Stevens-Johnson症候群

一目瞭然的要點

1. 什麼是Stevens-Johnson症候群？

Stevens-Johnson症候群（SJS）是一種急性皮膚黏膜疾病，表現為突發高燒、結膜炎、皮疹，隨後全身皮膚和黏膜出現糜爛和水疱。中毒性表皮壞死鬆解症（TEN）是包含SJS重症型的疾病類型。多數病例在發病前有藥物使用史，也是一種嚴重的藥物不良反應。該病以1922年美國兒科醫生Albert Mason Stevens和Frank Chambliss Johnson報告的兩例伴有發燒、結膜炎、皮膚和口腔黏膜糜爛的兒童病例命名。此後，1956年Alan Lyell報告了中毒性表皮壞死鬆解症（TEN），兩者被歸類為同一譜系的重症藥疹。

分類	皮膚病變面積
SJS	體表面積小於10%
SJS/TEN重疊	體表面積的10%~30%
TEN	體表面積超過30%

SJS和TEN的眼部表現相似，僅憑眼部表現難以區分兩者。因此，在眼科中，常將SJS和TEN統稱為廣義的SJS。致病機轉和眼部後遺症也視為幾乎相同的疾病譜。

發生率極低，每年每百萬人中僅有數例，但可發生於包括兒童在內的所有年齡層，無性別差異。美國報告的年發生率為每百萬人12.35例⁸⁾。死亡率很高：SJS為4.8%，TEN為14.8%³⁾，有報告指出TEN的死亡率最高可達30%¹⁾。

SJS/TEN眼部併發症的發生率約為70%，成人中為53%~88%⁸⁾。同時出現偽膜和角結膜上皮缺損的嚴重眼部併發症約佔所有SJS/TEN病例的40%¹⁰⁾。由於死亡率高，急性期以全身管理為主，但最常見的後遺症是眼部損害，包括因嚴重角膜混濁導致的視力障礙和乾眼症，可持續終生¹¹⁾。進展為角膜上皮幹細胞衰竭的病例，從角膜緣向心性供應的角膜上皮細胞不足，帶有結膜來源血管的組織侵入角膜表面。這種不可逆的變化是視力障礙的核心，因此發病後數天內急性期治療的品質是決定預後的最重要因素¹³⁾。

SJS/TEN常在兒科、皮膚科或急診科被首先識別，但在眼部症狀先於皮膚病變的病例中，患者可能首先就診於眼科。在伴有全身發熱和皮疹的發病形式中，常需與急性雙眼結膜炎鑑別。因此，即使是普通眼科醫師，也需要透過多學科協作促進早期診斷和綜合治療。初診時應評估全身症狀和皮膚黏膜表現，若出現雙眼結膜炎伴發熱，應積極與皮膚科和急診科協作。疑似病例應儘早住院治療，眼科在急性期積極介入直接有助於改善視力預後。

Q SJS和TEN有什麼不同？

SJS和TEN屬於同一疾病譜，根據皮膚受累面積分類。體表面積小於10%為SJS，10%~30%為SJS/TEN重疊，超過30%為TEN。眼部表現相似，難以區分，因此眼科統稱為廣義的SJS。死亡率為SJS 4.8%，TEN 14.8%³⁾。嚴重眼部併發症的發生率約佔所有SJS/TEN病例的40%¹⁰⁾。

2. 主要症狀和臨床所見

Wibowo E, Maharani RV, Sutikno NA. Symblepharon as Ocular Manifestation Post Stevens-Johnson Syndrome: A Rare Case. Romanian Journal of Ophthalmology. 2024 Oct-Dec; 68(466):$2. Figure 1. PMCID: PMC11809831. License: CC BY.

雙眼狹窄，無法完全睜開；右眼前節被疤痕和肉芽組織覆蓋，左眼可見狹窄和眼瞼移植後的疤痕。這展示了慢性期嚴重的眼表變化，屬於主要症狀和臨床所見。

自覺症狀

雙眼充血、異物感、眼痛：眼部症狀出現的同時或數日內，出現以軀幹為主的皮疹。
視力下降：由急性期的角結膜上皮缺損和慢性期的角膜混濁引起。
乾燥感、畏光：慢性期乾眼症導致持續存在。
倦怠感、咽喉痛：許多病例在發病前出現類似感冒的前驅症狀。

臨床所見（醫師檢查確認的所見）

急性期（發病時）

雙眼結膜充血：與黏膜疹和皮疹幾乎同時出現的重度充血。
偽膜形成：急性期的特徵性所見，呈翼狀附著於結膜表面。
角結膜上皮缺損：可能範圍廣泛。持續性上皮缺損可併發角膜感染、角膜溶解或穿孔。
眼瞼紅腫：重症時眼瞼無法睜開。也可出現睫毛脫落。
角膜偽膜：住院數日後可能出現⁴⁾。
急性期眼部所見直接與嚴重程度分級相關：Sotozono 等人的急性期眼部嚴重程度分級根據偽膜、上皮缺損、角膜上皮缺損的有無分為0～3級¹¹⁾。

如果在皮疹出現前就診眼科，可能被誤診為病毒性結膜炎。必須確認有無發燒和全身皮疹。

慢性期（瘢痕期）

重度乾眼症：幾乎所有病例都因淚腺導管阻塞而合併淚液分泌不足。也常合併瞼板腺功能障礙。
睫毛亂生：持續多年，使眼表狀況惡化。通常需要每月拔除3-4次，與毛週期同步。
瞼球黏連：穹窿消失，瞼結膜與球結膜黏連。
結膜侵入角膜：角膜上皮幹細胞消失後，結膜組織覆蓋角膜表面，導致視力障礙。
上皮角化：重症病例中，角結膜表面像皮膚一樣角化。
Vogt柵欄消失：這是角膜緣角膜上皮幹細胞消失的臨床徵象。

眼部併發症的嚴重程度不一定與皮膚病變範圍相關。有報告稱，未使用眼藥水的眼睛比對側眼損傷更嚴重，表明SJS/TEN本質上是一種全身性免疫疾病¹⁾。

預測眼部併發症的發生，急性期是否有偽膜形成、角膜上皮缺損和結膜充血是重要因素。日本一項多中心研究報告稱，急性期出現偽膜形成或角膜上皮缺損的病例，慢性期嚴重眼後遺症的發生率很高¹¹⁾。因此，在急性期應每天或每隔幾天詳細記錄眼部表現，並隨時間推移追蹤分級。

3. 病因與風險因素

病因

SJS/TEN通常由藥物給藥誘發。在兒童中，黴漿菌感染常為前驅因素。發病前常出現乏力、咽痛等感冒樣症狀，認為某種病毒感染是誘因，但詳細機制不明。從開始用藥到發病的潛伏期通常較短，多為4天至1個月，最常在開始使用可疑藥物後2-3週內發病。但也有長期用藥後發病的病例，因此僅憑用藥時間不能否定因果關係。

病因分類	代表性藥物/因素
抗菌藥	磺胺類藥物（如複方新諾明）最常見
抗癲癇藥物	卡馬西平、苯妥英、拉莫三嗪
鎮痛解熱藥	非類固醇抗發炎藥（NSAIDs）
降尿酸藥物	異嘌呤醇
抗腫瘤藥物	免疫檢查點抑制劑（ICIs）
感染	黴漿菌感染（尤其兒童）、單純疱疹病毒

特別是抗癲癇藥物引起的病例報告較多。有報告指出卡馬西平與苯妥英併用35天後發病的病例³⁾，以及轉換為拉莫三嗪後發生TEN的病例⁷⁾。NSAIDs的致病機轉被認為與抑制前列腺素生成有關。

近年來，免疫檢查點抑制劑（ICIs）引起的SJS/TEN也有報告。Tislelizumab的上市後調查中，在3795件不良事件中發現3例TEN⁵⁾。ICI誘發的SJS/TEN中位發病時間為32天，一項305例的追蹤報告中有69例死亡⁴⁾。

眼藥水也可能誘發SJS/TEN。有報告指出，使用磺胺類碳酸酐酶抑制劑布林佐胺眼藥水後，發生全身性SJS/TEN重疊（體表面積99%）的病例¹⁾。經由結膜和鼻黏膜的全身吸收，可能在遺傳易感個體中引發全身免疫反應。

COVID-19疫苗接種後也有SJS/TEN的報告²⁾。疫苗誘發的SJS/TEN傾向於在1-8天內發病，比藥物誘發的（2-3週）更短²⁾。

遺傳易感性

HLA基因型與SJS/TEN感受性密切相關。建議在別嘌醇給藥前檢測HLA-B58:01，在卡馬西平給藥前檢測HLA-B15:02 ⁸⁾。此外，據報導，在伴有嚴重眼部併發症的日本SJS/TEN患者中，HLA-A*02:06顯示出強關聯性 ¹²⁾。這些HLA多態性的分析在確定致病藥物和給藥前篩查中扮演重要角色。

Q 哪些藥物可能導致SJS/TEN？

最常見的致病藥物是磺胺類藥物（抗生素）和抗癲癇藥物（卡馬西平、苯妥英、拉莫三嗪），其次是NSAIDs和別嘌醇。近年來，免疫檢查點抑制劑（ICI）引起的報告也在增加 ⁵⁾⁶⁾。眼藥水（布林佐胺）也可能誘發全身性SJS/TEN ¹⁾。COVID-19疫苗接種後發病也有報導 ²⁾。特定的HLA多態性如HLA-B58:01、HLA-B15:02和HLA-A*02:06決定了感受性 ⁸⁾¹²⁾。

4. 診斷與檢查方法

診斷標準

SJS診斷標準（3項必需） ¹⁰⁾：(1) 皮膚黏膜移行處的嚴重黏膜病變（出血性或充血性），(2) 糜爛或水皰佔體表面積不足10%，(3) 發燒≥38°C。滿足所有3項主要標準即可診斷為SJS。輔助表現包括非典型靶形多形紅斑、雙側非特異性結膜炎（角膜上皮損傷和/或偽膜形成），以及組織病理學上的表皮壞死性變化。

TEN診斷標準（3項必需） ¹⁰⁾：水皰、表皮剝脫或糜爛佔體表面積超過10%，排除葡萄球菌性燙傷樣皮膚症候群（SSSS），以及發燒≥38°C。

即使診斷為SJS的病例也可能在極期進展為TEN，因此初始評估後需要重新評估 ¹⁰⁾。

眼部併發症分級

0級：無眼部病變。建議預防性使用人工淚液 ¹¹⁾。

1級：僅有結膜充血，無角膜病變。建議抗生素眼藥水每日3次，類固醇眼藥水每日6次 ⁸⁾。

第2級：角膜病變，無偽膜。除上述治療外，建議羊膜移植（Prokera或amniotic membrane transplant; AMT）⁸⁾。

第3級：角膜病變伴偽膜。建議包括AMT在內的積極治療⁸⁾。

SCORTEN全身嚴重度評估：SCORTEN（中毒性表皮壞死評分）是廣泛用於SJS/TEN預後預測的評分系統，評估7個項目：年齡≥40歲、合併惡性腫瘤、心率≥120次/分、表皮剝離面積≥10%、血清尿素氮升高、血糖升高、血清碳酸氫根降低。分數越高，死亡率越高，是客觀判斷是否需要重症監護和全身管理的指標。眼科醫師透過與皮膚科、急診科合作並共享SCORTEN，有助於制定治療策略。

輔助檢查與鑑別

裂隙燈顯微鏡檢查：評估偽膜、結膜充血、角結膜上皮缺損、眼瞼球黏連。
螢光素染色：顯示角結膜上皮缺損的範圍。
結膜囊培養：慢性期感染惡化時，檢查是否帶有MRSA或MRSE。
印跡細胞學：確認結膜上皮向角膜侵入以及杯細胞的存在。
前眼部OCT及活體共聚焦顯微鏡：有助於評估POV和角膜上皮，以及診斷角膜緣幹細胞缺乏症⁸⁾。
HLA基因型檢測：用於確定致病藥物和用藥前篩查⁸⁾¹²⁾。

鑑別診斷

病毒性結膜炎：急性期僅表現眼部症狀時可能誤診。注意全身發熱和皮疹。
眼瘢痕性類天皰瘡：慢性期表現為瘢痕性角結膜病，類似。為自體免疫疾病，病程緩慢；印跡細胞學和免疫組織化學有助於鑑別。
葡萄球菌性燙傷樣皮膚症候群（SSSS）：需根據TEN診斷標準排除。SSSS主要發生於兒童，表皮剝離發生在顆粒層水平（淺層），與TEN（真皮壞死）在組織病理學上不同。
化學傷或熱燒傷後角膜緣幹細胞缺乏症：透過病史鑑別⁸⁾。
急性出血性結膜炎：作為病毒性雙眼結膜炎，與急性期SJS相似，但可藉由不伴隨全身發熱和皮疹進行鑑別。
眼瞼炎/瞼板腺炎：作為慢性期瞼緣變化的鑑別對象，但根據有無疤痕形成進行區分。

5. 標準治療方法

急性期治療

全身治療：發病早期即進行類固醇脈衝療法（甲基潑尼松龍500～1000 mg/日×3天×1～2個療程）¹⁰⁾。重症病例可加用IVIG療法（0.4～1.0 g/kg/日×3～5天）或血漿置換療法。在全身狀況允許下，早期大劑量給藥對於抑制眼表炎症進展至關重要。可加用環孢素（3～5 mg/kg/日）、依那西普、英夫利西單抗等TNF-α抑制劑，尤其在類固醇抵抗或遷延病例中報導有效。全身管理需要在燒傷病房或加護病房進行體溫管理、輸液管理、營養管理和感染預防，由多學科團隊進行綜合治療。

眼部局部治療：頻繁滴用倍他米松滴眼液或眼膏，每日6～10次，以防止瞼球粘連形成。同時使用抗生素滴眼液預防感染。能否保存角膜上皮幹細胞是決定慢性期視力預後的最大因素¹¹⁾¹³⁾。

早期羊膜移植（AMT）：推薦用於2級及以上病例⁸⁾。有報導稱，10例極重症病例中有9例達到了BCVA 20/20⁸⁾。由於35%的病例會發生感染性角膜炎，需要額外的抗生素預防⁸⁾。發病後24～48小時內的眼科評估和早期AMT介入可改善視力預後¹³⁾。羊膜移植可通過縫合完全覆蓋球結膜、穹窿部和瞼結膜，或使用無需縫合的環形裝置如Prokera。Prokera可在治療室放置，避免了急性期的侵入性手術，因此在臨床中的應用正在擴大。羊膜具有抗炎、抗血管新生和抗疤痕形成的特性，通過持續釋放生長因子和抗炎細胞因子促進眼表創面癒合。

慢性期治療

乾眼症管理：頻繁點用不含防腐劑的人工淚液、玻尿酸眼藥水、瑞巴派特眼藥水（促進黏液素分泌及抗發炎作用）、地夸磷索眼藥水（促進水分及黏液素分泌），並合併使用淚點塞。SJS慢性期的乾眼症不僅是淚液量減少，而是伴有瞼板腺功能障礙導致的脂質層異常、杯狀細胞減少導致的黏液素缺乏、結膜上皮角化的複合型重症乾眼症。因此，單一藥物難以管理，需要補充淚膜各成分的多藥併用策略。防腐劑會加重角結膜上皮損傷，因此所有眼藥水應盡可能選擇不含防腐劑的製劑。

睫毛亂生管理：每月依毛週期定期拔除3～4次。對於細而脫色的睫毛，使用鈦鑷或縫合鑷有效。復發性病例可加做睫毛毛根切除的眼整形手術或睫毛電解術（毛根破壞手術）。SJS後的睫毛亂生與一般老年性眼瞼內翻不同，是由於眼瞼邊緣後端輕度內翻（marginal entropion）波及毛根部疤痕組織，導致睫毛生長方向改變所致。因此，不僅需要單純拔除，還需要對原發病即眼瞼邊緣疤痕化進行積極治療。長期睫毛亂生若不處理，可能導致假性翼狀贅片、角膜散光和角膜混濁，因此早期介入是理想的。

發炎管理：使用低濃度類固醇眼藥水抑制慢性發炎，減緩疤痕性變化進展。注意MRSA/MRSE的帶菌，根據培養結果選擇適當的抗菌藥物。伴有嚴重眼後遺症的SJS/TEN患者結膜囊內MRSA/MRSE帶菌率高，這可能導致眼表面發炎復發和感染性角膜炎，因此需定期進行結膜囊培養，必要時考慮使用萬古黴素或利奈唑胺等對MRSA有效的抗菌藥物。慢性期使用類固醇眼藥水時需注意眼壓升高和繼發性青光眼，定期測量眼壓。

鞏膜鏡與視力復健：角膜緣支撐型硬式隱形眼鏡和鞏膜鏡對重症乾眼症和不規則眼表面的視功能改善有效。

用於視力改善的鞏膜鏡：對於角膜表面不規則的重症乾眼症患者，鞏膜鏡或BostonSight PROSE（眼表面生態系統假體置換）等角膜緣支撐型大直徑隱形眼鏡是有用的。透過在鏡片與角膜之間保持緩衝液，可以光學矯正角膜的微小不規則，並維持持續的濕潤環境，抑制上皮損傷的進展。許多雙眼SJS患者不僅獲得屈光矯正，還能減輕疼痛、畏光和異物感。

外科治療

對於結膜組織侵入角膜導致的嚴重視力障礙，進行角膜緣幹細胞移植（LSCT）或培養黏膜上皮移植。角膜緣幹細胞移植根據手術方式不同有三種類型，自體角膜緣幹細胞移植的系統性回顧報告：結膜角膜緣自體移植（CLAu）的解剖/功能成功率為81%/74.4%，單純角膜緣上皮移植（SLET）為78%/68.6%，培養角膜緣上皮移植（CLET）為61.4%/53%⁹⁾。CLAu和SLET的效果顯著優於CLET（p=0.0048）⁹⁾。

培養黏膜上皮移植包括使用自體口腔黏膜上皮片的方法，在日本，自體口腔黏膜上皮移植被認定為先進醫療¹³⁾。對於雙眼SJS等無法獲得自體角膜緣組織的病例，採集患者自身少量口腔黏膜，在培養基中展開為上皮片，然後以羊膜或纖維蛋白膠為載體移植到角膜表面。製備培養上皮片時，使用添加視黃醇和EGF的培養基以排除異種來源物質。有時也合併使用絲裂黴素C抑制纖維母細胞活性。移植後，繼續合併使用類固醇眼藥水和免疫抑制劑，以防止眼表面炎症復發。

穿透性角膜移植術（PKP）可用於角膜疤痕病例，但在角膜緣幹細胞缺失的狀態下，容易發生上皮化不全，單獨PKP的預後有限⁸⁾。因此，對於重度LSCD，常選擇兩階段手術：首先通過角膜緣幹細胞移植或培養黏膜上皮移植穩定眼表面，然後針對角膜混濁分期進行板層角膜移植或穿透性角膜移植¹³⁾。

波士頓人工角膜（Boston keratoprosthesis; KPro）用於其他治療難以恢復視力的重症病例⁸⁾。特別是在雙眼SJS且無自體移植片來源的病例中，使用鈦製光學部和組織部的II型（mucous membrane-covered）已被報導為克服慢性結膜化和眼瞼粘連的手段。然而，青光眼、視網膜剝離、感染、裝置暴露等長期併發症並不少見，需要終身嚴格管理。在布林佐胺誘發的SJS/TEN病例中，對瞼球粘連和角膜疤痕施行PKP，視力改善至0.05¹⁾。

由於白內障手術等眼科手術可能誘發眼表炎症復發，即使是輕症病例，術後也需要口服類固醇進行充分抗炎。術前應通過結膜囊培養確認MRSA或MRSE等攜帶情況，必要時預防性使用抗菌眼藥水。白內障手術建議縮小傷口，用粘彈劑保護眼表，並盡可能縮短手術時間。

Q 急性期治療中最重要的是什麼？

急性期眼表的充分抗炎最為重要。除了全身性類固醇脈衝療法（甲基潑尼松龍500-1000 mg/日×3天）¹⁰⁾外，還需要頻繁使用局部倍他米松眼藥水。如果能在急性期保存角膜上皮幹細胞，角膜透明度很可能得以維持。對於2級及以上病例，早期加用羊膜移植即使在重症病例中也可望獲得良好的視力預後⁸⁾。

6. 病理生理學與詳細發病機制

SJS/TEN的病理生理學解釋為：在遺傳易感性背景下，對藥物代謝物產生過度的細胞免疫反應，隨後引起廣泛的上皮細胞凋亡以及繼發性炎症和組織損傷。雖然表皮和粘膜上皮細胞是全身共同的靶點，但在眼表，由於角膜緣幹細胞的位置、血流和淚液成分的組合，炎症更容易長期持續，並直接導致組織再生能力的喪失。

免疫學機制

SJS/TEN被歸類為IV型（延遲型）過敏反應。藥物代謝物在MHC I類分子上呈現，CD8+細胞毒性T淋巴球（CTL）扮演核心角色⁵⁾。活化的CD8+ T細胞分泌TNF-α和IFN-γ，誘導角質形成細胞產生一氧化氮（NO）。NO透過Fas/Fas配體途徑促進角質形成細胞死亡⁵⁾。廣泛的角質形成細胞凋亡導致表皮全層壞死和剝離，組織病理學上表現為表皮基底層的完全壞死。皮膚活檢確認Nikolsky徵陽性和表皮基底層壞死有助於與SSSS等疾病鑑別。

顆粒溶素（granulysin）已被確定為SJS/TEN中角質形成細胞死亡的主要介質⁵⁾。NK細胞也透過CD94/NKG2C受體與角質形成細胞上的HLA-E分子結合介導角質形成細胞死亡⁵⁾。TNF-α上調表皮中細胞死亡相關分子的表現，最終導致廣泛的表皮剝離⁵⁾。

此外，有觀點認為皮膚和黏膜上皮下血管壁的免疫複合物沉積引起的血管炎也參與其中，微循環障礙被認為是糜爛形成和傷口癒合延遲的一個因素。NSAIDs的共同機制——前列腺素產生的抑制也被推測與SJS/TEN的發病有關¹³⁾。

眼部病理

在眼部，上皮剝離和半橋粒的喪失可能在免疫細胞浸潤之前發生⁸⁾。早期角質形成細胞中儘管沒有免疫細胞，但出現基底部空泡化，提示免疫浸潤前的細胞因子調節異常⁸⁾。這表明眼表炎症可能先於或與全身藥物反應同時發生，這為急性期頻繁局部使用類固醇作為疾病干預而非單純對症治療提供了依據。

在後期，CD8+細胞毒性T淋巴球浸潤並靶向角質形成細胞⁸⁾。在慢性期，嗜中性球持續存在於結膜組織中，可能驅動免疫調節異常並導致角膜緣幹細胞損傷⁸⁾。持續的慢性炎症導致結膜纖維化和瘢痕化，進而引起杯狀細胞減少、副淚腺阻塞和瞼板腺功能障礙，不可逆地破壞淚膜。為了打破這一慢性循環，即使對於輕微炎症，也需要長期使用低濃度類固醇眼藥水進行抑制。

角膜上皮幹細胞的解剖與喪失機制

角膜上皮幹細胞存在於輪部上皮的基底細胞中，佔所有基底細胞的比例不到1%。這些幹細胞在向角膜中心方向向心性移動的同時增殖和分化，維持整個角膜上皮的更新。輪部上皮的解剖特徵是具有稱為Vogt柵欄（POV）的放射狀皺襞結構，其中含有豐富的血管、神經以及構成幹細胞微環境的特殊微環境。POV在正常情況下在上方和下方易於觀察，但在10歲以下或70歲以上的健康眼中可能無法清晰觀察，因此診斷時不應僅憑POV消失，而應結合結膜上皮侵入和上皮染色差異等發現進行評估。

當急性期出現廣泛的角結膜上皮缺損導致輪部幹細胞消失時，結膜來源的上皮會覆蓋角膜表面，導致混濁和新生血管形成。這個過程稱為輪部幹細胞缺乏症（LSCD）⁸⁾。SJS是慢性LSCD的主要原因之一，在一項單中心738隻眼的研究中，10.4%的病例由SJS引起⁸⁾。近年來，通過結合印跡細胞學鑑定杯狀細胞、活體共聚焦顯微鏡直接觀察POV基底細胞、以及前段OCT分層評估上皮厚度等方法，正在嘗試客觀診斷LSCD的嚴重程度和分佈⁸⁾。

HLA多型性與藥物反應

HLA-A02:06與日本人伴有嚴重眼部併發症的SJS/TEN密切相關¹²⁾。已針對不同藥物鑑定出易感HLA類型，如HLA-B58:01（異嘌呤醇）、HLA-B15:02（卡馬西平）和HLA-B57:01（阿巴卡韋），給藥前篩查正逐漸能夠預防發病⁸⁾。這些HLA多型性作為關鍵分子，調節T細胞受體（TCR）與藥物/藥物代謝物之間的相互作用。已提出半抗原假說和p-i（藥理相互作用）假說，認為藥物分子本身或其反應性代謝物直接結合HLA分子的肽結合溝，改變自身肽的呈遞，從而誘導異常的自身反應性T細胞應答。闡明這些分子機制將為未來的預防策略和安全藥物選擇奠定基礎。

ICI誘發SJS/TEN的機制

在PD-1抑制劑誘發的SJS/TEN中，正常皮膚中通常檢測不到的PD-L1表現會在淋巴細胞和角質形成細胞中顯著上調⁵⁾。這導致活化的CD8+ T細胞介導的角質形成細胞死亡⁵⁾。

Q 為什麼角膜會留下永久性損傷？

在急性期，當角膜上皮幹細胞（位於輪部上皮的基底細胞）消失時，角膜上皮的再生變得不可能。角膜表面被帶有血管和結締組織的結膜組織覆蓋，變得混濁且凹凸不平。在慢性期，嗜中性球的持續存在驅動免疫調節異常並維持幹細胞損傷⁸⁾。淚腺導管的阻塞也導致淚液分泌不足，乾眼和角膜混濁持續終生。

7. 最新研究與未來展望

免疫檢查點抑制劑誘發的SJS/TEN

隨著ICI使用的擴大，SJS/TEN的報告正在增加。在一項對13例替雷利珠單抗誘發的SJS/TEN（中國）的研究中，9名為男性，平均年齡為73.15±7.13歲⁵⁾。治療方案多樣，包括單獨使用類固醇、類固醇+IVIG、類固醇+IVIG+環孢素等，12名患者得到改善⁵⁾。

對於一例初始使用類固醇和IVIG治療無效的替雷利珠單抗誘發的SJS/TEN病例，聯合使用TNF-α抑制劑（重組人類TNF受體II-抗體融合蛋白）和血液淨化後得到改善⁵⁾。TNF-α抑制劑在SJS/TEN治療中的應用作為一種新的治療策略正受到關注。

培養角膜上皮片與再生醫學

針對輪部幹細胞缺乏症的再生醫學近年來取得了顯著進步。通過在培養基中添加視黃醇和EGF，可以在不使用飼養細胞或血清的情況下製備角膜上皮片，並且不含異種物質的移植材料正在臨床應用中¹³⁾。自體口腔黏膜上皮移植也可用於雙眼LSCD的自體細胞來源，適用於SJS等重症眼表疾病¹³⁾。SLET作為LSCT中操作簡便且成本較低的手術方式正在普及，現有研究的綜述顯示其效果優於CLET⁹⁾。此外，一種將口腔黏膜上皮細胞片附著在羊膜基質上的產品已作為再生醫療產品上市，針對雙眼LSCD的臨床應用正在推進。iPS細胞來源的角膜上皮細胞片的臨床研究也在日本進行，作為無法獲得自體細胞來源的雙眼疾病患者的下一代治療手段備受期待。

眼藥水引起的全身性SJS/TEN

據報導，磺胺類眼藥水也可能引起全身性SJS/TEN。一例患者在開始使用布林佐胺眼藥水6天後出現了覆蓋體表面積99%的全身性反應¹⁾。研究表明，通過結膜和鼻黏膜的吸收途徑可能在遺傳易感個體中誘發全身性免疫反應¹⁾。這一發現表明，即使眼科使用的眼藥水也可能成為全身性重症藥疹的誘因，對有藥物過敏史的患者處方時需要謹慎判斷。

SJS/TEN相關的全身併發症

已有SJS/TEN合併暴發性第1型糖尿病的病例報告³⁾。推測全身性免疫反應破壞了胰島β細胞，顯示在SJS/TEN管理中進行血糖監測的重要性³⁾。此外，SJS/TEN的全身併發症還包括急性間質性肺炎、急性腎損傷、肝功能障礙和凝血異常等，因此在全身管理中必須持續監測多器官功能。

長期追蹤體系的建立

遺留嚴重眼後遺症的SJS/TEN患者需要終身接受多種治療的組合，包括角膜移植、角膜緣幹細胞移植、人工角膜和鞏膜鏡。此外，還需要持續治療乾眼症、睫毛亂生和慢性結膜炎，定期進行視野和眼壓評估，以及處理繼發性青光眼和白內障。因此，單一機構或科室難以應對，需要以角膜專家為中心的長期追蹤體系，並與皮膚科、風濕免疫科、口腔顎面外科和復健科進行多學科合作。為維持患者生活品質，低視力照護和就業支持也很重要，建議早期引入視覺復健。關於醫療費用補助制度，SJS/TEN相關的嚴重眼後遺症可能部分納入指定難治疾病「重症多形滲出性紅斑（急性期）」及後遺症角膜疾病的框架，因此建議與醫療社會工作者合作提供資訊。

8. 參考文獻

Lu H, Xu W, Wu Y, Zhang M, Ma S. Ocular administration of brinzolamide leading to Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis overlap: A case report and review. Medicine. 2025;104(49):e46362.
Padniewski JJ, Jacobson-Dunlop E, Albadri S, Hylwa S. Stevens-Johnson syndrome precipitated by Moderna Inc. COVID-19 vaccine: a case-based review of literature comparing vaccine and drug-induced Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Int J Dermatol. 2022.
Zhang X, Huang D, Lou D, Si X, Mao J. Stevens-Johnson Syndrome/Toxic epidermal necrolysis complicated with fulminant type 1 diabetes mellitus: a case report and literature review. BMC Endocr Disord. 2024;24:172.
Zhou Y, Xue H, Lu C, et al. Treatment of Tislelizumab-Induced Toxic Epidermal Necrolysis and Agranulocytosis: A Case Report and Literature Review. Curr Drug Saf. 2025;20(3):361-365.
Yu H, Li Y, Qu X, Zhu J, Liu Z, Mu Z. Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis induced by tislelizumab: a case report and literature review. Front Immunol. 2025;16:1689877.
Zhang M, Wu R, Jia M, Sun S, Zhang L, Tang T. Sintilimab-induced erythema multiforme drug eruption in the treatment of sigmoid colon cancer: A case report and literature review. Medicine. 2023;102(41):e35659.
Zhang L, Yang P, Zhu Y, Liu K, Sun Z. Toxic epidermal necrolysis following lamotrigine replacement therapy in a woman planning pregnancy: a case report and literature review. BMC Womens Health. 2025;25:371.
Hu JCW, Trief D. A narrative review of limbal stem cell deficiency & severe ocular surface disease. Ann Eye Sci. 2023;8:13.
Shanbhag SS, Nikpoor N, Donthineni PR, Singh V, Chodosh J, Basu S. Autologous limbal stem cell transplantation: a systematic review of clinical outcomes with different surgical techniques. Br J Ophthalmol. 2020;104(2):247-253.
重症多形滲出性紅斑に関する調査研究班. Stevens-Johnson症候群および中毒性表皮壊死症（TEN）診断基準2005. 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業.
Sotozono C, Ueta M, Nakatani E, et al. Predictive Factors Associated with Acute Ocular Involvement in Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis. Am J Ophthalmol. 2015;160(2):228-237.
Ueta M, Sotozono C, Inatomi T, et al. HLA class I and II gene polymorphisms in Stevens-Johnson syndrome with ocular complications in Japanese. Mol Vis. 2008;14:550-555.
Kinoshita S, Koizumi N, Ueta M, Sotozono C. New surgical approaches to the management of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Cornea. 2015;34 Suppl 11:S97-S103.