A síndrome de Stevens-Johnson (SJS) é uma doença mucocutânea aguda caracterizada por febre alta súbita, conjuntivite, erupção cutânea, seguida por erosões e bolhas na pele e mucosas em todo o corpo. A necrólise epidérmica tóxica (TEN) é uma forma que inclui variantes graves da SJS. A maioria dos casos tem história de uso de medicamentos antes do início, sendo também um efeito colateral grave de medicamentos. Esta doença recebeu o nome dos pediatras americanos Albert Mason Stevens e Frank Chambliss Johnson, que relataram dois casos de crianças com febre, conjuntivite e erosões na pele e mucosa oral em 1922. Posteriormente, em 1956, Alan Lyell relatou a necrólise epidérmica tóxica (TEN), e ambos foram classificados como um mesmo espectro de erupção medicamentosa grave.
Classificação
Área das lesões cutâneas
SJS
Menos de 10% da área de superfície corporal
SJS/TEN overlap
10 a 30% da área de superfície corporal
TEN
Mais de 30% da área de superfície corporal
Os achados oculares da SJS e da TEN são semelhantes, sendo difícil diferenciá-los apenas pelos achados oculares. Por isso, na oftalmologia, a SJS e a TEN são frequentemente chamadas em conjunto de SJS em sentido amplo. O mecanismo de ocorrência e as sequelas oculares também são tratados como um espectro quase comum.
A incidência é muito rara, de alguns casos por milhão ao ano, mas afeta todas as idades, incluindo crianças, sem diferença de sexo. Nos Estados Unidos, foi relatada uma incidência de 12,35 casos por milhão ao ano 8). A taxa de mortalidade é alta: 4,8% para SJS e 14,8% para TEN 3), podendo chegar a 30% na TEN segundo alguns relatos 1).
A frequência de complicações oculares na SJS/TEN é de cerca de 70%, ocorrendo em 53 a 88% dos adultos 8). Complicações oculares graves, incluindo pseudomembrana e defeitos epiteliais da córnea e conjuntiva, são observadas em aproximadamente 40% de todos os casos de SJS/TEN 10). Devido à alta mortalidade, o manejo sistêmico é o foco principal durante a fase aguda, mas a sequela mais comum é o comprometimento ocular, com deficiência visual devido à opacidade corneana grave e olho seco persistindo por toda a vida 11). Em casos que evoluem para insuficiência de células-tronco epiteliais da córnea, há falta de células epiteliais da córnea que deveriam ser fornecidas pelo limbo, resultando na invasão da superfície corneana por tecido conjuntival com vasos. Como essa alteração irreversível constitui o núcleo da deficiência visual, a qualidade do tratamento na fase aguda, nos primeiros dias após o início, é o maior fator determinante do prognóstico 13).
A SJS/TEN é frequentemente reconhecida nos departamentos de pediatria, dermatologia e emergência, mas em casos em que os sintomas oculares precedem as lesões cutâneas, o paciente pode consultar um oftalmologista como primeiro sintoma. No padrão de início com febre sistêmica e erupção cutânea, o diagnóstico diferencial com conjuntivite bilateral aguda é sempre um problema. Portanto, mesmo um oftalmologista geral deve ser capaz de fazer o diagnóstico precoce e encaminhar para terapia multidisciplinar, considerando a colaboração multiprofissional. Na primeira consulta, a avaliação dos sintomas sistêmicos e a observação mucocutânea não devem ser negligenciadas; em caso de conjuntivite bilateral com febre, é necessário colaborar ativamente com dermatologistas e emergencistas. Em casos suspeitos, a internação deve ser iniciada precocemente, e na oftalmologia, uma postura de não hesitar na intervenção ativa na fase aguda está diretamente ligada à melhora do prognóstico visual.
QQual a diferença entre SJS e TEN?
A
SJS e TEN são doenças do mesmo espectro, classificadas pela área das lesões cutâneas. Menos de 10% da área de superfície corporal é SJS, 10 a 30% é SJS/TEN overlap, e mais de 30% é TEN. Os achados oculares são semelhantes e de difícil diferenciação, portanto, na oftalmologia, ambos são chamados de SJS em sentido amplo. A taxa de mortalidade é de 4,8% para SJS e 14,8% para TEN 3). A incidência de complicações oculares graves em todos os casos de SJS/TEN é de cerca de 40% 10).
Fotografia da superfície ocular na síndrome de Stevens-Johnson
Wibowo E, Maharani RV, Sutikno NA. Symblepharon as Ocular Manifestation Post Stevens-Johnson Syndrome: A Rare Case. Romanian Journal of Ophthalmology. 2024 Oct-Dec; 68(466):$2. Figure 1. PMCID: PMC11809831. License: CC BY.
Ambos os olhos estão estreitados e não conseguem abrir completamente, o olho direito anterior está coberto por cicatrizes e tecido de granulação, e o olho esquerdo apresenta estreitamento e cicatrizes após transplante palpebral. Isso ilustra as alterações graves da superfície ocular na fase crônica dos principais sintomas e achados clínicos.
Hiperemia ocular bilateral, sensação de corpo estranho, dor ocular: Os sintomas oculares ocorrem simultaneamente ou dentro de alguns dias com erupção cutânea predominantemente no tronco.
Diminuição da acuidade visual: Ocorre devido a defeitos epiteliais da córnea e conjuntiva na fase aguda e opacidade corneana na fase crônica.
Sensação de ressecamento e fotofobia: Persistem com o olho seco na fase crônica.
Fadiga e dor de garganta: Muitos pacientes sentem como sintomas prodrômicos semelhantes a um resfriado antes do início da doença.
Achados Clínicos (achados confirmados pelo médico no exame)
Hiperemia conjuntival bilateral: Hiperemia grave que ocorre quase simultaneamente com a erupção cutânea e das mucosas.
Formação de pseudomembrana: Achado característico da fase aguda, aderindo à superfície conjuntival em forma de asa.
Defeitos epiteliais da córnea e conjuntiva: Podem ser extensos. Defeitos epiteliais persistentes podem levar a infecção corneana, ulceração ou perfuração.
Hiperemia e edema palpebrais: Em casos graves, o paciente pode não conseguir abrir as pálpebras. Também é observada queda dos cílios.
Pseudomembrana corneana: Pode aparecer alguns dias após a hospitalização4).
Os achados oculares na fase aguda estão diretamente ligados à classificação de gravidade: De acordo com a classificação de gravidade ocular aguda de Sotozono et al., é dividida em Graus 0-3 com base na presença de pseudomembrana, defeito epitelial e defeito epitelial da córnea11).
Se o paciente consultar um oftalmologista antes de notar a erupção cutânea, pode ser diagnosticado erroneamente como conjuntivite viral. É essencial verificar a presença de febre e erupção cutânea em todo o corpo.
Fase crônica (fase cicatricial)
Olho seco grave: A deficiência de secreção lacrimal devido à obstrução dos ductos lacrimais está presente em quase todos os casos. Frequentemente associada à disfunção das glândulas de Meibômio.
Triquíase: Persiste por anos e piora a condição da superfície ocular. Frequentemente requer remoção 3-4 vezes por mês, de acordo com o ciclo capilar.
Simbelfaro: O fórnice desaparece e a conjuntiva palpebral adere à conjuntiva bulbar.
Invasão conjuntival da córnea: Quando as células-tronco do epitélio corneano desaparecem, o tecido conjuntival cobre a superfície da córnea, causando deficiência visual.
Ceratinização epitelial: Em casos graves, a superfície da córnea e conjuntiva se ceratiniza como a pele.
Desaparecimento das Paliçadas de Vogt (POV): É um sinal clínico do desaparecimento das células-tronco do epitélio corneano localizadas no limbo.
A gravidade das complicações oculares não se correlaciona necessariamente com a extensão das lesões cutâneas. Foram relatados casos em que o olho que não recebeu colírios sofreu danos mais graves do que o outro olho, indicando que SJS/TEN é fundamentalmente uma doença imunológica sistêmica 1).
Para prever o desenvolvimento de complicações oculares, a presença de pseudomembrana, defeito epitelial da córnea e hiperemia conjuntival na fase aguda são fatores importantes. Em um estudo colaborativo multicêntrico no Japão, foi relatado que casos com pseudomembrana ou defeito epitelial da córnea na fase aguda apresentam alta incidência de sequelas oculares graves na fase crônica 11). Portanto, na fase aguda, os achados oculares devem ser registrados em detalhes diariamente ou a cada poucos dias, e a classificação deve ser acompanhada ao longo do tempo.
SJS/TEN é frequentemente desencadeado pela administração de medicamentos. Em crianças, é frequentemente precedido por infecção por micoplasma. Antes do início, os pacientes frequentemente apresentam sintomas gripais como fadiga e dor de garganta, e acredita-se que alguma infecção viral seja o gatilho, mas os detalhes do mecanismo de início são desconhecidos. O período de incubação desde o início da administração do medicamento até o início é relativamente curto, geralmente de 4 dias a 1 mês, e o mais frequente é o início dentro de 2-3 semanas após o início do medicamento suspeito. No entanto, também há casos de início após administração prolongada, e a relação causal não pode ser negada apenas com base na duração da administração.
Classificação da Causa
Medicamentos/Fatores Representativos
Antibióticos
Sulfonamidas (como a combinação sulfametoxazol-trimetoprima) são as mais comuns
Antiepilépticos
Carbamazepina, fenitoína, lamotrigina
Analgésicos e antipiréticos
Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs)
Medicamentos para hiperuricemia
Alopurinol
Antineoplásicos
Inibidores de checkpoint imunológico (ICI)
Infecções
Infecção por micoplasma (especialmente em crianças), vírus herpes simples
Particularmente, muitos casos foram relatados devido a antiepilépticos. Foram relatados casos que surgiram 35 dias após o uso combinado de carbamazepina e fenitoína 3) e casos de TEN após a troca para lamotrigina 7). Quanto à contribuição dos AINEs, acredita-se que o mecanismo seja a inibição da produção de prostaglandinas.
Nos últimos anos, também foram relatados SJS/TEN induzidos por inibidores de checkpoint imunológico (ICI). Em um estudo pós-comercialização de tislelizumabe, 3 casos de TEN foram identificados entre 3.795 eventos adversos 5). A mediana de início do SJS/TEN induzido por ICI é de 32 dias, e foi relatado que 69 dos 305 casos acompanhados morreram 4).
Colírios também podem induzir SJS/TEN. Foi relatado um caso de SJS/TEN overlap sistêmico (99% da superfície corporal) após o uso de colírio de brinzolamida, um inibidor da anidrase carbônica do tipo sulfonamida 1). Acredita-se que a absorção sistêmica através da conjuntiva e mucosa nasal pode desencadear uma resposta imune sistêmica em indivíduos geneticamente suscetíveis.
SJS/TEN após vacinação contra COVID-19 também foi relatado 2). O SJS/TEN induzido por vacina tende a surgir mais rapidamente (1-8 dias) em comparação com o induzido por medicamentos (2-3 semanas) 2).
O genótipo HLA está fortemente associado à suscetibilidade a SJS/TEN. Recomenda-se o teste de HLA-B58:01 antes da administração de alopurinol e HLA-B15:02 antes da administração de carbamazepina 8). Além disso, foi relatado que HLA-A*02:06 mostra forte associação em pacientes japoneses com SJS/TEN com complicações oculares graves 12). A análise desses polimorfismos HLA desempenha um papel importante na identificação do medicamento causador e na triagem pré-medicação.
QQuais medicamentos causam SJS/TEN?
A
Os medicamentos causadores mais comuns são sulfonamidas (antibióticos) e anticonvulsivantes (carbamazepina, fenitoína, lamotrigina), seguidos por AINEs e alopurinol. Nos últimos anos, relatos devido a inibidores de checkpoint imunológico também aumentaram 5)6). Colírios (brinzolamida) também podem induzir SJS/TEN sistêmico 1). Casos após vacinação contra COVID-19 também foram relatados 2). Polimorfismos HLA específicos como HLA-B58:01, HLA-B15:02 e HLA-A*02:06 determinam a suscetibilidade 8)12).
Critérios diagnósticos para SJS (3 itens obrigatórios)10): (1) Lesões mucosas graves na junção mucocutânea (hemorrágicas ou hiperêmicas), (2) Erosões ou bolhas <10% da superfície corporal, (3) Febre ≥38°C. O diagnóstico de SJS é feito quando todos os 3 itens principais são preenchidos. Achados secundários incluem eritema multiforme em alvo atípico, conjuntivite inespecífica bilateral (com ou sem dano ao epitélio corneano e pseudomembrana) e alterações necróticas epidérmicas na histopatologia.
Critérios diagnósticos para TEN (3 itens obrigatórios)10): Bolhas/descolamento epidérmico/erosões >10% da superfície corporal, exclusão da síndrome da pele escaldada estafilocócica e febre ≥38°C.
Mesmo casos diagnosticados como SJS podem evoluir para TEN na fase de pico, portanto, é necessária reavaliação após a avaliação inicial 10).
Graduação das Complicações Oculares
Grau 0: Sem lesões oculares. Recomenda-se lágrima artificial profilática 11).
Grau 1: Apenas hiperemia conjuntival sem lesões corneanas. Recomenda-se colírio antibiótico 3 vezes ao dia, colírio esteroide 6 vezes ao dia 8).
Grau 3: Lesão corneana com pseudomembrana. Recomenda-se tratamento agressivo incluindo AMT8).
Avaliação de gravidade sistêmica pelo SCORTEN: SCORTEN (SCORe of Toxic Epidermal Necrosis) é um sistema de pontuação amplamente utilizado para predizer o prognóstico de SJS/TEN, avaliando sete itens: idade ≥40 anos, neoplasia maligna, frequência cardíaca ≥120/min, área de descolamento epidérmico ≥10%, ureia sérica elevada, glicemia elevada e bicarbonato sérico baixo. Quanto maior a pontuação, maior a mortalidade, servindo como indicador objetivo para determinar a necessidade de terapia intensiva e manejo sistêmico. O oftalmologista contribui para a decisão terapêutica colaborando com a dermatologia e emergência e compartilhando o SCORTEN.
Exame com lâmpada de fenda: Avaliação de pseudomembrana, hiperemia conjuntival, defeitos epiteliais córneo-conjuntivais e simbléfaro.
Coloração com fluoresceína: Visualização da extensão dos defeitos epiteliais córneo-conjuntivais.
Cultura do saco conjuntival: Em casos de exacerbação infecciosa crônica, confirmação da presença de MRSA ou MRSE.
Citologia de impressão: Verificação da invasão do epitélio conjuntival na córnea e presença de células caliciformes.
OCT de segmento anterior e microscopia confocal in vivo: Auxiliam na avaliação de POV e epitélio corneano, e no diagnóstico de deficiência de células-tronco limbares8).
Teste de genotipagem HLA: Utilizado para identificação do fármaco causador ou triagem pré-medicação8)12).
Conjuntivite viral: Pode ser diagnosticada erroneamente em casos agudos que se apresentam apenas com sintomas oculares. Atenção à presença de febre sistêmica e erupção cutânea.
Penfigoide cicatricial ocular (ocular cicatricial pemphigoid): Semelhante à ceratoconjuntivite cicatricial crônica. É uma doença autoimune de curso lento, e a citologia de impressão e imuno-histoquímica são úteis para diferenciar as duas doenças.
Síndrome da pele escaldada estafilocócica (SSSS): Deve ser excluída pelos critérios diagnósticos de TEN. A SSSS ocorre principalmente em crianças, com descolamento epidérmico no nível do estrato granuloso (superficial), enquanto a TEN causa necrose até a derme, sendo diferenciada histopatologicamente.
Deficiência de células-tronco limbares pós-trauma químico ou térmico: Diferenciada pela história clínica8).
Blefarite/Meibomite: Constitui diagnóstico diferencial para alterações na borda palpebral na fase crônica, mas é distinguida pela presença ou ausência de cicatrização.
Tratamento sistêmico: A pulsoterapia com esteroides (metilprednisolona 500-1000 mg/dia × 3 dias × 1-2 ciclos) é realizada precocemente desde o início10). Em casos graves, adiciona-se terapia com IVIG (0,4-1,0 g/kg/dia × 3-5 dias) ou plasmaférese. É importante administrar altas doses precocemente, tanto quanto a condição geral permitir, para suprimir a progressão da inflamação da superfície ocular. Há também a opção de adicionar ciclosporina (3-5 mg/kg/dia) ou inibidores de TNF-α como etanercepte e infliximabe, que têm eficácia relatada especialmente em casos resistentes a esteroides ou persistentes. No manejo sistêmico, o controle de temperatura, fluidos, nutrição e prevenção de infecções em unidade de queimados/UTI são essenciais, e o tratamento multidisciplinar é realizado por uma equipe multiprofissional.
Tratamento tópico ocular: Colírio ou pomada de betametasona é instilado 6-10 vezes ao dia para prevenir a formação de sinéquias palpebro-bulbares. Antibiótico tópico é usado concomitantemente para prevenção de infecção. Preservar as células-tronco do epitélio corneano é o maior fator determinante do prognóstico visual na fase crônica11)13).
Transplante precoce de membrana amniótica (AMT): Recomendado para Grau 2 ou superior8). Foi relatado que 9 em cada 10 casos muito graves alcançaram BCVA 20/208). Ceratite infecciosa também ocorre em 35%, portanto, profilaxia antibiótica adicional é necessária8). Avaliação oftalmológica dentro de 24-48 horas do início e intervenção precoce com AMT melhoram o prognóstico visual13). Existem dois métodos de AMT: cobertura total da conjuntiva bulbar, fórnice e conjuntiva palpebral com sutura, ou uso de dispositivo anelar sem sutura como Prokera. O Prokera pode ser inserido em sala de procedimentos, e seu uso está se expandindo na prática clínica por evitar cirurgia invasiva na fase aguda. A membrana amniótica possui propriedades anti-inflamatórias, antiangiogênicas e anticicatriciais, e promove a cicatrização de feridas da superfície ocular através da liberação sustentada de fatores de crescimento e citocinas anti-inflamatórias.
Tratamento da Fase Crônica
Manejo do Olho Seco: Uso frequente de lágrimas artificiais sem conservantes, colírio de ácido hialurônico, colírio de rebamipida (aumento da produção de mucina e ação anti-inflamatória), colírio de diquafosol (promoção da secreção de água e mucina), e uso de plugs punctais. O olho seco na fase crônica da SJS não se limita à diminuição do volume lacrimal, mas é um olho seco grave e complexo, envolvendo disfunção das glândulas de Meibômio (anormalidade da camada lipídica), deficiência de mucina devido à redução de células caliciformes e queratinização do epitélio conjuntival. Por isso, é difícil de manejar com apenas um medicamento, sendo necessária uma estratégia de múltiplos medicamentos para complementar cada componente da camada lacrimal. Como os conservantes pioram a lesão epitelial da córnea e conjuntiva, todos os colírios devem ser escolhidos, sempre que possível, em formulações sem conservantes.
Manejo dos Cílios Encravados (Triquíase): Remoção regular a cada 3-4 meses conforme o ciclo capilar. Para cílios finos e despigmentados, pinças de titânio ou pinças de sutura são eficazes. Em casos recorrentes, adiciona-se cirurgia plástica palpebral para excisão da raiz dos cílios ou eletrólise dos cílios (cirurgia de destruição da raiz). A triquíase pós-SJS difere do entrópio relacionado à idade, sendo causada por um leve entrópio marginal na borda posterior da pálpebra que se estende ao tecido cicatricial da raiz dos cílios, alterando a direção do crescimento dos cílios. Portanto, o tratamento não é apenas a remoção simples, mas também é necessário o tratamento ativo da cicatrização da borda palpebral como doença de base. Se a triquíase for deixada sem tratamento por muitos anos, pode causar pseudo-pterígio, astigmatismo corneano ou opacidade corneana, sendo desejável a intervenção precoce.
Manejo da Inflamação: Colírio de corticosteroide em baixa concentração para suprimir a inflamação crônica e retardar a progressão das alterações cicatriciais. Atenção à colonização por MRSA/MRSE e seleção de antibióticos apropriados com base na cultura. Em pacientes com SJS/TEN com sequelas oculares graves, a taxa de colonização por MRSA/MRSE no saco conjuntival é alta, o que pode desencadear recidiva da inflamação da superfície ocular ou ceratite infecciosa. Portanto, considera-se a realização de cultura do saco conjuntival regularmente e o uso de antibióticos eficazes contra MRSA, como vancomicina ou linezolida, quando necessário. Com o uso crônico de colírio de corticosteroide, deve-se atentar para o aumento da pressão intraocular e glaucoma secundário, realizando medição regular da pressão intraocular.
Lentes Esclerais e Reabilitação Visual: Lentes de contato rígidas de suporte límbico e lentes esclerais são eficazes para melhorar a função visual em olho seco grave e superfície ocular irregular.
Lentes Esclerais para Melhora da Visão: Para casos de olho seco grave com superfície corneana irregular, lentes esclerais (scleral lens) ou BostonSight PROSE (Substituição Protética do Ecossistema da Superfície Ocular) e outras lentes de contato de grande diâmetro com suporte límbico são úteis. Ao reter um fluido tampão entre a lente e a córnea, as irregularidades microscópicas da córnea podem ser corrigidas opticamente, e um ambiente úmido contínuo pode ser mantido para prevenir a progressão da lesão epitelial. Muitos pacientes com SJS bilateral obtêm alívio não apenas da correção refrativa, mas também da dor, fotofobia e sensação de corpo estranho.
Para deficiência visual grave devido à invasão de tecido conjuntival na córnea, são realizados transplante de células-tronco limbais (limbal stem cell transplantation; LSCT) ou transplante de epitélio mucoso cultivado. Existem três tipos de transplante de células-tronco limbais de acordo com a técnica cirúrgica, e uma revisão sistemática do transplante autólogo de células-tronco limbais relatou que as taxas de sucesso anatômico/funcional do autoenxerto conjuntival-limbal (conjunctival-limbal autograft; CLAu) são 81%/74,4%, do transplante simples de epitélio limbal (simple limbal epithelial transplantation; SLET) são 78%/68,6%, e do transplante cultivado de epitélio limbal (cultivated limbal epithelial transplantation; CLET) são 61,4%/53% 9). CLAu e SLET mostraram resultados significativamente melhores que CLET (p=0,0048) 9).
Para o transplante de epitélio mucoso cultivado, existe um método que utiliza uma folha de epitélio de mucosa oral autóloga, e o transplante autólogo de epitélio de mucosa oral foi aprovado como medicina avançada no Japão 13). Em casos como síndrome de Stevens-Johnson bilateral, onde o tecido limbal autólogo não pode ser obtido, uma pequena quantidade de mucosa oral do paciente é coletada, expandida em uma folha epitelial em meio de cultura, e então transplantada na superfície da córnea usando âmnio ou cola de fibrina como carreador. Durante a preparação da folha epitelial cultivada, um meio contendo retinol e EGF é usado para eliminar materiais de origem heteróloga. A combinação com supressão da atividade de fibroblastos usando mitomicina C também pode ser realizada. Após o transplante, colírios de esteroides e medicamentos imunossupressores são continuados em conjunto para prevenir a recorrência da inflamação da superfície ocular.
A ceratoplastia penetrante (penetrating keratoplasty; PKP) é considerada em casos de cicatriz corneana, mas na ausência de células-tronco limbais, a epitelização deficiente é comum e o prognóstico isolado é limitado 8). Portanto, na deficiência grave de células-tronco limbais (LSCD), primeiro a superfície ocular é estabilizada com transplante de células-tronco limbais ou transplante de epitélio mucoso cultivado, e então a ceratoplastia lamelar ou penetrante é realizada em etapas para a opacidade corneana, sendo frequentemente escolhida a cirurgia em dois estágios 13).
A córnea artificial de Boston (Boston keratoprosthesis; KPro) é usada como opção para casos graves em que a recuperação da visão é difícil com outros tratamentos 8). Particularmente em casos de SJS bilateral sem fonte de enxerto autólogo, o tipo II (revestido por membrana mucosa), que utiliza uma parte óptica e uma parte de tecido de titânio, é relatado como um meio de superar a conjuntivalização crônica e a simbléfaro. No entanto, complicações de longo prazo como glaucoma, descolamento de retina, infecção e exposição do dispositivo não são raras, exigindo manejo rigoroso ao longo da vida. Em casos de SJS/TEN induzidos por brinzolamida, foi realizada ceratoplastia penetrante para simbléfaro e cicatriz corneana, e a visão melhorou para 0,05 1).
Como a inflamação da superfície ocular recidiva após cirurgias oculares como cirurgia de catarata, mesmo em casos leves, é necessária anti-inflamação suficiente com corticosteroides orais no pós-operatório. Antes da cirurgia, a cultura do saco conjuntival deve ser verificada para presença de MRSA e MRSE, e colírios antibióticos pré-operatórios devem ser administrados se necessário. Na cirurgia de catarata, recomenda-se fazer uma incisão pequena, proteger a superfície ocular com substância viscoelástica e terminar a cirurgia no menor tempo possível.
QQual é o aspecto mais importante no tratamento da fase aguda?
A
O mais importante é a supressão adequada da inflamação da superfície ocular na fase aguda. Além da pulsoterapia com corticosteroides sistêmicos (metilprednisolona 500-1000 mg/dia por 3 dias) 10), é necessária a administração frequente de colírios tópicos de betametasona. Se as células-tronco epiteliais da córnea puderem ser preservadas na fase aguda, a transparência corneana provavelmente será mantida. Em casos de Grau 2 ou superior, a adição precoce de transplante de membrana amniótica pode proporcionar bom prognóstico visual mesmo em casos graves 8).
A fisiopatologia da SJS/TEN é explicada por uma resposta imune celular excessiva aos metabólitos de drogas em um contexto de predisposição genética, seguida por apoptose generalizada de células epiteliais e inflamação secundária e dano tecidual. Embora as células epiteliais da epiderme e mucosas sejam alvo em todo o corpo, na superfície ocular, devido à localização das células-tronco do limbo, fluxo sanguíneo e componentes do filme lacrimal, a inflamação tende a se prolongar e leva diretamente à perda da capacidade de regeneração tecidual.
SJS/TEN é classificado como uma reação de hipersensibilidade tipo IV (tardia). Os linfócitos T citotóxicos CD8+ desempenham um papel central através da apresentação de metabólitos de drogas em moléculas MHC classe I 5). As células T CD8+ ativadas secretam TNF-α e IFN-γ, que estimulam os queratinócitos a produzir óxido nítrico (NO). Este NO promove a morte dos queratinócitos através da via Fas/Fas ligand 5). A apoptose extensa dos queratinócitos causa necrose e descolamento de toda a espessura da epiderme, observada como necrose completa da camada basal da epiderme, característica histopatológica de SJS/TEN. Confirmar o sinal de Nikolsky positivo e a necrose da camada basal da epiderme na biópsia de pele é útil para diferenciar de condições como SSSS.
A granulísina (granulysin) foi identificada como o principal mediador da morte de queratinócitos em SJS/TEN 5). As células NK também medeiam a morte de queratinócitos através da ligação do receptor CD94/NKG2C às moléculas HLA-E nos queratinócitos 5). O TNF-α regula positivamente a expressão de moléculas relacionadas à morte celular na epiderme, levando eventualmente a um descolamento epidérmico extenso 5).
Além disso, há a ideia de que a vasculite por deposição de imunocomplexos nas paredes dos vasos sanguíneos subepiteliais da pele e mucosas esteja envolvida, e acredita-se que a microcirculação prejudicada contribua para a formação de erosões e retardo na cicatrização de feridas. A inibição da produção de prostaglandinas, mecanismo comum dos AINEs, também é suspeita de estar envolvida no desenvolvimento de SJS/TEN 13).
No olho, o descolamento epitelial e a perda de hemidesmossomos podem ocorrer antes da infiltração de células imunes 8). Nos queratinócitos iniciais, observa-se vacuolização basal apesar da ausência de células imunes, sugerindo desregulação de citocinas antes da infiltração imune 8). Isso indica que a inflamação da superfície ocular precede ou ocorre simultaneamente à reação medicamentosa sistêmica, e é a base para a importância do uso frequente de esteroides tópicos na fase aguda, não apenas como terapia sintomática, mas como intervenção patológica.
Na fase tardia, linfócitos T citotóxicos CD8+ infiltram e alvejam os queratinócitos 8). Na fase crônica, neutrófilos estão persistentemente presentes no tecido conjuntival, o que pode impulsionar a desregulação imunológica e levar a danos nas células-tronco do limbo8). A inflamação crônica contínua acelera a fibrose e cicatrização da conjuntiva, causando diminuição das células caliciformes, obstrução das glândulas lacrimais acessórias e disfunção das glândulas de Meibômio, perpetuando irreversivelmente a ruptura do filme lacrimal. Para interromper essa cadeia na fase crônica, é necessário suprimir a longo prazo a inflamação leve com colírios de esteroides de baixa concentração.
Anatomia das células-tronco epiteliais da córnea e mecanismo de perda
As células-tronco epiteliais da córnea estão localizadas nas células basais do epitélio do limbo, representando menos de 1% do total de células basais. Essas células-tronco migram centripetamente em direção ao centro da córnea enquanto proliferam e se diferenciam, mantendo a renovação de todo o epitélio corneano. Uma característica anatômica do epitélio límbico é a presença de pregas radiais chamadas Palisadas de Vogt (POV), que formam um microambiente especial rico em vasos sanguíneos, nervos e nicho de células-tronco. As POV são normalmente observadas mais facilmente nas regiões superior e inferior, mas podem não ser claramente visíveis em olhos saudáveis de crianças menores de 10 anos ou adultos acima de 70 anos; portanto, o diagnóstico é avaliado combinando a perda das POV com outros achados, como invasão do epitélio conjuntival ou diferenças na coloração epitelial.
Quando ocorre um defeito epitelial corneoconjuntival extenso na fase aguda, levando à perda das células-tronco límbicas, o epitélio derivado da conjuntiva cobre a superfície da córnea, causando opacificação e neovascularização. Esse processo é chamado de deficiência de células-tronco límbicas (Limbal Stem Cell Deficiency - LSCD) 8). A SJS é uma das principais causas de LSCD crônica; um estudo com 738 olhos em um único centro mostrou que 10,4% eram devidos à SJS 8). Nos últimos anos, esforços têm sido feitos para diagnosticar objetivamente a gravidade e a distribuição da LSCD combinando a identificação de células caliciformes por citologia de impressão, observação direta das células basais das POV por microscopia confocal in vivo e avaliação estratificada da espessura epitelial por OCT de segmento anterior8).
HLA-A*02:06 está fortemente associado a SJS/TEN com complicações oculares graves na população japonesa 12). HLA-B*58:01 (alopurinol), HLA-B*15:02 (carbamazepina) e HLA-B*57:01 (abacavir) foram identificados como HLAs de suscetibilidade para cada medicamento, e a triagem pré-medicação permite a prevenção da doença em áreas crescentes 8). Esses polimorfismos de HLA funcionam como moléculas-chave que determinam a interação entre o TCR (receptor de células T) e o medicamento/metabólito do medicamento. A molécula do medicamento em si ou seu metabólito reativo liga-se diretamente ao sulco de ligação do peptídeo da molécula de HLA, alterando a apresentação de peptídeos próprios e desencadeando uma resposta anormal de células T autorreativas, conforme as hipóteses do hapteno e da interação farmacológica (p-i). A elucidação desses mecanismos moleculares constitui a base para estratégias futuras de prevenção e seleção segura de medicamentos.
No SJS/TEN induzido por inibidores de PD-1, a expressão de PD-L1, normalmente não detectada na pele normal, é significativamente regulada positivamente em linfócitos e queratinócitos 5). Isso resulta na morte de queratinócitos por células T CD8+ ativadas 5).
QPor que um dano permanente permanece na córnea?
A
Quando as células-tronco epiteliais da córnea (localizadas nas células basais do epitélio límbico) são perdidas na fase aguda, a regeneração do epitélio corneano torna-se impossível. A superfície da córnea é coberta por tecido conjuntival com vasos sanguíneos e tecido conjuntivo, tornando-se opaca e irregular. Na fase crônica, a presença persistente de neutrófilos impulsiona a desregulação imunológica e mantém o dano às células-tronco 8). A deficiência de secreção lacrimal devido à obstrução dos ductos lacrimais também contribui, e o olho seco e a opacidade da córnea persistem por toda a vida.
Com a expansão do uso de ICI, os relatos de SJS/TEN estão aumentando. Em um estudo de 13 casos de SJS/TEN induzido por Tislelizumab (China), 9 eram homens, idade média de 73,15±7,13 anos 5). Os regimes de tratamento variaram, incluindo esteroide isolado, esteroide+IVIG, esteroide+IVIG+ciclosporina, e 12 pacientes melhoraram 5).
Em um caso de SJS/TEN induzido por tislelizumab que não melhorou com tratamento inicial com esteroide e IVIG, o uso de inibidor de TNF-α (proteína de fusão do receptor de TNF humano II-anticorpo) combinado com purificação sanguínea resultou em melhora 5). A aplicação de inibidores de TNF-α no tratamento de SJS/TEN está atraindo atenção como uma nova estratégia terapêutica.
Folhas de Epitélio Corneano Cultivado e Medicina Regenerativa
A medicina regenerativa para deficiência de células-tronco límbicas avançou significativamente nos últimos anos. Ao adicionar retinol e EGF ao meio de cultura, tornou-se possível preparar folhas de epitélio corneano sem o uso de células alimentadoras e soro, e materiais de transplante livres de substâncias heterólogas estão sendo aplicados clinicamente 13). O transplante de epitélio de mucosa oral autólogo pode ser usado como fonte de células autólogas mesmo para LSCD bilateral, e é indicado para doenças graves da superfície ocular, como SJS 13). O SLET está se difundindo como um procedimento simples e de baixo custo entre os LSCT, e revisões de estudos existentes mostram resultados superiores ao CLET 9). Além disso, um produto composto por uma folha de células epiteliais de mucosa oral aderida a uma matriz de âmnio foi lançado como produto de medicina regenerativa, e sua aplicação clínica para LSCD bilateral está progredindo. A pesquisa clínica de folhas de células epiteliais corneanas derivadas de iPS também está sendo realizada no Japão, e espera-se que seja uma terapia de próxima geração para pacientes com doenças bilaterais que não podem obter fontes de células autólogas.
Foi relatado que mesmo colírios sulfonamídicos podem causar SJS/TEN sistêmico. Seis dias após o início do colírio de brinzolamida, ocorreu uma reação sistêmica envolvendo 99% da área de superfície corporal 1). A via de absorção através da conjuntiva e mucosa nasal pode desencadear uma resposta imune sistêmica em indivíduos geneticamente suscetíveis 1). Esse achado indica que mesmo colírios usados na oftalmologia podem ser desencadeadores de erupções cutâneas medicamentosas sistêmicas graves, exigindo consideração cuidadosa ao prescrever para pacientes com histórico de alergia a medicamentos.
Foram relatados casos de SJS/TEN complicados por diabetes mellitus tipo 1 fulminante 3). Supõe-se que a resposta imune sistêmica destrua as células beta pancreáticas, indicando a importância do monitoramento da glicemia durante o manejo da SJS/TEN 3). Além disso, outras complicações sistêmicas da SJS/TEN relatadas incluem pneumonia intersticial aguda, lesão renal aguda, disfunção hepática e anormalidades de coagulação, tornando o monitoramento contínuo de múltiplos órgãos essencial no manejo sistêmico.
Desenvolvimento de um sistema de acompanhamento de longo prazo
Pacientes com SJS/TEN que apresentam sequelas oculares graves necessitam de uma combinação de múltiplos tratamentos ao longo da vida, como transplante de córnea, transplante de células-tronco limbares, córnea artificial e lentes esclereais. Além disso, são necessários tratamento contínuo para olho seco, triquíase, conjuntivite crônica, avaliação regular do campo visual e pressão intraocular, e manejo de glaucoma secundário e catarata. Portanto, é difícil lidar com isso apenas com uma única instituição ou departamento, sendo essencial um sistema de acompanhamento de longo prazo centrado em um especialista em córnea e colaboração multidisciplinar com os departamentos de dermatologia, reumatologia, odontologia e cirurgia oral, e reabilitação. Para manter a qualidade de vida do paciente, o cuidado com baixa visão e o apoio ao emprego são importantes, e a reabilitação visual precoce é recomendada. Em relação ao sistema de auxílio financeiro médico, as sequelas oculares graves decorrentes de SJS/TEN podem ser parcialmente elegíveis no âmbito das doenças raras designadas “Eritema Multiforme Grave (fase aguda)” e doenças da córnea como sequela, portanto, é desejável fornecer informações em colaboração com o assistente social médico.
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