Das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) ist eine akute Haut-Schleimhaut-Erkrankung, die durch plötzliches hohes Fieber, Konjunktivitis, Hautausschlag und anschließende Erosionen und Blasen auf der gesamten Haut und den Schleimhäuten gekennzeichnet ist. Die toxische epidermale Nekrolyse (TEN) ist eine Form, die schwere Fälle von SJS umfasst. Viele Patienten haben eine Vorgeschichte von Medikamenteneinnahme vor Ausbruch, und es handelt sich auch um eine schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung. Die Erkrankung wurde nach den amerikanischen Kinderärzten Albert Mason Stevens und Frank Chambliss Johnson benannt, die 1922 zwei Fälle von Kindern mit Fieber, Konjunktivitis sowie Haut- und Mundschleimhauterosionen berichteten. Später, im Jahr 1956, berichtete Alan Lyell über die toxische epidermale Nekrolyse (TEN), und beide wurden als dasselbe Spektrum schwerer Arzneimittelexantheme eingeordnet.
Klassifikation
Fläche der Hautläsionen
SJS
Weniger als 10 % der Körperoberfläche
SJS/TEN-Überlappung
10–30 % der Körperoberfläche
TEN
Mehr als 30 % der Körperoberfläche
Die Augenveränderungen bei SJS und TEN sind ähnlich, und eine Unterscheidung allein anhand der Augenveränderungen ist schwierig. Daher werden SJS und TEN in der Augenheilkunde oft zusammenfassend als SJS im weiteren Sinne bezeichnet. Auch der Pathomechanismus und die Augenspätfolgen werden als nahezu gemeinsames Spektrum behandelt.
Die Inzidenz ist mit wenigen Fällen pro Million Einwohner pro Jahr sehr selten, tritt aber in jedem Alter, einschließlich Kindern, ohne Geschlechtsunterschied auf. In den USA wurde eine Inzidenz von 12,35 Fällen pro Million Einwohner pro Jahr berichtet 8). Die Letalität ist mit 4,8 % für SJS und 14,8 % für TEN hoch 3), und für TEN wird sie in einigen Berichten mit bis zu 30 % angegeben 1).
Die Häufigkeit von Augenkomplikationen bei SJS/TEN beträgt etwa 70 % und tritt bei Erwachsenen in 53–88 % auf 8). Insbesondere schwere Augenkomplikationen mit sowohl Pseudomembran als auch Hornhaut-Bindehaut-Epitheldefekt werden bei etwa 40 % aller SJS/TEN-Fälle beobachtet 10). Aufgrund der hohen Letalität steht in der Akutphase die systemische Behandlung im Vordergrund, aber die häufigste Spätfolge ist die Augenschädigung, mit Sehbehinderung durch schwere Hornhauttrübung und trockenem Auge, die lebenslang anhalten 11). In Fällen, die zu einer Erschöpfung der Hornhautepithel-Stammzellen führen, sind die vom Limbus zentripetal gelieferten Hornhautepithelzellen unzureichend, und bindehautstämmiges Gewebe mit Blutgefäßen dringt in die Hornhautoberfläche ein. Diese irreversible Veränderung ist der Kern der Sehbehinderung, daher ist die Qualität der Akutbehandlung innerhalb weniger Tage nach Beginn der wichtigste Faktor für die Prognose 13).
SJS/TEN wird häufig in der Pädiatrie, Dermatologie oder Notfallmedizin erkannt, aber in Fällen, in denen Augensymptome den Hautläsionen vorausgehen, kann der Patient zuerst einen Augenarzt aufsuchen. Bei einem Beginn mit systemischem Fieber und Hautausschlag ist die Abgrenzung zu einer akuten beidseitigen Konjunktivitis stets problematisch. Daher ist es auch für den allgemeinen Augenarzt wichtig, im Hinblick auf eine interdisziplinäre Zusammenarbeit eine frühzeitige Diagnose und Überleitung zur multidisziplinären Behandlung sicherzustellen. Bei der Erstuntersuchung sollte die Beurteilung der Allgemeinsymptome und die Beobachtung der Haut-Schleimhaut nicht vernachlässigt werden; bei beidseitiger Konjunktivitis mit Fieber ist eine aktive Zusammenarbeit mit Dermatologen und Notfallmedizinern erforderlich. Bei Verdachtsfällen sollte frühzeitig eine stationäre Behandlung eingeleitet werden, und in der Augenheilkunde verbessert eine zögerliche Haltung bei der aktiven Intervention in der Akutphase direkt die Sehprognose.
QWas ist der Unterschied zwischen SJS und TEN?
A
SJS und TEN sind Erkrankungen desselben Spektrums und werden nach der Fläche der Hautläsionen klassifiziert. Weniger als 10 % der Körperoberfläche sind SJS, 10–30 % sind SJS/TEN-Überlappung und mehr als 30 % sind TEN. Die Augenveränderungen sind bei beiden ähnlich und schwer zu unterscheiden, daher werden sie in der Augenheilkunde zusammenfassend als SJS im weiteren Sinne bezeichnet. Die Letalität beträgt 4,8 % für SJS und 14,8 % für TEN 3). Die Inzidenz schwerer Augenkomplikationen liegt bei etwa 40 % aller SJS/TEN-Fälle 10).
Foto der Augenoberfläche beim Stevens-Johnson-Syndrom
Wibowo E, Maharani RV, Sutikno NA. Symblepharon as Ocular Manifestation Post Stevens-Johnson Syndrome: A Rare Case. Romanian Journal of Ophthalmology. 2024 Oct-Dec; 68(466):$2. Figure 1. PMCID: PMC11809831. License: CC BY.
Beide Augen sind verengt und können nicht vollständig geöffnet werden, das rechte vordere Auge ist von Narben und Granulationsgewebe bedeckt, und das linke Auge zeigt Verengung und Narben nach einer Lidtransplantation. Dies zeigt schwere Veränderungen der Augenoberfläche in der chronischen Phase bei den Hauptsymptomen und klinischen Befunden.
Beidseitige Rötung, Fremdkörpergefühl und Augenschmerzen : Gleichzeitig mit oder innerhalb weniger Tage nach den Augensymptomen tritt ein hauptsächlich am Rumpf lokalisierter Hautausschlag auf.
Sehverschlechterung : Verursacht durch Hornhaut-Bindehaut-Epitheldefekte in der akuten Phase und Hornhauttrübung in der chronischen Phase.
Trockenheitsgefühl und Lichtscheu : Halten in der chronischen Phase aufgrund von trockenem Auge an.
Müdigkeit und Halsschmerzen : Werden von vielen Patienten als grippeähnliche Prodromalsymptome vor dem Ausbruch wahrgenommen.
Klinische Befunde (vom Arzt bei der Untersuchung festgestellte Befunde)
Beidseitige Bindehautrötung : Schwere Rötung, die fast gleichzeitig mit Schleimhaut- und Hautausschlägen auftritt.
Pseudomembranbildung : Charakteristischer Befund der akuten Phase, der flügelartig an der Bindehautoberfläche haftet.
Hornhaut-Bindehaut-Epitheldefekt : Kann ausgedehnt sein. Anhaltender Epitheldefekt kann zu Hornhautinfektion, -einschmelzung oder -perforation führen.
Rötung und Schwellung der Augenlider : In schweren Fällen kann das Auge nicht einmal geöffnet werden. Auch Wimpernverlust wird beobachtet.
Hornhautpseudomembran : Kann einige Tage nach Krankenhausaufnahme auftreten4).
Akute Augenbefunde stehen in direktem Zusammenhang mit der Schweregradklassifikation : Nach der akuten okulären Schweregradklassifikation von Sotozono et al. werden die Grade 0 bis 3 basierend auf dem Vorhandensein von Pseudomembran, Epitheldefekt und Hornhautepitheldefekt eingeteilt11).
Wenn der Patient einen Augenarzt aufsucht, bevor er den Hautausschlag bemerkt, kann dies fälschlicherweise als virale Konjunktivitis diagnostiziert werden. Es ist notwendig, das Vorhandensein von Fieber und generalisiertem Hautausschlag zu überprüfen.
Chronische Phase (Narbenphase)
Schweres trockenes Auge: Eine Tränensekretionsinsuffizienz aufgrund einer Verstopfung der Tränendrüsenausführungsgänge tritt in fast allen Fällen auf. Eine Meibom-Drüsen-Dysfunktion ist ebenfalls häufig.
Trichiasis: Besteht seit Jahren und verschlechtert den Zustand der Augenoberfläche. Erfordert oft eine Epilation 3-4 Mal pro Monat entsprechend dem Haarzyklus.
Symblepharon: Der Fornix verschwindet und die Lidbindehaut und die Bulbusbindehaut verkleben.
Konjunktivale Invasion der Hornhaut: Wenn die Hornhautepithel-Stammzellen verloren gehen, bedeckt das Bindehautgewebe die Hornhautoberfläche und führt zu Sehstörungen.
Epitheliale Keratinisierung: In schweren Fällen keratinisiert die korneokonjunktivale Oberfläche wie Haut.
Verlust der Palisaden von Vogt (POV): Klinisches Zeichen für den Verlust der Hornhautepithel-Stammzellen im Limbus.
Die Schwere der Augenkomplikationen korreliert nicht unbedingt mit dem Ausmaß der Hautläsionen. Es wurden Fälle berichtet, bei denen das Auge, das keine Augentropfen erhielt, schwerere Schäden aufwies als das kontralaterale Auge, was darauf hindeutet, dass SJS/TEN grundsätzlich eine systemische Immunerkrankung ist1).
Für die Vorhersage des Auftretens von Augenkomplikationen sind das Vorhandensein von Pseudomembranen, Hornhautepitheldefekten und Bindehautrötung in der akuten Phase wichtige Faktoren. Eine japanische multizentrische Studie berichtete, dass Fälle mit Pseudomembranen oder Hornhautepitheldefekten in der akuten Phase mit hoher Rate schwere Augenspätfolgen in der chronischen Phase entwickeln11). Daher ist es in der akuten Phase notwendig, die Augenuntersuchungsbefunde täglich oder alle paar Tage detailliert zu dokumentieren und das Grading im Zeitverlauf zu verfolgen.
SJS/TEN wird häufig durch die Verabreichung von Medikamenten ausgelöst. Bei Kindern geht häufig eine Mykoplasmen-Infektion voraus. Vor dem Ausbruch verspüren die Patienten oft grippeähnliche Symptome wie Müdigkeit und Halsschmerzen, und es wird angenommen, dass eine Virusinfektion der Auslöser ist, aber der genaue Mechanismus ist unbekannt. Die Latenzzeit zwischen Beginn der Medikamentenverabreichung und Ausbruch beträgt in der Regel relativ kurz, 4 Tage bis 1 Monat, und der Ausbruch innerhalb von 2-3 Wochen nach Beginn des verdächtigten Medikaments ist am häufigsten. Es gibt jedoch auch Fälle von Ausbrüchen nach Langzeitverabreichung, und ein Kausalzusammenhang kann allein aufgrund der Verabreichungsdauer nicht ausgeschlossen werden.
Ursachenkategorie
Repräsentative Medikamente/Faktoren
Antibiotika
Sulfonamide (ST-Kombination usw.) am häufigsten
Antiepileptika
Carbamazepin, Phenytoin, Lamotrigin
Analgetika/Antipyretika
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)
Medikamente gegen Hyperurikämie
Allopurinol
Antitumormittel
Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI)
Infektionen
Mykoplasmen-Infektion (besonders bei Kindern), Herpes-simplex-Virus
Insbesondere durch Antiepileptika wurden zahlreiche Fälle berichtet. Es wurden Fälle beschrieben, die 35 Tage nach Kombination von Carbamazepin und Phenytoin auftraten 3), sowie Fälle von TEN nach Umstellung auf Lamotrigin 7). Der Beitrag von NSAR wird auf eine Hemmung der Prostaglandinproduktion zurückgeführt.
In den letzten Jahren wurden auch SJS/TEN-Fälle durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) berichtet. In einer Post-Marketing-Studie zu Tislelizumab wurden 3 TEN-Fälle unter 3.795 unerwünschten Ereignissen identifiziert 5). Die mediane Zeit bis zum Auftreten von ICI-induziertem SJS/TEN beträgt 32 Tage, und eine Nachbeobachtung von 305 Fällen ergab 69 Todesfälle 4).
Auch Augentropfen können SJS/TEN auslösen. Ein Fall von systemischem SJS/TEN-Overlap (Körperoberfläche 99 %) wurde nach Anwendung von Brinzolamid-Augentropfen, einem Sulfonamid-Carboanhydrasehemmer, berichtet 1). Die systemische Resorption über die Bindehaut und Nasenschleimhaut könnte bei genetisch prädisponierten Personen eine systemische Immunreaktion auslösen.
Auch nach COVID-19-Impfung wurden SJS/TEN-Fälle berichtet 2). Impfstoff-induziertes SJS/TEN tritt tendenziell früher (1–8 Tage) auf als medikamenteninduziertes (2–3 Wochen) 2).
Der HLA-Genotyp ist stark mit der Anfälligkeit für SJS/TEN assoziiert. Vor der Gabe von Allopurinol wird ein Test auf HLA-B58:01 und vor der Gabe von Carbamazepin ein Test auf HLA-B15:02 empfohlen 8). Darüber hinaus wurde berichtet, dass HLA-A*02:06 bei japanischen SJS/TEN-Patienten mit schweren Augenkomplikationen stark assoziiert ist 12). Die Analyse dieser HLA-Polymorphismen spielt eine wichtige Rolle bei der Identifizierung des auslösenden Medikaments und beim prämedikamentösen Screening.
QWelche Medikamente verursachen SJS/TEN?
A
Die häufigsten auslösenden Medikamente sind Sulfonamide (Antibiotika) und Antiepileptika (Carbamazepin, Phenytoin, Lamotrigin), gefolgt von NSAR und Allopurinol. In letzter Zeit nehmen auch Berichte über ICI (Immun-Checkpoint-Inhibitoren) zu 5)6). Augentropfen (Brinzolamid) können ebenfalls systemisches SJS/TEN auslösen 1). Auch Fälle nach COVID-19-Impfung wurden berichtet 2). Bestimmte HLA-Polymorphismen wie HLA-B58:01, HLA-B15:02 und HLA-A*02:06 bestimmen die Anfälligkeit 8)12).
SJS-Diagnosekriterien (3 obligatorische Punkte)10): (1) Schwere Schleimhautläsionen an den Haut-Schleimhaut-Übergängen (hämorrhagisch oder hyperämisch), (2) Erosionen oder Blasen auf weniger als 10 % der Körperoberfläche, (3) Fieber ≥ 38 °C. Wenn alle drei Hauptkriterien erfüllt sind, wird die Diagnose SJS gestellt. Nebenbefunde umfassen atypisches Zielscheiben-Erythema multiforme, bilaterale unspezifische Konjunktivitis (mit oder ohne Hornhautepithelschädigung und Pseudomembranbildung) sowie epidermale nekrotische Veränderungen im histopathologischen Bild.
TEN-Diagnosekriterien (3 obligatorische Punkte)10): Blasen, Epidermisablösung oder Erosionen auf mehr als 10 % der Körperoberfläche, Ausschluss des Staphylococcal Scalded Skin Syndrome (SSSS) und Fieber ≥ 38 °C.
Auch als SJS diagnostizierte Fälle können in der Akutphase zu TEN übergehen, daher ist nach der Erstbeurteilung eine Neubeurteilung erforderlich 10).
Einstufung der Augenkomplikationen
Grad 0: Keine Augenläsionen. Prophylaktische künstliche Tränen werden empfohlen 11).
Grad 1: Nur konjunktivale Hyperämie, keine Hornhautläsionen. Antibiotische Augentropfen 3-mal täglich, steroidale Augentropfen 6-mal täglich werden empfohlen 8).
Grad 2: Hornhautläsion vorhanden, keine Pseudomembran. Zusätzlich zu den oben genannten Maßnahmen wird eine Amnionmembrantransplantation (Prokera oder amniotic membrane transplant; AMT) empfohlen8).
Grad 3: Hornhautläsion mit Pseudomembran. Eine aggressive Behandlung einschließlich AMT wird empfohlen8).
Beurteilung des systemischen Schweregrads mittels SCORTEN: SCORTEN (SCORe of Toxic Epidermal Necrosis) ist ein weit verbreitetes Bewertungssystem zur Prognose von SJS/TEN. Es bewertet 7 Parameter: Alter ≥ 40 Jahre, Vorliegen einer malignen Erkrankung, Herzfrequenz ≥ 120/min, epidermale Ablösungsfläche ≥ 10 %, erhöhter Serumharnstoffstickstoff, erhöhter Blutzucker, erniedrigtes Serumbikarbonat. Mit steigendem Score steigt die Mortalität, was eine objektive Beurteilung der Notwendigkeit einer Intensivtherapie und systemischen Behandlung ermöglicht. Der Augenarzt trägt zur Therapieentscheidung bei, indem er den SCORTEN in Zusammenarbeit mit der Dermatologie und Notaufnahme teilt.
Spaltlampenuntersuchung: Beurteilung von Pseudomembran, konjunktivaler Hyperämie, korneokonjunktivalen Epitheldefekten und Symblepharon.
Fluorescein-Färbung: Visualisierung des Ausmaßes korneokonjunktivaler Epitheldefekte.
Konjunktivalsackkultur: Bei infektiöser Exazerbation in der chronischen Phase Nachweis einer MRSA- oder MRSE-Besiedlung.
Impressionzytologie: Nachweis des kornealen Einwachsens von Konjunktivalepithel und des Vorhandenseins von Becherzellen.
Vorderabschnitts-OCT und In-vivo-Konfokalmikroskopie: Hilfreich bei der Beurteilung von POV und Hornhautepithel sowie bei der Diagnose einer Limbusstammzellinsuffizienz8).
HLA-Genotypisierung: Wird zur Identifizierung des auslösenden Medikaments oder zum präskriptiven Screening verwendet8)12).
Virale Konjunktivitis: Kann in der akuten Phase bei alleinigem Auftreten okulärer Symptome fehldiagnostiziert werden. Achten Sie auf systemisches Fieber und Hautausschlag.
Okuläres Narbenpemphigoid: Ähnelt in der chronischen Phase einer narbigen Keratokonjunktivopathie. Autoimmunerkrankung mit langsamem Verlauf; Impressionzytologie und Immunhistochemie sind zur Unterscheidung beider Erkrankungen nützlich.
Staphylococcal Scalded Skin Syndrome (SSSS): Muss gemäß den TEN-Diagnosekriterien ausgeschlossen werden. SSSS tritt hauptsächlich bei Kindern auf, die epidermale Ablösung erfolgt oberflächlich auf Höhe des Stratum granulosum, histopathologisch unterschieden von TEN, das eine Nekrose bis zur Dermis verursacht.
Limbusstammzellinsuffizienz nach chemischem oder thermischem Trauma: Differenzierung durch Anamnese8).
Akute hämorrhagische Konjunktivitis: Ähnlich dem akuten SJS als virale bilaterale Konjunktivitis, aber unterscheidbar durch das Fehlen von systemischem Fieber und Hautausschlag.
Blepharitis / Meibom-Drüsenentzündung: In der chronischen Phase als Veränderung des Lidrandes differenzialdiagnostisch zu erwägen, aber durch das Vorhandensein oder Fehlen von Narbenbildung unterscheidbar.
Systemische Behandlung: Eine Steroid-Pulstherapie (Methylprednisolon 500–1.000 mg/Tag × 3 Tage × 1–2 Zyklen) wird früh nach Krankheitsbeginn durchgeführt10). In schweren Fällen wird eine IVIG-Therapie (0,4–1,0 g/kg/Tag × 3–5 Tage) oder ein Plasmaaustausch hinzugefügt. Es ist wichtig, so früh wie möglich hohe Dosen zu verabreichen, solange der Allgemeinzustand es erlaubt, um das Fortschreiten der Entzündung der Augenoberfläche zu unterdrücken. Optionen wie Ciclosporin (3–5 mg/kg/Tag), Etanercept, Infliximab und andere TNF-α-Hemmer können hinzugefügt werden, insbesondere bei steroidresistenten oder persistierenden Fällen wurde über Wirksamkeit berichtet. Das systemische Management erfordert Temperaturkontrolle, Flüssigkeitsmanagement, Ernährungsmanagement und Infektionsprävention auf einer Verbrennungsstation oder Intensivstation, mit multidisziplinärer Behandlung durch ein Team.
Lokale Augenbehandlung: Betamethason-Augentropfen oder -Salbe werden 6- bis 10-mal täglich häufig eingeträufelt, um die Bildung von Symblepharon zu verhindern. Zur Infektionsprophylaxe werden gleichzeitig Antibiotika-Augentropfen verwendet. Die Erhaltung der kornealen epithelialen Stammzellen ist der wichtigste Faktor, der die visuelle Prognose in der chronischen Phase bestimmt11)13).
Frühe Amnionmembrantransplantation (AMT): Empfohlen ab Grad 28). Ein Bericht zeigt, dass 9 von 10 extrem schweren Fällen einen BCVA von 20/20 erreichten8). Infektiöse Keratitis tritt in 35 % der Fälle auf, daher ist eine zusätzliche Antibiotikaprophylaxe erforderlich8). Eine ophthalmologische Beurteilung innerhalb von 24–48 Stunden nach Beginn und ein früher AMT-Eingriff verbessern die visuelle Prognose13). Die AMT kann durch Naht zur vollständigen Abdeckung der Bulbärkonjunktiva, des Fornix und der Lidkonjunktiva oder durch Verwendung eines nahtlosen Ringgeräts wie Prokera erfolgen. Prokera kann im Behandlungsraum eingesetzt werden, wodurch eine invasive Operation in der akuten Phase vermieden wird, und die klinische Anwendung nimmt zu. Die Amnionmembran hat entzündungshemmende, antiangiogene und narbenhemmende Eigenschaften und fördert die Wundheilung der Augenoberfläche durch die Freisetzung von Wachstumsfaktoren und entzündungshemmenden Zytokinen.
Behandlung der chronischen Phase
Trockenes-Auge-Management: Häufige Einträufelung von konservierungsmittelfreien künstlichen Tränen, Hyaluronsäure-Augentropfen, Rebamipid-Augentropfen (Steigerung der Mucinproduktion und entzündungshemmende Wirkung), Diquafosol-Augentropfen (Förderung der Wasser- und Mucinsekretion) und Verwendung von Punctum-Plugs. Das trockene Auge in der chronischen Phase des SJS ist nicht einfach eine Verringerung des Tränenvolumens, sondern ein schweres trockenes Auge vom Mischtyp mit einer Anomalie der Lipidschicht aufgrund einer Meibom-Drüsen-Dysfunktion, einem Mucinmangel aufgrund einer verminderten Anzahl von Becherzellen und einer Keratinisierung des Bindehautepithels. Daher ist die Behandlung mit einem einzigen Wirkstoff schwierig und erfordert eine Mehrfachmedikationsstrategie, um jede Komponente des Tränenfilms zu ergänzen. Konservierungsmittel verschlechtern die Hornhaut- und Bindehautepithelschädigung, daher sollten alle Augentropfen nach Möglichkeit in konservierungsmittelfreier Formulierung gewählt werden.
Trichiasis-Management: Regelmäßige Epilation alle 3–4 Wochen entsprechend dem Haarzyklus. Für feine, depigmentierte Wimpern sind Titanpinzetten oder Nahtpinzetten wirksam. Bei rezidivierenden Fällen wird eine Augenplastik zur Resektion des Wimpernhaarfollikels oder eine Wimpernelektrolyse (Follikelzerstörung) hinzugefügt. Die Trichiasis nach SJS unterscheidet sich vom üblichen altersbedingten Entropium: Sie wird durch ein leichtes marginales Entropium am hinteren Lidrand verursacht, das sich auf das Narbengewebe des Haarfollikels ausbreitet und die Wuchsrichtung der Wimpern verändert. Daher ist nicht nur die einfache Epilation, sondern auch eine aktive Behandlung der Narbenbildung des Lidrandes, der Grunderkrankung, erforderlich. Wird eine langjährige Trichiasis unbehandelt gelassen, kann sie zu Pseudo-Pterygium, Hornhautastigmatismus und Hornhauttrübung führen, daher ist ein frühzeitiges Eingreifen wünschenswert.
Entzündungsmanagement: Niedrig dosierte Steroid-Augentropfen zur Unterdrückung chronischer Entzündungen und Verlangsamung des Fortschreitens narbiger Veränderungen. Überwachung auf MRSA/MRSE-Trägerstatus und Auswahl geeigneter Antibiotika basierend auf der Kultur. Bei SJS/TEN-Patienten mit schweren okulären Spätfolgen ist die Trägerrate von MRSA/MRSE im Bindehautsack hoch, was ein Wiederaufflammen der Augenoberflächenentzündung oder eine infektiöse Keratitis auslösen kann. Daher sollten regelmäßige Bindehautsackkulturen und gegebenenfalls der Einsatz von MRSA-wirksamen Antibiotika wie Vancomycin oder Linezolid in Betracht gezogen werden. Bei Steroid-Augentropfen in der chronischen Phase ist auf einen Anstieg des Augeninnendrucks und ein sekundäres Glaukom zu achten, und es sollten regelmäßige Augeninnendruckmessungen durchgeführt werden.
Sklerallinsen und Sehrehabilitation: Limbusgestützte harte Kontaktlinsen und Sklerallinsen sind bei schwerem trockenem Auge und unregelmäßiger Augenoberfläche zur Verbesserung der Sehfunktion wirksam.
Sklerallinsen zur Sehverbesserung: Für Patienten mit schwerem trockenem Auge und unregelmäßiger Hornhautoberfläche sind Sklerallinsen oder limbusgestützte großformatige Kontaktlinsen wie BostonSight PROSE (Prosthetic Replacement of the Ocular Surface Ecosystem) nützlich. Durch die Aufrechterhaltung einer Pufferlösung zwischen Linse und Hornhaut korrigieren sie optisch feine Hornhautunregelmäßigkeiten und sorgen für ein kontinuierlich feuchtes Milieu, wodurch das Fortschreiten von Epithelschäden verlangsamt werden kann. Bei den meisten Patienten mit bilateralem SJS wird nicht nur eine refraktive Korrektur erreicht, sondern auch eine Verringerung von Schmerzen, Photophobie und Fremdkörpergefühl.
Bei schweren Sehstörungen durch Eindringen von Bindehautgewebe in die Hornhaut werden eine Limbusstammzelltransplantation (limbal stem cell transplantation; LSCT) oder eine transplantierte kultivierte Schleimhautepitheltransplantation durchgeführt. Es gibt drei Arten der Limbusstammzelltransplantation, die sich im Operationsverfahren unterscheiden. Eine systematische Übersichtsarbeit zur autologen Limbusstammzelltransplantation berichtet, dass die anatomische/funktionelle Erfolgsrate des konjunktivalen Limbusautotransplantats (conjunctival-limbal autograft; CLAu) 81 %/74,4 %, der einfachen Limbusepitheltransplantation (simple limbal epithelial transplantation; SLET) 78 %/68,6 % und der kultivierten Limbusepitheltransplantation (cultivated limbal epithelial transplantation; CLET) 61,4 %/53 % beträgt9). CLAu und SLET zeigten signifikant bessere Ergebnisse als CLET (p = 0,0048)9).
Für die transplantierte kultivierte Schleimhautepitheltransplantation gibt es eine Methode, bei der eine autologe Mundschleimhaut-Epithelschicht verwendet wird. Die autologe Mundschleimhauttransplantation ist in Japan als fortschrittliche medizinische Behandlung anerkannt13). Bei Fällen wie bilateralem SJS, bei denen kein autologes Limbusgewebe verfügbar ist, wird eine kleine Menge der eigenen Mundschleimhaut des Patienten entnommen, in einem Kulturmedium zu einer Epithelschicht entwickelt und dann mit Amnionmembran oder Fibrinkleber als Träger auf die Hornhautoberfläche transplantiert. Bei der Herstellung der kultivierten Epithelschicht wird ein Medium mit Retinol und EGF verwendet, um xenogene Substanzen auszuschließen. Die Kombination mit Mitomycin C zur Unterdrückung der Fibroblastenaktivität kann ebenfalls eingesetzt werden. Nach der Transplantation wird die Kombination von Steroid-Augentropfen und Immunsuppressiva fortgesetzt, um ein Wiederaufflammen der Augenoberflächenentzündung zu verhindern.
Eine perforierende Keratoplastik (penetrating keratoplasty; PKP) wird bei Hornhautnarben in Betracht gezogen, aber bei Verlust der Limbusstammzellen ist die Prognose allein aufgrund der hohen Wahrscheinlichkeit einer Epithelheilungsstörung begrenzt8). Daher wird bei schwerer LSCD häufig eine zweistufige Operation gewählt: Zuerst wird die Augenoberfläche durch eine Limbusstammzelltransplantation oder eine transplantierte kultivierte Schleimhautepitheltransplantation stabilisiert, und dann wird bei Hornhauttrübung schrittweise eine lamelläre Keratoplastik oder eine perforierende Keratoplastik durchgeführt13).
Die Boston-Keratoprothese (Boston keratoprosthesis; KPro) wird als Option für schwere Fälle eingesetzt, bei denen eine Sehverbesserung mit anderen Behandlungen schwierig ist 8). Insbesondere bei bilateralem SJS ohne autologe Transplantatquelle wurde Typ II (mit Schleimhaut bedeckt) unter Verwendung eines Titan-Optikteils und eines Gewebeteils als Mittel zur Überwindung der chronischen Konjunktivalisierung und Symblepharon berichtet. Allerdings sind langfristige Komplikationen wie Glaukom, Netzhautablösung, Infektion und Geräteexposition nicht selten und erfordern eine lebenslange strenge Überwachung. In einem Brinzolamid-induzierten SJS/TEN-Fall wurde eine PKP wegen Symblepharon und Hornhautnarbe durchgeführt, was die Sehschärfe auf 0,05 verbesserte 1).
Da Augenoperationen wie Kataraktchirurgie eine Entzündung der Augenoberfläche auslösen können, ist auch bei leichten Fällen nach der Operation eine ausreichende Entzündungshemmung durch orale Steroide erforderlich. Präoperativ sollte eine Konjunktivalsackkultur durchgeführt werden, um eine Besiedlung mit MRSA oder MRSE festzustellen, und gegebenenfalls eine präoperative Gabe von antibiotischen Augentropfen erfolgen. Bei der Kataraktchirurgie wird empfohlen, die Inzision klein zu halten, die Augenoberfläche mit Viskoelastika zu schützen und die Operation so kurz wie möglich zu gestalten.
QWas ist das Wichtigste in der Behandlung der akuten Phase?
A
Die ausreichende Entzündungshemmung der Augenoberfläche in der akuten Phase ist am wichtigsten. Zusätzlich zur systemischen Steroid-Pulstherapie (Methylprednisolon 500–1.000 mg/Tag für 3 Tage) 10) ist eine häufige Gabe von Betamethason-Augentropfen erforderlich. Wenn die kornealen epithelialen Stammzellen in der akuten Phase erhalten werden können, kann die Hornhauttransparenz mit hoher Wahrscheinlichkeit aufrechterhalten werden. Bei Grad 2 und höher kann durch eine frühzeitige zusätzliche Amnionmembrantransplantation auch in schweren Fällen eine gute Sehprognose erwartet werden 8).
6. Pathophysiologie und detaillierter Entstehungsmechanismus
Die Pathophysiologie von SJS/TEN wird durch eine übermäßige zelluläre Immunantwort auf Arzneimittelmetaboliten vor dem Hintergrund einer genetischen Prädisposition erklärt, gefolgt von einer ausgedehnten epithelialen Apoptose sowie sekundärer Entzündung und Gewebeschädigung. Obwohl Haut- und Schleimhautepithelzellen im gesamten Körper Ziel sind, führt an der Augenoberfläche die Kombination aus Lage der limbalen Stammzellen, Blutfluss und Tränenfilmkomponenten dazu, dass die Entzündung länger anhält und direkt zum Verlust der Geweberegenerationsfähigkeit führt.
SJS/TEN wird als Typ-IV-Überempfindlichkeitsreaktion (verzögerter Typ) klassifiziert. Arzneimittelmetaboliten werden auf MHC-Klasse-I-Molekülen präsentiert, sodass CD8+ zytotoxische T-Lymphozyten (CTL) eine zentrale Rolle spielen 5). Aktivierte CD8+ T-Zellen sezernieren TNF-α und IFN-γ, was Keratinozyten zur Produktion von Stickstoffmonoxid (NO) anregt. Dieses NO fördert den Keratinozyten-Tod über den Fas/Fas-Ligand-Weg 5). Die ausgedehnte Apoptose von Keratinozyten führt zu Nekrose und Ablösung der gesamten Epidermis, was histopathologisch als vollständige Nekrose der Basalschicht der Epidermis beobachtet wird, dem Kennzeichen von SJS/TEN. Der Nachweis eines positiven Nikolsky-Zeichens und einer Nekrose der Basalschicht in einer Hautbiopsie ist nützlich zur Abgrenzung von SSSS und anderen Erkrankungen.
Granulysin wurde als Hauptmediator des Keratinozyten-Todes bei SJS/TEN identifiziert 5). NK-Zellen vermitteln ebenfalls den Keratinozyten-Tod durch Bindung des CD94/NKG2C-Rezeptors an HLA-E-Moleküle auf Keratinozyten 5). TNF-α reguliert die Expression von Zelltod-assoziierten Molekülen in der Epidermis hoch, was schließlich zu einer ausgedehnten epidermalen Ablösung führt 5).
Darüber hinaus wird angenommen, dass eine Vaskulitis durch Ablagerung von Immunkomplexen in den subepithelialen Blutgefäßwänden der Haut und Schleimhäute beteiligt ist, und Mikrozirkulationsstörungen tragen zur Erosionsbildung und verzögerten Wundheilung bei. Die Hemmung der Prostaglandinproduktion, ein gemeinsamer Mechanismus von NSAIDs, wird ebenfalls als Beteiligung an der Entstehung von SJS/TEN vermutet 13).
Am Auge können Epithelablösung und Verlust von Hemidesmosomen bereits vor der Infiltration von Immunzellen auftreten 8). In frühen Keratinozyten wird trotz Fehlens von Immunzellen eine basale Vakuolisierung beobachtet, was auf eine Zytokin-Dysregulation vor der Immuninfiltration hindeutet 8). Dies legt nahe, dass die Entzündung der Augenoberfläche der systemischen Arzneimittelreaktion vorausgeht oder gleichzeitig auftritt, und begründet die Bedeutung der häufigen lokalen Steroidgabe in der Akutphase nicht nur als symptomatische Therapie, sondern als pathologische Intervention.
In der Spätphase infiltrieren CD8+ zytotoxische T-Lymphozyten und greifen Keratinozyten an 8). In der chronischen Phase könnte das anhaltende Vorhandensein von Neutrophilen im Bindehautgewebe die Immunregulation stören und zu einer Schädigung der limbalen Stammzellen führen 8). Das Fortbestehen der chronischen Entzündung verstärkt die Fibrose und Narbenbildung der Bindehaut, führt über eine Abnahme der Becherzellen, eine Verstopfung der akzessorischen Tränendrüsen und eine Meibom-Drüsen-Dysfunktion zu einer irreversiblen Störung des Tränenfilms. Um diese chronische Kaskade zu durchbrechen, ist eine langfristige Unterdrückung selbst leichter Entzündungen mit niedrig konzentrierten Steroid-Augentropfen erforderlich.
Anatomie der kornealen epithelialen Stammzellen und Mechanismus ihres Verlusts
Korneale Epithelstammzellen befinden sich in den Basalzellen des Limbus-Epithels und machen weniger als 1 % aller Basalzellen aus. Diese Stammzellen wandern zentripetal zur Mitte der Hornhaut, während sie proliferieren und differenzieren, und erhalten so den Umsatz des gesamten Hornhautepithels aufrecht. Ein anatomisches Merkmal des Limbus-Epithels sind die radialen Faltenstrukturen, die als Palisaden von Vogt (POV) bezeichnet werden und eine spezielle Mikroumgebung mit reichlich Blutgefäßen, Nerven und Stammzellnischen bilden. POV sind normalerweise in den oberen und unteren Quadranten leichter zu beobachten, können aber bei gesunden Augen von Kindern unter 10 Jahren oder Erwachsenen über 70 Jahren nicht deutlich sichtbar sein. Daher wird die Diagnose nicht allein anhand des Verschwindens der POV gestellt, sondern in Kombination mit Befunden wie dem Eindringen von Bindehautepithel und Unterschieden in der Epithelfärbung bewertet.
Wenn in der akuten Phase ausgedehnte Hornhaut- und Bindehautepitheldefekte auftreten und die Limbusstammzellen verloren gehen, bedeckt das von der Bindehaut stammende Epithel die Hornhautoberfläche, was zu Trübung und Neovaskularisation führt. Dieser Prozess wird als Limbusstammzellinsuffizienz (limbal stem cell deficiency, LSCD) bezeichnet8). SJS ist eine der Hauptursachen für chronische LSCD; in einer Studie mit 738 Augen eines einzelnen Zentrums waren 10,4 % auf SJS zurückzuführen8). In den letzten Jahren wurden Versuche unternommen, den Schweregrad und die Verteilung der LSCD objektiv zu diagnostizieren, indem die Identifizierung von Becherzellen mittels Impressionzytologie, die direkte Beobachtung von POV-Basalzellen mittels In-vivo-Konfokalmikroskopie und die schichtweise Beurteilung der Epitheldicke mittels optischer Kohärenztomographie des vorderen Augenabschnitts kombiniert werden8).
HLA-A02:06 ist stark mit SJS/TEN mit schweren Augenkomplikationen bei Japanern assoziiert12). Für jedes Medikament wurden Suszeptibilitäts-HLA identifiziert, wie HLA-B58:01 (Allopurinol), HLA-B15:02 (Carbamazepin) und HLA-B57:01 (Abacavir), und die Vorscreening vor der Medikation ermöglicht die Prävention des Auftretens in immer mehr Bereichen8). Diese HLA-Polymorphismen fungieren als Schlüsselmoleküle, die die Interaktion zwischen TCR (T-Zell-Rezeptor) und dem Medikament/Arzneimittelmetaboliten bestimmen. Es wurden die Hapten-Hypothese und die p-i-Hypothese (pharmakologische Interaktion) vorgeschlagen, wonach das Arzneimittelmolekül selbst oder seine reaktiven Metaboliten direkt an die Peptidbindungsfurche des HLA-Moleküls binden, die Präsentation von Selbstpeptiden verändern und eine abnormale autoreaktive T-Zell-Antwort auslösen. Die Aufklärung dieser molekularen Mechanismen wird die Grundlage für zukünftige Präventionsstrategien und eine sichere Medikamentenauswahl bilden.
Bei PD-1-Inhibitor-induziertem SJS/TEN ist die Expression von PD-L1, die in normaler Haut normalerweise nicht nachweisbar ist, in Lymphozyten und Keratinozyten signifikant hochreguliert5). Dies führt zum Tod von Keratinozyten durch aktivierte CD8+ T-Zellen5).
QWarum bleiben dauerhafte Schäden an der Hornhaut zurück?
A
In der akuten Phase führt der Verlust der kornealen epithelialen Stammzellen (in den Basalzellen des Limbusepithels) dazu, dass eine Regeneration des Korneaepithels unmöglich wird. Die Korneaoberfläche wird von konjunktivalem Gewebe mit Blutgefäßen und Bindegewebe bedeckt und wird undurchsichtig und unregelmäßig. In der chronischen Phase treibt die anhaltende Anwesenheit von Neutrophilen die Immunfehlregulation voran und erhält die Stammzellschädigung aufrecht 8). Hinzu kommt eine verminderte Tränensekretion durch Verstopfung der Tränendrüsengänge, sodass trockenes Auge und Hornhauttrübung lebenslang bestehen bleiben.
Mit der zunehmenden Anwendung von ICI steigen die Berichte über SJS/TEN. Eine Untersuchung von 13 Fällen (China) von Tislelizumab-induziertem SJS/TEN ergab, dass 9 männlich waren, das Durchschnittsalter betrug 73,15 ± 7,13 Jahre 5). Die Behandlungsschemata umfassten Steroide allein, Steroide + IVIG, Steroide + IVIG + Cyclosporin usw., und 12 Patienten verbesserten sich 5).
Bei einem Fall von Tislelizumab-induziertem SJS/TEN, der auf die initiale Therapie mit Steroiden und IVIG nicht ansprach, führte die Kombination eines TNF-α-Inhibitors (rekombinantes humanes TNF-Rezeptor-II-Antikörper-Fusionsprotein) mit Blutreinigung zu einer Besserung 5). Die Anwendung von TNF-α-Inhibitoren zur Behandlung von SJS/TEN wird als neue Therapiestrategie beachtet.
Kultivierte korneale Epithelschichten und regenerative Medizin
Die regenerative Medizin für die Limbusstammzellinsuffizienz hat in den letzten Jahren große Fortschritte gemacht. Durch Zugabe von Retinol und EGF zum Medium können korneale Epithelschichten ohne Feederzellen und Serum hergestellt werden, und Transplantationsmaterialien ohne xenogene Substanzen werden klinisch eingesetzt 13). Die autologe Mundschleimhaut-Epitheltransplantation kann auch bei bilateraler LSCD als autologe Zellquelle genutzt werden und wird bei schweren Augenerkrankungen wie SJS angewendet 13). Die SLET verbreitet sich als einfachere und kostengünstigere Technik unter den LSCT, und eine Übersicht bestehender Studien zeigt bessere Ergebnisse als die CLET 9). Darüber hinaus wurde ein Produkt, das aus einer auf einer Amnionmembran haftenden Mundschleimhaut-Epithelzellschicht besteht, als regeneratives Medizinprodukt auf den Markt gebracht, und die klinische Anwendung bei bilateraler LSCD schreitet voran. Klinische Studien zu iPS-Zell-abgeleiteten kornealen Epithelzellschichten werden auch in Japan durchgeführt, und sie werden als nächste Generation der Behandlung für Patienten mit bilateralen Erkrankungen ohne autologe Zellquelle erwartet.
Es wurde berichtet, dass auch Sulfonamid-haltige Augentropfen systemisches SJS/TEN verursachen können. Sechs Tage nach Beginn der Anwendung von Brinzolamid-Augentropfen entwickelte sich eine systemische Reaktion auf 99 % der Körperoberfläche 1). Es wurde gezeigt, dass der Absorptionsweg über die Bindehaut und die Nasenschleimhaut bei genetisch empfindlichen Personen eine systemische Immunantwort auslösen kann 1). Diese Erkenntnis zeigt, dass selbst in der Augenheilkunde verwendete Augentropfen schwere systemische Arzneimittelausschläge auslösen können, und bei der Verschreibung an Patienten mit Arzneimittelallergien in der Vorgeschichte ist eine sorgfältige Abwägung erforderlich.
Systemische Komplikationen im Zusammenhang mit SJS/TEN
Es wurden Fälle von SJS/TEN berichtet, die mit einem fulminanten Typ-1-Diabetes einhergingen 3). Es wird angenommen, dass eine systemische Immunantwort die β-Zellen der Bauchspeicheldrüse zerstört, was die Bedeutung der Blutzuckerüberwachung während des SJS/TEN-Managements unterstreicht 3). Weitere systemische Komplikationen von SJS/TEN umfassen akute interstitielle Pneumonie, akute Nierenschädigung, Leberfunktionsstörungen und Gerinnungsstörungen, sodass bei der systemischen Behandlung eine kontinuierliche Überwachung mehrerer Organe unerlässlich ist.
Patienten mit schweren okulären Spätfolgen nach SJS/TEN benötigen lebenslang eine Kombination mehrerer Behandlungen, darunter Hornhauttransplantation, Limbusstammzelltransplantation, künstliche Hornhaut und Sklerallinsen. Darüber hinaus sind eine kontinuierliche Behandlung von trockenem Auge, Trichiasis und chronischer Konjunktivitis, regelmäßige Gesichtsfeld- und Augeninnendruckmessungen sowie die Behandlung von sekundärem Glaukom und Katarakt erforderlich. Daher ist die Betreuung durch eine einzelne Einrichtung oder Abteilung schwierig; ein langfristiges Nachsorgesystem unter der Leitung eines Hornhautspezialisten und eine multidisziplinäre Zusammenarbeit mit den Abteilungen für Dermatologie, Kollagenose-Innere Medizin, Zahn- und Mundchirurgie sowie Rehabilitation sind unerlässlich. Zur Aufrechterhaltung der Lebensqualität der Patienten sind Sehbehindertenversorgung und Arbeitsunterstützung wichtig, und eine frühzeitige Einleitung der visuellen Rehabilitation wird empfohlen. Bezüglich der Kostenübernahme für medizinische Behandlungen können schwere okuläre Spätfolgen von SJS/TEN teilweise im Rahmen der seltenen Krankheiten „schweres Erythema exsudativum multiforme (akute Phase)“ und Hornhauterkrankungen als Spätfolge abgedeckt werden; daher ist es wünschenswert, in Zusammenarbeit mit einem medizinischen Sozialarbeiter Informationen bereitzustellen.
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