, com deficiência visual devido à opacidade corneana grave e olho seco persistindo ao longo da vida11). Em casos que evoluem para deficiência de células-tronco epiteliais da córnea, as células epiteliais da córnea que deveriam ser fornecidas centripetamente a partir do limbo tornam-se insuficientes, e o tecido com vasos derivados da conjuntiva invade a superfície da córnea. Como essa alteração irreversível constitui o núcleo da deficiência visual, a qualidade do tratamento agudo nos primeiros dias após o início influencia significativamente o prognóstico13).
A SJS/TEN é frequentemente reconhecida em pediatria, dermatologia e emergência, mas em casos em que os sintomas oculares precedem as lesões cutâneas, o paciente pode consultar um oftalmologista como primeiro sintoma. Em formas de início com febre sistêmica e erupção cutânea, o diagnóstico diferencial com doenças que apresentam conjuntivite bilateral aguda é sempre um problema. Portanto, mesmo para oftalmologistas gerais, é importante fazer um diagnóstico precoce e encaminhar para tratamento multidisciplinar, considerando a colaboração entre várias especialidades. Na primeira consulta, não se deve negligenciar a avaliação dos sintomas sistêmicos e a observação das mucosas cutâneas; em casos de conjuntivite bilateral com febre, é necessário colaborar ativamente com dermatologia e emergência. Em casos suspeitos, iniciar o tratamento hospitalar precocemente e, na oftalmologia, não hesitar em intervir ativamente na fase aguda está diretamente ligado à melhora do prognóstico visual.
QQual a diferença entre SJS e TEN?
A
SJS e TEN são doenças do mesmo espectro, classificadas pela área da lesão cutânea. Menos de 10% da superfície corporal é SJS, 10 a 30% é SJS/TEN overlap, e mais de 30% é TEN. Os achados oculares são semelhantes em ambos e difíceis de diferenciar, portanto, na oftalmologia, são chamados coletivamente de SJS em sentido amplo. A taxa de mortalidade é de 4,8% para SJS e 14,8% para TEN3). A incidência de complicações oculares graves é de aproximadamente 40% em todos os casos de SJS/TEN10).
Wibowo E, Maharani RV, Sutikno NA. Symblepharon as Ocular Manifestation Post Stevens-Johnson Syndrome: A Rare Case. Romanian Journal of Ophthalmology. 2024 Oct-Dec; 68(466):$2. Figure 1. PMCID: PMC11809831. License: CC BY.
Ambos os olhos estão estreitados e não conseguem abrir completamente; o segmento anterior do olho direito está coberto por cicatrizes e tecido de granulação; o olho esquerdo apresenta estreitamento e cicatrizes após transplante palpebral. Isso mostra alterações graves da superfície ocular na fase crônica, nos principais sintomas e achados clínicos.
Hiperemia bilateral, sensação de corpo estranho e dor ocular: Os sintomas oculares ocorrem simultaneamente ou dentro de alguns dias, seguidos por erupção cutânea predominantemente no tronco.
Diminuição da acuidade visual: Causada por defeito epitelial corneoconjuntival na fase aguda e opacidade corneana na fase crônica.
Sensação de ressecamento e fotofobia: Persistem na fase crônica devido ao olho seco.
Fadiga e dor de garganta: Muitos pacientes apresentam sintomas prodrômicos semelhantes a um resfriado antes do início da doença.
Achados clínicos (achados confirmados pelo médico no exame)
Hiperemia conjuntival bilateral: Hiperemia grave que ocorre quase simultaneamente com as lesões mucosas e cutâneas.
Formação de pseudomembrana: Achado característico da fase aguda, aderindo à superfície conjuntival em forma de asa.
Defeito epitelial corneoconjuntival: Pode ser extenso. O defeito epitelial persistente pode complicar com infecção corneana, ceratomalácia ou perfuração.
Eritema e edema palpebral: Em casos graves, pode ser impossível abrir as pálpebras. Também pode ocorrer queda dos cílios.
Pseudomembrana corneana: Pode aparecer alguns dias após a hospitalização4).
Os achados oculares na fase aguda estão diretamente relacionados à classificação de gravidade: A classificação de gravidade ocular aguda de Sotozono et al. divide em Grau 0 a 3 de acordo com a presença de pseudomembrana, defeito epitelial e defeito epitelial corneano11).
Se o paciente consultar um oftalmologista antes de notar a erupção cutânea, pode ser diagnosticado erroneamente como conjuntivite viral. É essencial verificar a presença de febre e erupção cutânea generalizada.
Triquíase: persiste por muitos anos e piora a superfície ocular. Frequentemente requer remoção dos cílios 3 a 4 vezes por mês, acompanhando o ciclo capilar.
Simbléfaro: o fórnice desaparece e a conjuntiva palpebral adere à conjuntiva bulbar.
Invasão conjuntival da córnea: quando as células-tronco epiteliais da córnea são perdidas, o tecido conjuntival cobre a superfície da córnea, causando deficiência visual.
Queratinização epitelial: em casos graves, a superfície da córnea e conjuntiva se queratiniza como a pele.
Desaparecimento das paliçadas de Vogt: é um sinal clínico de perda das células-tronco epiteliais da córnea no limbo.
A gravidade das complicações oculares nem sempre se correlaciona com a extensão das lesões cutâneas. Foram relatados casos em que olhos não tratados com colírios apresentaram danos mais graves do que o olho contralateral, indicando que SJS/TEN é fundamentalmente uma doença imunológica sistêmica1).
Para prever o desenvolvimento de complicações oculares, a presença de pseudomembrana, defeito epitelial da córnea e hiperemia conjuntival na fase aguda são fatores importantes. Um estudo multicêntrico japonês relatou que casos com pseudomembrana ou defeito epitelial da córnea na fase aguda apresentam alta incidência de sequelas oculares graves na fase crônica11). Portanto, na fase aguda, é necessário registrar detalhadamente os achados oculares diariamente ou a cada poucos dias e acompanhar a classificação ao longo do tempo.
SJS/TEN é frequentemente desencadeada pela administração de medicamentos. Em crianças, a infecção por Mycoplasma é frequentemente um antecedente. Muitos pacientes apresentam sintomas gripais, como mal-estar e dor de garganta, antes do início, e acredita-se que alguma infecção viral seja o gatilho, mas os detalhes do mecanismo são desconhecidos. O período de latência entre o início da administração do medicamento e o início dos sintomas é geralmente curto, de 4 dias a cerca de 1 mês, sendo mais frequente dentro de 2 a 3 semanas após o início do medicamento suspeito. No entanto, há casos de início após uso prolongado, e a relação causal não pode ser descartada apenas pelo período de administração.
Classificação da causa
Medicamentos/fatores representativos
Antibióticos
Sulfonamidas (como a combinação SMX/TMP) são as mais frequentes
Antiepilépticos
Carbamazepina, fenitoína, lamotrigina
Analgésicos e antipiréticos
Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs)
Medicamentos para hiperuricemia
Alopurinol
Antineoplásicos
Inibidores de checkpoint imunológico (ICI)
Infecções
Infecção por micoplasma (especialmente em crianças), vírus herpes simples
Casos causados por antiepilépticos são particularmente numerosos. Foram relatados casos de desenvolvimento após 35 dias com uso combinado de carbamazepina e fenitoína 3), e casos de TEN após troca para lamotrigina 7). Quanto à contribuição dos AINEs, a inibição da produção de prostaglandinas é considerada o mecanismo.
Recentemente, SJS/TEN induzido por inibidores de checkpoint imunológico (ICI) também foi relatado. Em um estudo pós-comercialização de tislelizumabe, 3 casos de TEN foram identificados entre 3.795 eventos adversos 5). O tempo mediano para início de SJS/TEN induzido por ICI é de 32 dias, e um relato de 305 casos acompanhados registrou 69 óbitos 4).
Colírios também podem induzir SJS/TEN. Foi relatado um caso de SJS/TEN sobreposto sistêmico (99% da superfície corporal) causado por colírio de brinzolamida, um inibidor da anidrase carbônica do tipo sulfonamida 1). Acredita-se que a absorção sistêmica através da conjuntiva e mucosa nasal possa desencadear uma reação imune sistêmica em indivíduos geneticamente suscetíveis.
SJS/TEN após vacinação contra COVID-19 também foi relatado 2). O SJS/TEN induzido por vacina tende a se desenvolver em 1 a 8 dias, período mais curto que o induzido por medicamentos (2 a 3 semanas) 2).
O genótipo HLA está fortemente associado à suscetibilidade a SJS/TEN. Recomenda-se o teste de HLA-B58:01 antes da administração de alopurinol e de HLA-B15:02 antes da carbamazepina 8). Além disso, em pacientes japoneses com SJS/TEN com complicações oculares graves, foi relatada uma forte associação com HLA-A*02:06 12). A análise desses polimorfismos de HLA desempenha um papel importante na identificação do medicamento causador e na triagem pré-medicação.
QQuais medicamentos causam SJS/TEN?
A
Os medicamentos causadores mais comuns são sulfonamidas (antibióticos) e anticonvulsivantes (carbamazepina, fenitoína, lamotrigina), seguidos por AINEs e alopurinol. Recentemente, também aumentaram os relatos com inibidores de checkpoint imunológico (ICI) 5)6). Colírios (brinzolamida) também podem induzir SJS/TEN sistêmico 1). Foram relatados casos após vacinação contra COVID-19 2). Polimorfismos específicos de HLA, como HLA-B58:01, HLA-B15:02 e HLA-A*02:06, determinam a suscetibilidade 8)12).
Critérios diagnósticos de SJS (3 itens obrigatórios)10): (1) lesões mucosas graves na junção mucocutânea (hemorrágicas ou hiperêmicas), (2) erosões ou bolhas em menos de 10% da superfície corporal, (3) febre ≥38°C. O diagnóstico de SJS é feito quando todos os 3 itens principais são preenchidos. Achados secundários incluem eritema multiforme em alvo atípico, conjuntivite inespecífica bilateral (com ou sem defeito epitelial corneano e formação de pseudomembrana) e alterações necróticas epidérmicas na histopatologia.
Critérios diagnósticos de TEN (3 itens obrigatórios)10): bolhas, descolamento epidérmico ou erosões em mais de 10% da superfície corporal, exclusão da síndrome da pele escaldada estafilocócica (SSSS) e febre ≥38°C.
Mesmo os casos diagnosticados como SJS podem evoluir para TEN na fase de pico, portanto, é necessária reavaliação após a avaliação inicial 10).
Graduação das complicações oculares
Grau 0: Sem lesão ocular. Usar lágrimas artificiais profiláticas 11).
Grau 1: Apenas hiperemia conjuntival, sem lesão corneana. Usar colírio antibiótico 3 vezes ao dia e colírio de corticosteroide 6 vezes ao dia 8).
Grau 2: Lesão corneana presente, sem pseudomembrana. Além do acima, considerar transplante de membrana amniótica (Prokera ou amniotic membrane transplant; AMT)8).
Grau 3: Lesão corneana com pseudomembrana. Considerar tratamento agressivo incluindo AMT8).
Avaliação de gravidade sistêmica pelo SCORTEN: SCORTEN (SCORe of Toxic Epidermal Necrosis) é um sistema de pontuação amplamente utilizado para prognóstico de SJS/TEN, avaliando 7 itens: idade ≥40 anos, neoplasia maligna, frequência cardíaca ≥120/min, área de descolamento epidérmico ≥10%, ureia nitrogenada sérica elevada, glicemia elevada e bicarbonato sérico baixo. Quanto maior a pontuação, maior a mortalidade, sendo um indicador objetivo da necessidade de terapia intensiva e manejo sistêmico. O oftalmologista contribui para a decisão terapêutica compartilhando o SCORTEN em colaboração com a dermatologia e a emergência.
Coloração com fluoresceína: Visualização da extensão dos defeitos epiteliais córneo-conjuntivais.
Cultura do saco conjuntival: Em casos de exacerbação infecciosa na fase crônica, confirmação de portador de MRSA ou MRSE.
Citologia de impressão: Confirmação da invasão corneana do epitélio conjuntival e presença de células caliciformes.
OCT de segmento anterior e microscopia confocal in vivo: Avaliação de POV e epitélio corneano, auxílio diagnóstico de deficiência de células-tronco limbares8).
Teste de genotipagem HLA: Utilizado para identificação do fármaco causador e triagem pré-medicação8)12).
Conjuntivite viral: Pode ser diagnosticada erroneamente quando o paciente se apresenta apenas com sintomas oculares na fase aguda. Atenção à presença de febre sistêmica e erupção cutânea.
Penfigoide cicatricial ocular (ocular cicatricial pemphigoid): Semelhante à ceratoconjuntivite cicatricial na fase crônica. É uma doença autoimune de curso lento; a citologia de impressão e a imuno-histoquímica são úteis para diferenciar as duas doenças.
Síndrome da pele escaldada estafilocócica (SSSS): Deve ser excluída pelos critérios diagnósticos de TEN. A SSSS ocorre principalmente em crianças, com descolamento epidérmico superficial ao nível do estrato granuloso, distinguindo-se histopatologicamente da TEN, que causa necrose até a derme.
Deficiência de células-tronco limbares pós-trauma químico ou térmico: Diferenciar pela história clínica8).
Tratamento sistêmico: Pulsoterapia com esteroides (metilprednisolona 500–1.000 mg/dia por 3 dias, 1–2 ciclos) deve ser iniciada precocemente10). Em casos graves, adiciona-se terapia com IVIG (0,4–1,0 g/kg/dia por 3–5 dias) ou plasmaférese. A administração precoce em altas doses, desde que o estado geral permita, é crucial para suprimir a progressão da inflamação da superfície ocular. Opções adicionais incluem ciclosporina (3–5 mg/kg/dia) e inibidores de TNF-α como etanercepte e infliximabe, com eficácia relatada em casos refratários a esteroides ou persistentes. O manejo sistêmico requer controle de temperatura, fluidos, nutrição e prevenção de infecções em unidade de queimados ou terapia intensiva, com abordagem multidisciplinar.
Tratamento tópico ocular: Colírio ou pomada de betametasona 6–10 vezes ao dia para prevenir sinéquias. Antibióticos tópicos são usados concomitantemente para prevenção de infecção. A preservação das células-tronco epiteliais da córnea é o principal fator determinante do prognóstico visual na fase crônica11)13).
Transplante precoce de membrana amniótica (AMT): Considerado para grau 2 ou superior8). Relatos indicam que 9 em cada 10 casos muito graves alcançaram AVCC 20/208). Ceratite infecciosa ocorre em 35%, necessitando profilaxia antibiótica adicional8). Avaliação oftalmológica e intervenção precoce com AMT dentro de 24–48 horas do início melhoram o prognóstico visual13). O AMT pode ser realizado com cobertura total da conjuntiva bulbar, fórnice e conjuntiva palpebral por sutura, ou com dispositivo anelar sem sutura como Prokera. Prokera pode ser inserido em sala de procedimentos, evitando cirurgia invasiva na fase aguda, e seu uso clínico está aumentando. A membrana amniótica possui propriedades anti-inflamatórias, antiangiogênicas e anticicatriciais, liberando fatores de crescimento e citocinas anti-inflamatórias para promover a cicatrização da superfície ocular.
Tratamento da fase crônica
Manejo do olho seco: uso frequente de lágrimas artificiais sem conservantes, colírios de ácido hialurônico, colírios de rebamipida (aumento da produção de mucina e ação anti-inflamatória), colírios de diquafosol (promoção da secreção de água e mucina), e uso de plugs lacrimais. O olho seco na fase crônica da SJS não se limita à simples redução do volume lacrimal, mas é um olho seco grave do tipo combinado, com anormalidade da camada lipídica devido à disfunção das glândulas de Meibômio, deficiência de mucina devido à diminuição das células caliciformes e queratinização do epitélio conjuntival. Portanto, é difícil de manejar com apenas um medicamento, sendo necessária uma estratégia de múltiplos medicamentos para complementar cada componente da camada lacrimal. Como os conservantes pioram o dano ao epitélio corneano e conjuntival, todos os colírios devem ser, sempre que possível, isentos de conservantes.
Manejo do triquíase: remoção regular a cada 3-4 ciclos capilares por mês. Para cílios finos e despigmentados, pinças de titânio ou pinças de sutura são eficazes. Em casos recorrentes, adiciona-se cirurgia de ressecção do folículo piloso ou eletrólise dos cílios (cirurgia de destruição do folículo). O triquíase pós-SJS difere do entrópio senil comum; acredita-se que seja causado por leve entrópio marginal na borda posterior da pálpebra que se estende ao tecido cicatricial do folículo piloso, alterando a direção do crescimento dos cílios. Portanto, não apenas a remoção simples, mas também o tratamento ativo da cicatrização da borda palpebral, que é a doença primária, é necessário. Se o triquíase de longa data for deixado sem tratamento, pode causar pseudo-pterígio, astigmatismo corneano e opacidade corneana, sendo desejável a intervenção precoce.
Manejo da inflamação: uso de colírios de corticosteroides em baixa concentração para suprimir a inflamação crônica e inibir a progressão das alterações cicatriciais. Atenção à colonização por MRSA/MRSE e seleção de antibióticos apropriados com base na cultura. Em pacientes com SJS/TEN com sequelas oculares graves, a taxa de colonização por MRSA/MRSE no saco conjuntival é alta, o que pode desencadear reativação da inflamação da superfície ocular ou ceratite infecciosa. Portanto, considera-se a realização de cultura periódica do saco conjuntival e o uso de antibióticos eficazes contra MRSA, como vancomicina ou linezolida, quando necessário. Com o uso crônico de corticosteroides tópicos, deve-se atentar para o aumento da pressão intraocular e glaucoma secundário, realizando medições regulares da pressão intraocular.
Lentes esclerais e reabilitação visual: lentes de contato rígidas de suporte límbico ou lentes esclerais são eficazes para melhorar a função visual em olho seco grave e superfície ocular irregular.
Lentes esclerais para melhora da visão: para casos de olho seco grave com superfície corneana irregular, lentes esclerais ou lentes de contato de grande diâmetro com suporte límbico, como a BostonSight PROSE (Prótese de Substituição do Ecossistema da Superfície Ocular), são úteis. Ao reter fluido de amortecimento entre a lente e a córnea, elas corrigem opticamente as irregularidades finas da córnea e, ao garantir um ambiente úmido contínuo, podem inibir a progressão do dano epitelial. Na maioria dos pacientes com SJS bilateral, não apenas a correção refrativa, mas também a redução da dor, fotofobia e sensação de corpo estranho é obtida.
Para deficiência visual grave causada pela invasão de tecido conjuntival na córnea, são realizados transplante de células-tronco do limbo (limbal stem cell transplantation; LSCT) e transplante de epitélio mucoso cultivado. Existem três tipos de transplante de células-tronco do limbo, dependendo da técnica cirúrgica. Uma revisão sistemática do transplante autólogo de células-tronco do limbo relatou taxas de sucesso anatômico/funcional de 81%/74,4% para o autoenxerto conjuntival-limbal (conjunctival-limbal autograft; CLAu), 78%/68,6% para o transplante simples de epitélio limbal (simple limbal epithelial transplantation; SLET) e 61,4%/53% para o transplante cultivado de epitélio limbal (cultivated limbal epithelial transplantation; CLET)9). CLAu e SLET mostraram resultados significativamente superiores ao CLET (p=0,0048)9).
O transplante de epitélio mucoso cultivado inclui um método que utiliza folhas de epitélio da mucosa oral autóloga, sendo o transplante de epitélio da mucosa oral autóloga reconhecido como medicina avançada no Japão13). Em casos de SJS bilateral, nos quais o tecido limbal autólogo não está disponível, uma pequena quantidade da mucosa oral do próprio paciente é coletada, expandida em meio de cultura em forma de folha epitelial e transplantada para a superfície corneana usando âmnio ou cola de fibrina como carreador. Durante a preparação da folha epitelial cultivada, utiliza-se meio suplementado com retinol e EGF para eliminar substâncias de origem heteróloga. A supressão da atividade de fibroblastos com mitomicina C também pode ser combinada. Após o transplante, o uso combinado de colírios de esteroides e imunossupressores é continuado para prevenir a recidiva da inflamação da superfície ocular.
A ceratoplastia penetrante (penetrating keratoplasty; PKP) é considerada em casos de cicatriz corneana, mas na ausência de células-tronco do limbo, a falha de epitelização é comum e o prognóstico isolado é limitado8). Portanto, na LSCD grave, frequentemente é escolhida uma cirurgia em duas etapas: primeiro, estabilizar a superfície ocular com transplante de células-tronco do limbo ou transplante de epitélio mucoso cultivado e, em seguida, realizar ceratoplastia lamelar ou penetrante para a opacidade corneana13).
A córnea artificial de Boston (Boston keratoprosthesis; KPro) é usada como opção para casos graves em que a recuperação da visão é difícil com outros tratamentos 8). Particularmente em casos de SJS bilateral sem fonte de enxerto autólogo, o tipo II (revestido por membrana mucosa), que utiliza uma peça óptica de titânio e uma peça de tecido, foi relatado como um meio de superar a conjuntivalização crônica e a simbléfaro. No entanto, complicações de longo prazo como glaucoma, descolamento de retina, infecção e exposição do dispositivo não são raras, exigindo manejo rigoroso ao longo da vida. Em um caso de SJS/TEN induzido por brinzolamida, foi realizada ceratoplastia penetrante (PKP) para simbléfaro e cicatriz corneana, melhorando a acuidade visual para 0,05 1).
Como a cirurgia ocular, como a cirurgia de catarata, pode reativar a inflamação da superfície ocular, mesmo em casos leves, é necessária anti-inflamação suficiente com corticosteroides orais após a cirurgia. Antes da cirurgia, deve-se verificar a presença de MRSA ou MRSE na cultura do saco conjuntival e, se necessário, administrar colírios antibióticos como pré-tratamento. Na cirurgia de catarata, recomenda-se minimizar a incisão, proteger a superfície ocular com substâncias viscoelásticas e concluir a cirurgia no menor tempo possível.
QQual é o aspecto mais importante do tratamento na fase aguda?
A
A anti-inflamação suficiente da superfície ocular na fase aguda é o mais importante. Além da pulsoterapia sistêmica com corticosteroides (metilprednisolona 500–1.000 mg/dia por 3 dias) 10), é necessária a administração frequente de colírios de betametasona tópica. Se as células-tronco epiteliais da córnea puderem ser preservadas na fase aguda, há alta probabilidade de manter a transparência corneana. Em casos de Grau 2 ou superior, a adição precoce de transplante de membrana amniótica pode proporcionar um bom prognóstico visual mesmo em casos graves 8).
6. Fisiopatologia e mecanismos detalhados de início
A fisiopatologia da SJS/TEN é explicada por uma resposta imune celular excessiva a metabólitos de medicamentos, com base em uma predisposição genética, seguida por apoptose epitelial generalizada e inflamação secundária e dano tecidual. Embora o alvo sejam as células epiteliais da pele e mucosas em todo o corpo, na superfície ocular, devido à localização das células-tronco do limbo, fluxo sanguíneo e composição do filme lacrimal, a inflamação tende a se prolongar e leva diretamente à perda da capacidade de regeneração tecidual.
SJS/TEN é classificada como uma reação de hipersensibilidade tipo IV (tardia). Os metabólitos do fármaco são apresentados nas moléculas de MHC classe I, e os linfócitos T citotóxicos CD8+ (CTL) desempenham um papel central 5). Os linfócitos T CD8+ ativados secretam TNF-α e IFN-γ, induzindo os queratinócitos a produzir óxido nítrico (NO). Este NO promove a morte dos queratinócitos através da via Fas/FasL 5). A apoptose generalizada dos queratinócitos causa necrose e descolamento de toda a espessura da epiderme, observada histopatologicamente como necrose completa da camada basal da epiderme, característica de SJS/TEN. A confirmação do sinal de Nikolsky positivo e da necrose da camada basal da epiderme na biópsia de pele é útil para o diagnóstico diferencial com SSSS, entre outros.
A granulísina (granulysin) foi identificada como o principal mediador da morte de queratinócitos em SJS/TEN 5). As células NK também medeiam a morte de queratinócitos através da ligação do receptor CD94/NKG2C às moléculas de HLA-E nos queratinócitos 5). O TNF-α regula positivamente a expressão de moléculas relacionadas à morte celular na epiderme, levando finalmente ao descolamento epidérmico generalizado 5).
Além disso, acredita-se que a deposição de complexos imunes nas paredes dos vasos subepiteliais da pele e mucosas, causando vasculite, esteja envolvida, e a microcirculação prejudicada contribui para a formação de erosões e retardo na cicatrização de feridas. A supressão da produção de prostaglandinas, mecanismo comum dos AINEs, também é suspeita de estar envolvida no desenvolvimento de SJS/TEN 13).
Nos olhos, o descolamento epitelial e a perda de hemidesmossomos podem ocorrer antes da infiltração de células imunes 8). Observa-se vacuolização basal nos queratinócitos iniciais, apesar da ausência de células imunes, sugerindo uma desregulação de citocinas antes da infiltração imune 8). Isso sugere que a inflamação da superfície ocular precede ou ocorre simultaneamente à reação medicamentosa sistêmica, fundamentando a importância da administração frequente de corticosteroides tópicos na fase aguda, não apenas como terapia sintomática, mas como intervenção na patologia.
Na fase tardia, linfócitos T citotóxicos CD8+ infiltram-se e alvejam os queratinócitos 8). Na fase crônica, neutrófilos persistem no tecido conjuntival, possivelmente impulsionando a desregulação imune e levando ao dano das células-tronco do limbo8). A inflamação crônica persistente pode progredir para fibrose e cicatrização conjuntival, reduzindo as células caliciformes, obstruindo as glândulas lacrimais acessórias e causando disfunção das glândulas de Meibômio, fixando a ruptura do filme lacrimal. Para interromper essa cascata na fase crônica, mesmo inflamações leves podem ser suprimidas a longo prazo com colírios de corticosteroides em baixa concentração.
Anatomia das células-tronco epiteliais da córnea e mecanismo de perda
As células-tronco epiteliais da córnea estão localizadas nas células basais do epitélio do limbo, e sua proporção é inferior a 1% de todas as células basais. Essas células-tronco migram centripetamente em direção ao centro da córnea enquanto proliferam e se diferenciam, mantendo a renovação de todo o epitélio corneano. Uma característica anatômica do epitélio límbico são as pregas radiais chamadas paliçadas de Vogt (POV), que formam um microambiente especial com vasos sanguíneos e nervos abundantes, constituindo o nicho das células-tronco. As POV são normalmente mais fáceis de observar nas regiões superior e inferior, mas podem não ser claramente visíveis em olhos saudáveis de crianças com menos de 10 anos ou adultos com mais de 70 anos. Portanto, o diagnóstico não se baseia apenas no desaparecimento das POV, mas é avaliado em combinação com achados como invasão do epitélio conjuntival e diferenças na coloração epitelial.
Quando ocorre uma extensa perda do epitélio corneano e conjuntival na fase aguda, resultando na perda das células-tronco límbicas, o epitélio derivado da conjuntiva cobre a superfície da córnea, causando opacificação e neovascularização. Esse processo é chamado de deficiência de células-tronco límbicas (limbal stem cell deficiency; LSCD)8). A SJS é uma das principais causas de LSCD crônica; em um estudo de 738 olhos de um único centro, 10,4% eram devidos à SJS8). Recentemente, esforços têm sido feitos para diagnosticar objetivamente a gravidade e a distribuição da LSCD combinando a identificação de células caliciformes por citologia de impressão, a observação direta das células basais das POV por microscopia confocal in vivo e a avaliação estratificada da espessura epitelial por OCT de segmento anterior8).
HLA-A*02:06 está fortemente associado a SJS/TEN com complicações oculares graves em japoneses12). HLAs de suscetibilidade foram identificados para cada medicamento, como HLA-B*58:01 (alopurinol), HLA-B*15:02 (carbamazepina) e HLA-B*57:01 (abacavir), e a triagem pré-medicação está se tornando uma área onde a prevenção da doença é possível8). Esses polimorfismos HLA funcionam como moléculas-chave que determinam a interação entre o TCR (receptor de células T) e o medicamento/seu metabólito. As hipóteses do hapteno e da interação farmacológica (p-i) foram propostas, nas quais a própria molécula do medicamento ou seu metabólito reativo se liga diretamente ao sulco de ligação do peptídeo da molécula HLA, alterando a apresentação de peptídeos próprios e induzindo uma resposta anormal de células T autorreativas. A elucidação desses mecanismos moleculares fornece a base para futuras estratégias de prevenção e seleção segura de medicamentos.
No SJS/TEN induzido por inibidores de PD-1, a expressão de PD-L1, normalmente não detectada na pele normal, é significativamente regulada positivamente em linfócitos e queratinócitos5). Isso resulta na morte de queratinócitos mediada por células T CD8+ ativadas5).
QPor que danos permanentes permanecem na córnea?
A
Na fase aguda, quando as células-tronco epiteliais da córnea (presentes nas células basais do epitélio límbico) são perdidas, a regeneração do epitélio corneano torna-se impossível. A superfície da córnea é coberta por tecido conjuntival com vasos sanguíneos e tecido conjuntivo, tornando-se opaca e irregular. Na fase crônica, a presença persistente de neutrófilos impulsiona a desregulação imunológica e mantém o dano às células-tronco 8). A insuficiência lacrimal devido à obstrução dos ductos lacrimais também contribui, e o olho seco e a opacidade corneana persistem por toda a vida.
Com o uso crescente de ICIs, os relatos de SJS/TEN estão aumentando. Em um estudo de 13 casos (China) de SJS/TEN induzido por tislelizumabe, 9 eram homens, com idade média de 73,15±7,13 anos 5). Os regimes de tratamento variaram entre corticosteroide isolado, corticosteroide + IVIG, corticosteroide + IVIG + ciclosporina, e 12 pacientes melhoraram 5).
Para um caso de SJS/TEN induzido por tislelizumabe que não melhorou com tratamento inicial com corticosteroide e IVIG, a combinação de um inibidor de TNF-α (proteína de fusão do receptor II de TNF humano recombinante com anticorpo) e purificação sanguínea resultou em melhora 5). A aplicação de inibidores de TNF-α no tratamento de SJS/TEN está atraindo atenção como uma nova estratégia terapêutica.
Folhas de epitélio corneano cultivado e medicina regenerativa
A medicina regenerativa para deficiência de células-tronco límbicas avançou significativamente nos últimos anos. A adição de retinol e EGF ao meio de cultura permite a produção de folhas de epitélio corneano sem células alimentadoras e soro, e materiais de transplante livres de substâncias de origem heteróloga estão sendo aplicados clinicamente 13). O transplante de epitélio oral autólogo pode ser usado como fonte de células autólogas mesmo para LSCD bilateral, sendo indicado para doenças graves da superfície ocular, como SJS 13). A SLET está se difundindo como uma técnica cirúrgica mais simples e de baixo custo em comparação com a LSCT, e revisões de estudos existentes mostram resultados superiores aos da CLET 9). Além disso, um produto com folhas de células epiteliais derivadas da mucosa oral aderidas a um substrato de membrana amniótica foi lançado como produto de medicina regenerativa, e sua aplicação clínica para LSCD bilateral está progredindo. Estudos clínicos com folhas de epitélio corneano derivadas de células iPS também estão sendo realizados no Japão, sendo esperadas como terapia de próxima geração para pacientes com doenças bilaterais que não podem obter fontes de células autólogas.
Foi relatado que colírios de sulfonamida também podem causar SJS/TEN sistêmico. Seis dias após o início do colírio de brinzolamida, ocorreu uma reação sistêmica envolvendo 99% da área de superfície corporal 1). Foi demonstrado que a via de absorção pela conjuntiva e mucosa nasal pode desencadear uma resposta imune sistêmica em indivíduos geneticamente suscetíveis 1). Essa descoberta indica que mesmo colírios usados na oftalmologia podem ser um gatilho para erupções cutâneas graves sistêmicas induzidas por medicamentos, exigindo julgamento cuidadoso na prescrição para pacientes com histórico de alergia a medicamentos.
Foram relatados casos de SJS/TEN complicados por diabetes mellitus tipo 1 fulminante 3). Postula-se que uma resposta imune sistêmica destrua as células β pancreáticas, destacando a importância da monitorização da glicemia durante o manejo de SJS/TEN 3). Além disso, outras complicações sistêmicas de SJS/TEN incluem pneumonia intersticial aguda, lesão renal aguda, disfunção hepática e anormalidades da coagulação, tornando essencial a monitorização contínua de múltiplos órgãos no manejo sistêmico.
Estabelecimento de um sistema de acompanhamento de longo prazo
Pacientes com SJS/TEN que apresentam sequelas oculares graves necessitarão de uma combinação de múltiplos tratamentos ao longo da vida, incluindo transplante de córnea, transplante de células-tronco do limbo, córnea artificial e lentes esclereais. Além disso, são necessários tratamento contínuo para olho seco, triquíase e conjuntivite crônica, avaliação regular do campo visual e da pressão intraocular, e manejo de glaucoma e catarata secundários. Portanto, o manejo por uma única instituição ou departamento é difícil, sendo indispensável um sistema de acompanhamento de longo prazo centrado em um especialista em córnea, com colaboração multidisciplinar envolvendo dermatologia, reumatologia, odontologia e cirurgia oral, e medicina de reabilitação. Para manter a qualidade de vida do paciente, o cuidado de baixa visão e o apoio ao emprego também são importantes, e recomenda-se a introdução precoce da reabilitação visual. Quanto aos sistemas de auxílio financeiro para cuidados médicos, as sequelas oculares graves associadas a SJS/TEN podem ser parcialmente cobertas pela estrutura de doenças designadas, como “eritema multiforme grave (fase aguda)” e doenças da córnea como sequelas; portanto, é desejável fornecer informações em colaboração com assistentes sociais médicos.
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