急性oGVHD
眼移植片對宿主病（Ocular Graft Versus Host Disease）
一目了然的要點
Section titled “一目了然的要點”1. 什麼是眼移植片對宿主病？
Section titled “1. 什麼是眼移植片對宿主病？”眼移植體對抗宿主病（oGVHD）是異體造血幹細胞移植（AHSCT）後發生的移植體對抗宿主病（GVHD）的眼部表現。GVHD是捐贈者來源的T細胞攻擊宿主正常組織引起的過度全身性發炎反應，可侵犯皮膚、肝臟、胃腸道、肺和眼等器官。
oGVHD發生在40%–60%的HSCT患者中1)。一項納入17項研究、4501例患者的統合分析顯示，oGVHD的總盛行率為37.8%，其中根據NIH建議標準為46.7%，根據ICCGVHD標準為33.7%4)。在慢性GVHD患者中，40%–90%出現眼部症狀。移植後6個月約50%的患者出現乾眼，且多數迅速進展為重度乾眼表現。急性oGVHD發生在約7.2%的allo-HSCT患者中7)。
GVHD傳統上根據移植後100天內（急性）或100天後（慢性）分類。目前根據特定組織病變而非發病時間分類。急性GVHD侵犯皮膚、口腔黏膜、胃腸道黏膜、肺和肝臟。慢性GVHD除上述器官外，更常侵犯眼、肌肉骨骼系統、淋巴造血系統和生殖器。
Q
急性oGVHD和慢性oGVHD有什麼不同？
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”- 眼乾澀感：最常見；由淚腺纖維化和破壞引起
- 異物感：伴有角膜上皮損傷
- 眼痛：由於持續性眼表發炎
- 畏光：前眼部發炎的伴隨症狀；兒童可能以此為主要症狀
- 視物模糊：由於角膜上皮損傷和淚膜不穩定
- 充血：反映結膜慢性發炎
- 流淚：由於反射性淚液分泌增多
乾性角結膜炎（KCS）見於69%–77%的oGVHD患者，是最具特徵性的表現1)。淚腺導管周圍出現T細胞浸潤，發炎和纖維化反應破壞腺管分泌單位1)。
慢性oGVHD
淚液及附屬器表現
淚液分泌減少：通過Schirmer試驗評估。由淚腺瘢痕化引起。
淚液滲透壓升高：加重眼表發炎的因素。
淚點纖維化：淚液排出通道受阻。
眼瞼毛細血管擴張：反映慢性發炎的表現。
結膜杯狀細胞密度減少：伴有結膜鱗狀上皮化生。導致黏液層變薄6)。
T細胞介導的瞼板腺上皮細胞損傷和導管上皮過度角化是阻塞性MGD的主要原因6)。雖然以淚腺功能障礙導致的淚液分泌不足型乾眼為主，但MGD引起的蒸發過強型乾眼也同時存在，呈現混合型乾眼的表現5)。預處理化療和放療可能破壞瞼板腺正常的靜止期前驅細胞，損害全漿分泌後的細胞補充能力8)。
由於使用大量免疫抑制劑，容易發生感染，可能出現角膜潰瘍並導致穿孔。即使cGVHD的其他全身症狀消失後，KCS仍可持續數年。
Q
oGVHD的乾眼與乾燥症候群相同嗎？
A
GVHD引起的乾眼源於淚腺的免疫破壞，其症狀和治療與乾燥症候群相似。但發病機制不同。乾燥症候群是由自體免疫導致的淚腺和唾液腺慢性淋巴球浸潤所致。oGVHD的本質區別在於捐贈者來源的同種反應性T細胞攻擊淚腺。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”oGVHD的根本原因是同種異體造血幹細胞移植後捐贈者來源的T細胞攻擊宿主組織。預處理或急性GVHD時的胸腺損傷導致中樞免疫耐受破壞，引起自體反應性T細胞（主要是CD4+ Th2）和B細胞異常增殖及自體抗體形成。
統合分析確定了以下風險因素和勝算比4)。
| 風險因素 | OR（95% CI） |
|---|---|
| 高齡 | 1.10（1.00-1.20） |
| 女性捐贈者 | 1.48（1.20-1.83） |
| 血緣捐贈者（MRD） | 1.50（1.22-1.83） |
| 周邊血幹細胞（PBSC） | 1.81（1.38-2.39） |
| 急性GVHD病史 | 1.74（1.29-2.35） |
| 慢性GVHD | 3.04（1.82-5.08） |
| 皮膚GVHD | 5.55（2.41-12.79） |
| 口腔GVHD | 13.83（5.09-37.56） |
口腔GVHD和皮膚GVHD的勝算比特別高，伴有這些器官GVHD的患者應及早開始眼科評估4)。II級或以上的皮膚急性GVHD是結膜急性GVHD發生的重要風險因子7)。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”所有病例均有異體骨髓移植史。除全面的眼科檢查外，還需進行以下評估。
- Schirmer試驗：測量水樣淚液分泌量。5分鐘值≤5mm有助於診斷oGVHD。
- 淚膜破裂時間（TBUT）：評估淚液品質。
- 螢光素、麗絲胺綠、玫瑰紅染色：評估角結膜上皮損傷。
- 淚液滲透壓檢查：評估淚液滲透壓升高。
- 角膜知覺檢查：評估角膜神經損傷。
- 結膜印跡細胞學：確認杯狀細胞密度減少和鱗狀化生。
- 共聚焦顯微鏡檢查：評估角膜微結構變化。
oGVHD的診斷已提出多種標準。移植前的眼表評估（基線）對於準確判斷移植後新發病變至關重要5)。
| 標準 | 主要組成 | 特點 |
|---|---|---|
| NIH CC（2014） | Schirmer ≤5mm + KCS | 最常用。2014年修訂將Schirmer值從嚴重程度分級中排除。 |
| ICCGVHD | OSDI + Schirmer + CFS + 結膜充血 | 客觀指標的組合 |
| TFOS DEWS II擴展 | OSDI ≥13 + TBUT/滲透壓/染色 | 納入TBUT後包括蒸發過強型乾眼 |
ICCGVHD標準對OSDI、Schirmer試驗、角膜螢光素染色和結膜充血四個參數分配0-3的嚴重程度評分，根據總分和全身性cGVHD的有無確定oGVHD的診斷。
| 評分 | OSDI | Schirmer試驗（mm） | 角膜染色 |
|---|---|---|---|
| 0 | <13 | >15 | 無 |
| 1 | 13～22 | 11～15 | 輕度 |
| 2 | 23～32 | 6～10 | 中度 |
| 3 | ≥33 | ≤5 | 重度 |
總分0～4：無，5～8：輕至中度，9～11：重度2)。全身GVHD陽性時，評分≥6診斷為definite oGVHD5)。
NIH標準要求Schirmer試驗≤5mm/5min或其他原因導致的Schirmer≤10mm/5min，並需透過裂隙燈檢查確認KCS5)。僅憑眼部症狀不足以確診cGVHD，需要其他器官的證據支持。
- Schirmer試驗：淚液分泌量的定量。oGVHD診斷的基本檢查
- 淚膜破裂時間（TBUT）：淚液穩定性評估
- 角膜螢光素、麗絲胺綠、玫瑰紅染色：角結膜上皮損傷評估
- 瞼板腺成像：通過紅外線攝影評估MG結構。MG面積小於40%診斷為MGD5)
- 活體共聚焦顯微鏡（IVCM）：評估角膜和結膜的細胞層級結構變化5)
- 淚液滲透壓檢查：>310 mOsm/L時敏感性98.4%，特異性60.7%5)
淚液中的細胞因子譜分析是oGVHD生物標誌物中研究最多的2)。一項納入19項研究的系統性回顧顯示，oGVHD患者淚液中ICAM-1、IL-6、IL-8水平高於乾眼症患者，可能作為疾病嚴重度的信號2)。黏膜類天疱瘡-9表現也在oGVHD患者中升高2)。淚液脂質譜（磷脂醯膽鹼、鞘磷脂、乳糖基神經醯胺）也與NIH眼評分和TBUT呈強相關2)。
IL-8/CXCL8和IP-10/CXCL10組合的預測模型敏感性達86.4%，特異性達95.2%6)。移植前淚液中fractalkine、IL-1Ra、IL-6濃度可能作為預測oGVHD發生的標誌物6)。淚液蛋白質體學分析鑑定出79種蛋白質在oGVHD中差異表現，其中組蛋白上調最為顯著6)。
Bohlen等人的系統性回顧考察了淚液細胞因子、蛋白質體、脂質、白血球和眼表微生物群等多種生物標誌物，結論認為細胞因子譜分析最有前景2)。
Q
如何評估oGVHD的嚴重程度？
A
ICOCG複合評分是標準方法。對OSDI（主觀症狀評分）、無麻醉Schirmer試驗、角膜螢光素染色、結膜充血四項分別評分0-3分，總分（最高11分）判定嚴重度：0-4分為無，5-8分為輕至中度，9-11分為重度2)。該評分在2017年的驗證研究中得到確認。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”NIH共識指南設定了四個治療目標：(1)潤滑，(2)抑制淚液蒸發，(3)控制淚液排出，(4)減輕眼表發炎6)。
淚液補充與潤滑
Section titled “淚液補充與潤滑”- 不含防腐劑的人工淚液：第一線選擇。含高濃度磷酸鹽的產品可能在受損角膜表面形成磷酸鈣結晶，需注意6)
- 瑞巴派特眼藥水：透過誘導和促進黏蛋白分泌改善淚膜穩定性6)
- 地夸磷索眼藥水：具有促進水分和黏蛋白分泌的作用6)
- 自體血清眼藥水（ASEDs）：含有TGF-β、神經生長因子、EGF、FGF等傷口癒合因子，促進嚴重受損角膜和結膜的上皮癒合6)。使用濃度為20–100%
- 類固醇眼藥水：局部抗發炎治療的基礎。7例進行性瘢痕性結膜炎患者使用潑尼松龍眼藥水後完全緩解6)。長期使用有青光眼、白內障和角膜變薄的風險3)
- 環孢素A眼藥水：抑制T細胞浸潤和活化，改善杯狀細胞密度1)。62.5%的病例乾眼症狀改善，所有病例角膜染色評分改善6)
- 他克莫司眼藥水：降低IL-2和淋巴因子的表現，抑制T細胞介導的免疫反應1)。與甲潑尼龍相比，角膜染色評分改善顯著更優（55% vs 23%）6)
建議在骨髓移植前1個月開始使用0.5%環孢素眼藥水以預防oGVHD，但尚未經過大規模隨機對照試驗驗證。
- 熱敷：每日1–2次熱敷後輕柔按摩。低成本、簡便的介入措施
- 眼瞼清潔：保持眼瞼衛生
- 類固醇眼藥膏：對oGVHD相關眼瞼炎改善率達97.2%6)
- 口服多西環素：抗發炎和抗菌作用。考慮用於中度至重度MGD
- Omega-3脂肪酸：期望具有抗發炎作用的營養補充劑
眼表保護與淚液排出控制
Section titled “眼表保護與淚液排出控制”- 鞏膜鏡/PROSE裝置：改善持續性上皮缺損患者的視力和舒適度。儲液腔的持續潤滑和減少角膜接觸促進癒合10)
- 淚點栓/淚點燒灼：促進淚液滯留。有矽膠型和去端肽膠原型。永久性淚點閉合通過熱燒灼進行
- 保濕護目鏡：抑制淚液蒸發10)
如果保守治療無效，考慮以下方法：
- 羊膜移植：用於難治性持續性上皮缺損，以促進上皮化、抑制發炎、減少疤痕形成為目的6)
- DALK或PKP：用於伴有後彈力層膨出或角膜穿孔的重症病例。但在嚴重發炎下進行角膜移植風險高，預後不良
- 眼瞼縫合術：減少暴露，最小化乾燥。有助於降低角膜感染、潰瘍、穿孔的風險
Q
間質幹細胞（MSC）治療oGVHD是什麼？
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”淚腺損傷的機制
Section titled “淚腺損傷的機制”oGVHD中淚液分泌障礙的核心機制是淚腺的免疫學破壞。供體來源的CD4+和CD8+ T細胞浸潤淚腺導管周圍區域，引發炎症和纖維化反應1)6)。高表達HSP47的纖維母細胞被激活，合成過量膠原蛋白，導致淚腺纖維化6)。約50%的淚腺纖維母細胞來源於供體，與T細胞和受體來源的纖維母細胞共同參與GVHD的病理過程5)。上皮間質轉化（EMT）也是淚腺纖維化的重要機制9)。
淚腺與瞼板腺的損傷
角膜與結膜的損傷
捐贈者來源的同種反應性T淋巴球在GVHD的致病機轉中扮演極重要的角色。前處理和急性GVHD期間發生的胸腺損傷導致中樞免疫耐受性的破壞，引起自體反應性T細胞（主要是CD4+ Th2）和B細胞的異常增生以及自體抗體的形成。oGVHD涉及細胞免疫和體液免疫。
細胞激素級聯反應的活化扮演重要角色。防止T細胞活化和增生是GVHD治療和預防的重點，環孢素、他克莫司和單株抗體被使用1)。
MSC的免疫調節機制
Section titled “MSC的免疫調節機制”MSC產生以下免疫調節因子，並抑制參與oGVHD致病機轉的各種免疫細胞3)。
- TGF-β：促進調節性T細胞（Treg）的分化，抑制活化T細胞的增生
- IDO（吲哚胺2,3-雙加氧酶）：調節T細胞受體訊號
- NO（一氧化氮）：抑制初始T細胞的活化
- PGE2：抑制NK細胞增生，促進巨噬細胞轉變為抗發炎表型3)
MSC表現PDL-1、PDL-2和FasL等凋亡誘導分子，誘導活化T細胞和NK細胞的caspase-3依賴性凋亡3)。
7. 最新研究與未來展望
Section titled “7. 最新研究與未來展望”新型藥物療法
Section titled “新型藥物療法”- 福沙匹坦（SP-NK1R軸抑制劑）：局部給藥使角膜螢光素染色評分降低72%。這是一種靶向NK1R的免疫調控新方法6)
- VA-lip HSP47：維生素A結合脂質體遞送HSP47 siRNA。抑制淚腺纖維母細胞的HSP47表現，減少膠原沉積，恢復淚液分泌（動物模型）6)
- 纈沙坦（AT1R拮抗劑）：在動物模型中證實可抑制淚腺纖維化並防止進展6)
- 低劑量肝素（100 IU/mL）：作為降解NETs的生物製劑進行研究。還具有獨立的免疫抑制、抗發炎和抗纖維化作用6)
JAK/SYK抑制劑
Section titled “JAK/SYK抑制劑”- Ruxolitinib（JAK1/2抑制劑）：在類固醇抵抗/依賴性cGVHD患者中，oGVHD有顯著改善的報告6)
- R348（局部JAK/SYK抑制劑）：0.5%濃度的隨機對照試驗顯示對角膜上皮損傷有有效治療效果6)
MSC及MSC-Exo治療研究
Section titled “MSC及MSC-Exo治療研究”Ye等人回顧了MSC和MSC來源外泌體（MSC-Exo）對oGVHD的治療效果1)。MSC具有分化為角膜上皮細胞的能力，並通過分泌TSG-6等抗炎蛋白改善角膜損傷1)。結膜下注射的人MSC可保護角膜免受oGVHD中T細胞的侵襲，並對對側眼也有效果1)。MSC注射後54.55%的患者Schirmer值得到改善6)。
Harrell等人表明，MSC產生IL-10、TGF-β、IDO、NO和PGE2等免疫調節因子，改變參與oGVHD發病機制的所有免疫細胞的表現型和功能3)。
MSC-Exo因其脂質膜和納米尺寸，能夠穿透眼內生物屏障，直接將貨物遞送至受損的角膜上皮細胞和浸潤的白血球3)。在一項前瞻性臨床試驗中，對28隻難治性oGVHD相關乾眼症眼給予MSC-Exo，觀察到螢光素評分降低、TBUT延長、淚液分泌增加和OSDI評分降低6)。羊水來源MSC-Exo（AF-MSC-Exo）富含NGF和BDNF，可能通過神經營養因子促進視網膜再生3)。作為無細胞療法，其安全性優越，長期使用的副作用風險低於MSC移植3)。
調節性T細胞（Tregs）與BETi聯合使用可增加Treg數量並顯著改善GVHD臨床評分6)。
然而，MSC-Exo的臨床應用需要進一步的大規模臨床試驗，最佳劑量、給藥頻率和長期安全性的確定仍是挑戰1)。
淚液生物標誌物研究
Section titled “淚液生物標誌物研究”Bohlen等人系統回顧了2018年至2023年間發表的19項研究，全面評估了oGVHD的分子生物標誌物2)。研究了淚液中的細胞因子、蛋白質組、脂質譜、白血球和微生物群，其中細胞因子譜是最常研究的生物標誌物2)。
ICAM-1、IL-6和IL-8的升高可能反映疾病嚴重程度，而EGF和IL-7的降低可作為區分oGVHD和乾眼症的有用生物標誌物2)。
淚液脂質譜（磷脂醯膽鹼、鞘磷脂、乳糖基神經醯胺）也與臨床參數顯示出強相關性，是有前景的生物標誌物候選2)。HSCT後還觀察到眼表微生物群多樣性降低，提示與oGVHD的發生有關2)。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Ye C, Liu S, Hong J. Therapeutic Efficacy and Mechanisms of Mesenchymal Stem Cells and Their Exosomes in the Treatment of Ocular Graft-Versus-Host Disease. Cornea. 2025;44:1431-1439.
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