急性oGVHD
眼移植片對宿主病（Ocular Graft Versus Host Disease）
1. 什麼是眼移植片對宿主病
Section titled “1. 什麼是眼移植片對宿主病”眼移植片對宿主病（oGVHD: ocular graft-versus-host disease）是異體造血幹細胞移植（AHSCT）後發生的移植片對宿主病（GVHD）的眼部表現。GVHD是源自捐贈者的T細胞攻擊宿主正常組織所引起的過度全身性發炎反應，會侵犯皮膚、肝臟、胃腸道、肺臟及眼睛等器官。
oGVHD發生於40%至60%的HSCT患者1)。一項納入17項研究、4,501例患者的統合分析顯示，oGVHD的總盛行率為37.8%，其中根據NIH建議標準的盛行率為46.7%，根據ICCGVHD標準則為33.7%4)。有綜述報告指出，慢性GVHD患者中60%至90%會出現眼部症狀5)。移植後6至24個月左右，超過50%的患者會出現乾眼症，且可能惡化9)。急性oGVHD發生於約7.2%的allo-HSCT患者7)。
GVHD傳統上以移植後100天內定義為急性，100天後定義為慢性。目前則根據特定組織病變進行分類，而非發病時間。急性GVHD的主要目標器官為皮膚、胃腸道和肝臟。慢性GVHD則可能影響更廣泛的器官，包括口腔、眼睛、肺部、筋膜、生殖器等，並產生特有病變12)。
Q
急性oGVHD和慢性oGVHD有何不同？
2. 主要症狀與臨床表現
Section titled “2. 主要症狀與臨床表現”- 眼乾燥感：最常見，由淚腺纖維化或破壞引起
- 異物感：伴隨角膜上皮病變
- 眼痛：由持續性眼表炎症引起
- 畏光：前眼部炎症的伴隨症狀，在兒童中可能為主要症狀
- 視物模糊：伴隨角膜上皮病變或淚膜不穩定
- 充血：反映結膜慢性炎症
- 流淚：由反射性淚液分泌增加引起
乾性角結膜炎（KCS）見於69%至77%的oGVHD患者，是最具特徵性的表現1)。淚腺導管周圍出現T細胞浸潤，炎症和纖維化反應破壞腺管分泌單位1)。
慢性oGVHD
淚液・附屬器所見
淚液分泌量減少：以希爾默試驗評估。因淚腺瘢痕化所致。
淚液滲透壓升高：為眼表面炎症惡化因子。
淚點纖維化：淚液排出路徑障礙。
眼瞼毛細血管擴張：反映慢性炎症的所見。
結膜杯細胞密度減少：伴隨結膜扁平上皮化生。導致黏液層變薄6)。
T細胞對瞼板腺上皮細胞的損傷及導管上皮過度角化是阻塞性MGD的主要原因6)。雖然以淚腺障礙導致的淚液分泌不足型乾眼為主，但合併MGD引起的蒸發亢進型乾眼，因此呈現混合型乾眼的樣貌5)。前處理的化療與放療可能破壞瞼板腺正常的靜止期前驅細胞，損害全漿分泌後的細胞補充能力8)。
由於使用大量免疫抑制劑，容易發生感染，可能導致角膜潰瘍甚至穿孔。即使cGVHD的其他全身症狀消失後，KCS仍可能持續數年。
Q
oGVHD的乾眼症與修格連氏症候群相同嗎？
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”oGVHD的根本原因是同種造血幹細胞移植後，供體來源的T細胞攻擊宿主組織。前處理或急性GVHD時的胸腺損傷導致中樞性免疫耐受破壞，引起自體反應性T細胞（主要為CD4+ Th2）及B細胞異常增生，並形成自體抗體。
統合分析已識別出以下風險因子及其勝算比4)。
| 風險因素 | OR（95% CI） |
|---|---|
| 高齡 | 1.10（1.00-1.20） |
| 女性捐贈者 | 1.48（1.20-1.83） |
| 血緣捐贈者（MRD） | 1.50（1.22-1.83） |
| 周邊血幹細胞（PBSC） | 1.81（1.38-2.39） |
| 急性GVHD病史 | 1.74（1.29-2.35） |
| 慢性GVHD | 3.04（1.82-5.08） |
| 皮膚GVHD | 5.55（2.41-12.79） |
| 口腔GVHD | 13.83（5.09-37.56） |
口腔GVHD與皮膚GVHD的勝算比特別高，伴有這些器官GVHD的患者應及早開始眼科評估4)。Grade II以上的皮膚急性GVHD是結膜急性GVHD的重要風險因子7)。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”有同種造血幹細胞移植病史。除完整眼科檢查外，需進行以下評估。
- 希爾默試驗：測量水性淚液分泌量。5分鐘值≤5mm有助於診斷oGVHD
- 淚膜破裂時間（TBUT）：評估淚液品質
- 螢光素、麗絲胺綠、玫瑰紅染色：評估角結膜上皮病變
- 淚液滲透壓檢查：評估淚液滲透壓升高
- 角膜知覺檢查：評估角膜神經病變
- 結膜印記細胞學：確認杯細胞密度減少與鱗狀上皮化生
- 共焦顯微鏡檢查：評估角膜微結構變化
oGVHD的診斷有多種標準被提出。移植前的眼表面評估（基線）對於準確判定移植後的新發病變至關重要5)。
| 標準 | 主要組成部分 | 特點 |
|---|---|---|
| NIH CC（2014） | Schirmer ≤5mm + KCS | 最常用。2014年修訂將Schirmer值從嚴重度中排除 |
| ICCGVHD | OSDI + Schirmer + CFS + 充血 | 客觀指標的組合 |
| TFOS DEWS II擴展 | OSDI ≥13 + TBUT/滲透壓/染色 | 納入TBUT後也包含蒸發亢進型 |
ICCGVHD標準對OSDI、Schirmer試驗、角膜螢光素染色、結膜充血4個參數分配0～3的嚴重度評分，根據總分及全身性cGVHD的有無來診斷oGVHD。
| 評分 | OSDI | Schirmer試驗（mm） | 角膜染色 |
|---|---|---|---|
| 0 | <13 | >15 | 無 |
| 1 | 13〜22 | 11〜15 | 輕度 |
| 2 | 23〜32 | 6〜10 | 中度 |
| 3 | ≧33 | ≦5 | 重度 |
總分0〜4：無、5〜8：輕度至中度、9〜11：判定為重度2)。全身性GVHD陽性時，分數≥6即診斷為definite oGVHD5)。
NIH標準中，Schirmer test ≤5mm/5min或由其他原因導致Schirmer ≤10mm/5min，加上裂隙燈檢查確認KCS5)。僅有眼部症狀不足以確診cGVHD，需有其他器官的佐證。
- Schirmer test：淚液分泌量的定量。oGVHD診斷的基本檢查
- 淚液層破壞時間（TBUT）：淚液穩定性的評估
- 角膜螢光素・麗春紅綠・玫瑰紅染色：角結膜上皮病變的評估
- 瞼板腺攝影（Meibography）：紅外線攝影評估MG結構。MG面積小於40%診斷為MGD5)
- 活體共軛焦顯微鏡（IVCM）：評估角膜及結膜細胞層級的結構變化5)
- 淚液滲透壓檢查：>310 mOsm/L時敏感度98.4%、特異度60.7%5)
淚液中的細胞激素輪廓分析是oGVHD生物標記中研究最多的項目2)。根據一項納入19篇研究的系統性回顧，oGVHD患者淚液中的ICAM-1、IL-6、IL-8高於乾眼症患者，可作為疾病嚴重度的訊號2)。基質金屬蛋白酶9（MMP-9）的表現也在oGVHD患者中上升2)。淚液的脂質輪廓（磷脂醯膽鹼、鞘磷脂、乳糖神經醯胺）也與NIH眼表評分及TBUT有強烈相關性2)。
IL-8/CXCL8與IP-10/CXCL10組合的預測模型可達敏感度86.4%、特異度95.2%6)。移植前的fractalkine、IL-1Ra、IL-6淚液濃度可作為預測oGVHD發病的標記6)。淚液蛋白質體分析鑑定出79種蛋白質在oGVHD中差異表現，其中組蛋白的上調最為顯著6)。
Bohlen等人的系統性回顧檢視了淚液細胞激素、蛋白質體、脂質、白血球及眼表微生物相等多種生物標記，結論認為細胞激素輪廓分析最具潛力2)。
Q
oGVHD的嚴重度如何評估？
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”NIH的共識指引將以下4項設為治療目標：(1)潤滑、(2)抑制淚液蒸發、(3)控制淚液排出、(4)減輕眼表面炎症6)。
淚液補充與潤滑
Section titled “淚液補充與潤滑”- 不含防腐劑的人工淚液：第一線選擇。需注意高濃度磷酸鹽產品可能在受損角膜表面形成磷酸鈣結晶6)
- 瑞巴派特眼藥水：透過誘導及促進黏液素分泌，改善淚液穩定性6)
- 地夸磷索眼藥水：具有促進水分及黏液素分泌的作用6)
- 自體血清眼藥水（ASEDs）：含有TGF-β、神經生長因子、EGF、FGF等傷口癒合因子，可促進嚴重受損的角膜及結膜上皮癒合6)。使用濃度為20～100%
- 類固醇眼藥水：局部抗發炎治療的基礎。有報告指出7例進行性瘢痕性結膜炎患者使用潑尼松龍眼藥水後達到完全緩解6)。長期使用有青光眼、白內障、角膜變薄的風險3)
- 環孢素A眼藥水：抑制T細胞浸潤與活化，改善杯細胞密度1)。報告顯示62.5%的病例乾眼症狀改善，所有病例角膜染色評分改善6)
- 他克莫司眼藥水：降低IL-2及淋巴因子的表現，抑制T細胞介導的免疫反應1)。與甲基潑尼松龍相比，角膜染色評分改善顯著較優（55% vs 23%）6)
前瞻性隨機對照研究顯示，從同種造血幹細胞移植前1個月開始使用環孢素眼藥水每日4次，並在移植後繼續使用的組別中，移植前已有淚液分泌減少和淚膜破裂時間縮短的患者，其術後檢查值優於對照組11)。這是一項58例患者完成研究的小規模研究，並非針對所有患者建立統一預防用藥的結果。
- 熱敷：每日1～2次，熱敷後進行輕柔按摩。低成本且簡便的介入措施
- 眼瞼清潔（lid scrubs）：維持眼瞼衛生
- 類固醇眼藥膏：對oGVHD相關眼瞼炎有97.2%的改善率6)
- 口服多西環素：抗發炎及抗菌作用。考慮用於中重度MGD
- omega-3脂肪酸：預期有抗發炎作用的營養補充
眼表面保護與淚液排出控制
Section titled “眼表面保護與淚液排出控制”- 鞏膜鏡片/PROSE裝置：改善持續性上皮缺損患者的視力與舒適度。儲液腔提供持續潤滑並減少角膜接觸，促進癒合10)
- 淚點塞子/淚點燒灼：促進淚液滯留。有矽膠型和去端肽膠原型。永久性淚點封閉可透過熱燒灼進行
- 防潮護目鏡（moisture goggles）：抑制淚液蒸發10)
若保守治療無改善，可考慮以下方法。
- 羊膜移植：用於難治性持續性上皮缺損，目的為促進上皮化、抑制發炎及減少瘢痕形成6)
- DALK或PKP：用於伴有Descemet膜膨出或角膜穿孔的重症病例。然而，在嚴重發炎狀態下進行角膜移植屬於高風險，預後不佳
- 眼瞼縫合術（tarsorrhaphy）：減少暴露並最小化乾燥。有助於降低角膜感染、潰瘍、穿孔的風險
Q
間質幹細胞（MSC）治療oGVHD是什麼？
6. 病理生理學・詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學・詳細發病機制”淚腺損傷的機制
Section titled “淚腺損傷的機制”oGVHD中淚液分泌障礙的核心機制是淚腺的免疫學破壞。供體來源的CD4+和CD8+ T細胞浸潤淚腺導管周圍區域，引發發炎和纖維化反應1)6)。高表達HSP47的纖維母細胞被活化，合成過量膠原蛋白，導致淚腺纖維化6)。淚腺纖維母細胞中約50%為供體來源，與T細胞和受體來源的纖維母細胞共同參與GVHD的病理過程5)。上皮間質轉化（EMT）也是淚腺纖維化的重要機制9)。
淚腺・瞼板腺的損傷
角膜與結膜的損傷
GVHD的病理機制中，來自捐贈者的同種反應性T淋巴球扮演極重要的角色。前處理或急性GVHD時造成的胸腺損傷導致中樞免疫耐受性崩潰，引起自體反應性T細胞（主要為CD4+ Th2）及B細胞的異常增生與自體抗體形成。oGVHD同時涉及細胞免疫與體液免疫。
細胞激素連鎖反應的活化扮演重要角色。防止T細胞活化與增生是GVHD治療與預防的重點，因此使用環孢素、他克莫司及單株抗體1)。
MSC的免疫調節機制
Section titled “MSC的免疫調節機制”MSC產生以下免疫調節因子，抑制參與oGVHD病理機制的各類免疫細胞3)。
- TGF-β：促進調節性T細胞（Treg）分化，抑制活化T細胞增生
- IDO（吲哚胺2,3-雙加氧酶）：調節T細胞受體訊號
- NO（一氧化氮）：抑制初始T細胞活化
- PGE2：抑制NK細胞增殖、促使巨噬細胞轉變為抗發炎表現型3)
MSC表現PDL-1、PDL-2、FasL等凋亡誘導分子，透過caspase-3依賴性途徑誘導活化T細胞和NK細胞凋亡3)。
7. 最新研究與未來展望
Section titled “7. 最新研究與未來展望”新型藥物治療
Section titled “新型藥物治療”- fosaprepitant（SP-NK1R軸抑制劑）：在oGVHD臨床前小鼠模型中，局部給藥使角膜螢光素染色評分降低72%6)。人體療效尚未確立
- VA-lip HSP47：維生素A結合脂質體遞送HSP47 siRNA。抑制淚腺纖維母細胞的HSP47表現，減少膠原沉積並恢復淚液分泌（動物模型）6)
- 纈沙坦（AT1R拮抗劑）：在動物模型中證實可抑制淚腺纖維化並預防疾病進展6)
- 低劑量肝素（100 IU/mL）：作為分解NET的生物製劑進行研究。同時具有獨立的免疫抑制、抗發炎和抗纖維化作用6)
JAK/SYK抑制劑
Section titled “JAK/SYK抑制劑”- ruxolitinib（JAK1/2抑制劑）：在類固醇難治性或依賴性cGVHD患者中，報告顯示oGVHD有顯著改善6)
- R348（局部JAK/SYK抑制劑）：0.5%濃度的隨機先導試驗顯示對角膜上皮病變有有效治療效果6)
MSC及MSC-Exo治療研究
Section titled “MSC及MSC-Exo治療研究”Ye等人回顧了MSC及MSC來源外泌體（MSC-Exo）對oGVHD的治療效果1)。MSC具有分化為角膜上皮細胞的能力，並透過分泌TSG-6等抗發炎蛋白改善角膜損傷1)。結膜下注射的人類MSC可保護角膜免受oGVHD的T細胞侵襲，並對對側眼也產生效果1)。MSC注射後，54.55%的患者Schirmer值獲得改善6)。
Harrell等人指出，MSC可產生IL-10、TGF-β、IDO、NO、PGE2等免疫調節因子，並改變所有參與oGVHD病理過程的免疫細胞的表現型與功能3)。
MSC-Exo因其脂質膜與奈米尺寸，能穿透眼內生物屏障，直接將貨物遞送至受損的角膜上皮細胞與浸潤的白血球3)。在一項前瞻性臨床試驗中，對28隻難治性oGVHD相關乾眼症患眼投予MSC-Exo，結果顯示螢光素評分下降、淚膜破裂時間延長、淚液分泌增加、OSDI評分降低6)。羊水來源MSC-Exo（AF-MSC-Exo）富含NGF與BDNF，可能透過神經營養因子促進視網膜再生3)。雖然MSC-Exo可能避免MSC移植相關的非預期分化等問題，但其長期安全性尚未透過比較臨床試驗確立3)。
在臨床前同種造血幹細胞移植模型中，調節性T細胞（Tregs）與BET抑制劑的合併使用，已報告可增加Tregs數量並改善全身性GVHD評分6)。但其對眼部GVHD的治療效果尚未確立。
然而，MSC-Exo的臨床應用仍需進一步的大規模臨床試驗，最佳劑量、給藥次數與長期安全性的確立仍是待解決的課題1)。
淚液生物標記研究
Section titled “淚液生物標記研究”Bohlen等人對2018年至2023年間發表的19項研究進行系統性回顧，全面評估oGVHD的分子生物標記2)。研究探討了淚液中的細胞激素、蛋白質體、脂質譜、白血球與微生物群，其中細胞激素譜分析是最常被研究的生物標記2)。
ICAM-1、IL-6、IL-8的升高可能反映疾病嚴重度，而EGF、IL-7的降低則可作為區分oGVHD與乾眼症的有用生物標記2)。
淚液脂質輪廓（磷脂醯膽鹼、鞘磷脂、乳糖基神經醯胺）也與臨床參數呈現強烈相關性，是有前景的生物標記候選2)。眼表微生物組的多樣性下降也在HSCT後被觀察到，並被認為與oGVHD的發生有關2)。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Ye C, Liu S, Hong J. Therapeutic Efficacy and Mechanisms of Mesenchymal Stem Cells and Their Exosomes in the Treatment of Ocular Graft-Versus-Host Disease. Cornea. 2025;44(11):1431-1439. doi:10.1097/ICO.0000000000003868. PMID:40146680; PMCID:PMC12479065.
- Bohlen J, Gomez C, Zhou J, Martinez Guasch F, Wandvik C, Sunshine SB. Molecular Biomarkers in Ocular Graft-versus-Host Disease: A Systematic Review. Biomolecules. 2024;14(1). doi:10.3390/biom14010102. PMID:38254702; PMCID:PMC10813443.
- Harrell CR, Djonov V, Volarevic V. Therapeutic Potential of Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Ocular Graft-Versus-Host Disease. International journal of molecular sciences. 2022;23(21). doi:10.3390/ijms232113254. PMID:36362040; PMCID:PMC9656879.
- Wang Y, Min Y, Sun Y, Xue M, Li F. Risk factors for ocular graft-versus-host disease: A systematic review and meta-analysis. PloS one. 2025;20(6):e0324703. doi:10.1371/journal.pone.0324703. PMID:40471907; PMCID:PMC12140268.
- Nair S, Vanathi M, Mukhija R, Tandon R, Jain S, Ogawa Y. Update on ocular graft-versus-host disease. Indian journal of ophthalmology. 2021;69(5):1038-1050. doi:10.4103/ijo.IJO_2016_20. PMID:33913829; PMCID:PMC8186644.
- Cheng X, Huang R, Huang S, Fan W, Yuan R, Wang X, et al. Recent advances in ocular graft-versus-host disease. Frontiers in immunology. 2023;14:1092108. doi:10.3389/fimmu.2023.1092108. PMID:36761771; PMCID:PMC9905686.
- Yan H, Mo Y, Li Y, Li Q, Luo L, Meng Q, et al. Management of infection and ocular complications in pediatric SJS/TEN-like acute graft-versus-host disease: a clinical case study and literature review. Front Immunol. 2025;16:1588297. doi:10.3389/fimmu.2025.1588297. PMID:40589744; PMCID:PMC12206640.
- Appenteng Osae E, Steven P. Meibomian Gland Dysfunction in Ocular Graft vs. Host Disease: A Need for Pre-Clinical Models and Deeper Insights. Int J Mol Sci. 2021;22(7):3516. doi:10.3390/ijms22073516. PMID:33805326; PMCID:PMC8036656.
- Ogawa Y, Kawakami Y, Tsubota K. Cascade of Inflammatory, Fibrotic Processes, and Stress-Induced Senescence in Chronic GVHD-Related Dry Eye Disease. International journal of molecular sciences. 2021;22(11). doi:10.3390/ijms22116114. PMID:34204098; PMCID:PMC8201206.
- Jones L, Craig JP, Markoulli M, Karpecki P, Akpek EK, Basu S, Bitton E, Chen W, et al. TFOS DEWS III: Management and Therapy. American journal of ophthalmology. 2025;279:289-386. doi:10.1016/j.ajo.2025.05.039. PMID:40467022.
- Chun YH, Beak JU, Kim HS, Na KS. Topical Cyclosporine Pretreatment of Ocular Surface in Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients. J Ocul Pharmacol Ther. 2018;34(9):628-632. doi:10.1089/jop.2018.0006. PMID:30289329.
- Jagasia MH, Greinix HT, Arora M, Williams KM, Wolff D, Cowen EW, et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(3):389-401.e1. doi:10.1016/j.bbmt.2014.12.001. PMID:25529383; PMCID:PMC4329079.