oGVHD حاد
کونژونکتیویت غشای کاذب: تشکیل غشای کاذب بر روی ملتحمه پلکی 5)
کونژونکتیویت هموراژیک: پرخونی ملتحمه همراه با ترشحات سروز-خونی 5)
ریزش اپیتلیوم قرنیه: در موارد شدید دیده میشود 5)
تورم پلک: همراه با افزایش ترشحات 7)
بیماری پیوند در مقابل میزبان چشمی (Ocular Graft Versus Host Disease)
نکات کلیدی در یک نگاه
Section titled “نکات کلیدی در یک نگاه”1. بیماری پیوند در برابر میزبان چشمی چیست؟
Section titled “1. بیماری پیوند در برابر میزبان چشمی چیست؟”بیماری پیوند علیه میزبان چشمی (oGVHD) یک تظاهر چشمی از بیماری پیوند علیه میزبان (GVHD) است که پس از پیوند سلولهای بنیادی خونساز آلوژنیک (AHSCT) رخ میدهد. GVHD یک واکنش التهابی سیستمیک بیش از حد است که در آن سلولهای T دهنده به بافتهای طبیعی میزبان حمله میکنند و اندامهایی مانند پوست، کبد، دستگاه گوارش، ریه و چشم را درگیر میکند.
oGVHD در ۴۰ تا ۶۰٪ از بیماران HSCT رخ میدهد1). در یک متاآنالیز شامل ۱۷ مطالعه و ۴۵۰۱ بیمار، شیوع کلی oGVHD ۳۷.۸٪ بود که بر اساس معیارهای توصیهشده NIH ۴۶.۷٪ و بر اساس معیارهای ICCGVHD ۳۳.۷٪ بود4). در بیماران مبتلا به GVHD مزمن، ۴۰ تا ۹۰٪ علائم چشمی دارند. حدود ۵۰٪ از بیماران در ۶ ماه پس از پیوند دچار خشکی چشم میشوند که اغلب به سرعت پیشرفت کرده و یافتههای خشکی چشم شدید را نشان میدهد. oGVHD حاد در حدود ۷.۲٪ از بیماران allo-HSCT رخ میدهد7).
به طور سنتی، GVHD بر اساس زمان شروع به دو نوع حاد (در ۱۰۰ روز اول پس از پیوند) و مزمن (بعد از ۱۰۰ روز) طبقهبندی میشد. در حال حاضر، طبقهبندی بر اساس زمان شروع نیست، بلکه بر اساس ضایعات بافتی خاص انجام میشود. GVHD حاد پوست، مخاط دهان، مخاط دستگاه گوارش، ریه و کبد را درگیر میکند. GVHD مزمن علاوه بر این اندامها، چشم، سیستم اسکلتی-عضلانی، سیستم لنفوهماتوپوئیتیک و دستگاه تناسلی را با فراوانی بیشتری درگیر میکند.
Q
تفاوت بین oGVHD حاد و مزمن چیست؟
A
در oGVHD حاد، تهاجم عمدتاً به قرنیه و ملتحمه است و ملتحمه کاذب غشایی و اریتم ماکولا مشخصه آن است1). در oGVHD مزمن، خشکی چشم شدید ناشی از فیبروز غدد اشکی و میبومین، تغییرات اسکار ملتحمه و زخم قرنیه، آسیبهای گستردهتر و پایدارتری ایجاد میشود. oGVHD مزمن با فیبروز بافتی طولانیمدت همراه است و پیشآگهی بدتری دارد1).
۲. علائم اصلی و یافتههای بالینی
Section titled “۲. علائم اصلی و یافتههای بالینی”علائم ذهنی
Section titled “علائم ذهنی”- احساس خشکی چشم: شایعترین علامت. ناشی از فیبروز و تخریب غدد اشکی
- احساس جسم خارجی: همراه با آسیب اپیتلیوم قرنیه
- درد چشم: ناشی از التهاب مزمن سطح چشم
- فوتوفوبی (نورگریزی): علامت همراه التهاب بخش قدامی چشم. در کودکان ممکن است علامت اصلی باشد
- تاری دید: ناشی از آسیب اپیتلیوم قرنیه و ناپایداری لایه اشکی
- قرمزی چشم: منعکسکننده التهاب مزمن ملتحمه
- اشک ریزش: ناشی از افزایش ترشح رفلکسی اشک
یافتههای بالینی
Section titled “یافتههای بالینی”کراتوکونژونکتیویت سیکا (KCS) در 69 تا 77 درصد موارد oGVHD دیده میشود و مشخصترین یافته است 1). نفوذ سلولهای T در اطراف مجاری غدد اشکی رخ میدهد و التهاب و واکنش فیبروزی واحدهای ترشحی مجاری را تخریب میکند 1).
oGVHD مزمن
نارسایی غدد میبومین (MGD): شیوع آن به 47.8 تا 68.4 درصد میرسد 5). همراه با ضخیم شدن و کراتینه شدن لبه پلک.
کراتوپاتی سطحی نقطهای (SPK) و کراتیت رشتهای: در موارد پیشرفته منجر به زخم و سوراخ شدن قرنیه میشود 5)
پرخونی ملتحمه و تشکیل غشای کاذب: در مرحله حاد دیده میشود.
اسکار ملتحمه و چسبندگی پلک به کره چشم: فیبروز زیرملتحمه در حدود 50 درصد موارد دیده میشود 6)
یافتههای اشکی و ضمائم
کاهش ترشح اشک: با تست شیرمر ارزیابی میشود. ناشی از اسکار غدد اشکی.
افزایش اسمولاریته اشک: عاملی برای تشدید التهاب سطح چشم.
فیبروز نقطه اشکی: اختلال در مسیر تخلیه اشک.
اتساع عروق پلک: یافتهای که نشاندهنده التهاب مزمن است.
کاهش تراکم سلولهای جامی ملتحمه: همراه با متاپلازی سنگفرشی ملتحمه. نازک شدن لایه موسین رخ میدهد6).
آسیب سلولهای اپیتلیال غدد میبومین توسط سلولهای T و هیپرکراتوز اپیتلیوم مجرا عامل اصلی MGD انسدادی است6). اگرچه خشکی چشم ناشی از کاهش اشک به دلیل آسیب غده اشکی غالب است، اما خشکی چشم ناشی از تبخیر به دلیل MGD نیز همراه است، بنابراین ظاهر خشکی چشم مختلط را نشان میدهد5). شیمیدرمانی و پرتودرمانی پیشدرمانی ممکن است سلولهای پیشساز طبیعی فاز استراحت غدد میبومین را تخریب کرده و توانایی جایگزینی سلولها پس از ترشح هولوکرین را مختل کند8).
به دلیل استفاده از مقادیر زیاد داروهای سرکوبکننده ایمنی، عفونت به راحتی رخ میدهد و ممکن است زخم قرنیه ایجاد شده و به سوراخ شدن منجر شود. حتی پس از ناپدید شدن سایر علائم سیستمیک cGVHD، KCS ممکن است برای چندین سال ادامه یابد.
Q
آیا خشکی چشم در oGVHD همان سندرم شوگرن است؟
A
خشکی چشم ناشی از GVHD به دلیل تخریب ایمونولوژیک غده اشکی است و علائم و درمان آن مشابه سندرم شوگرن است. اما مکانیسم بروز متفاوت است. سندرم شوگرن ناشی از نفوذ لنفوسیتی مزمن خودایمنی به غدد اشکی و بزاقی است. oGVHD اساساً از این نظر متفاوت است که سلولهای T آلوئراکتیو مشتق از دهنده به غده اشکی حمله میکنند.
3. علل و عوامل خطر
Section titled “3. علل و عوامل خطر”علت اصلی oGVHD حمله سلولهای T مشتق از دهنده به بافتهای میزبان به دنبال پیوند سلولهای بنیادی خونساز آلوژنیک است. آسیب تیموس ناشی از پیشدرمانی یا GVHD حاد منجر به شکست تحمل مرکزی میشود و باعث تکثیر غیرطبیعی سلولهای T خودواکنشی (عمدتاً CD4+ Th2) و سلولهای B و تشکیل آنتیبادیهای خودی میشود.
عوامل خطر
Section titled “عوامل خطر”متاآنالیز عوامل خطر زیر را با نسبت شانس (OR) شناسایی کرده است4).
| عامل خطر | OR (95% CI) |
|---|---|
| سن بالا | 1.10 (1.00-1.20) |
| دهنده زن | 1.48 (1.20-1.83) |
| دهنده خویشاوند (MRD) | 1.50 (1.22-1.83) |
| سلولهای بنیادی خون محیطی (PBSC) | 1.81 (1.38-2.39) |
| سابقه GVHD حاد | 1.74 (1.29-2.35) |
| GVHD مزمن | 3.04 (1.82-5.08) |
| GVHD پوستی | 5.55 (2.41-12.79) |
| GVHD دهانی | 13.83 (5.09-37.56) |
نسبت شانس GVHD دهانی و پوستی به ویژه بالا است و در بیماران مبتلا به GVHD این اندامها، ارزیابی چشمپزشکی باید زودتر آغاز شود4). GVHD حاد پوستی درجه II یا بالاتر یک عامل خطر مهم برای بروز GVHD حاد ملتحمه است7).
4. تشخیص و روشهای آزمایش
Section titled “4. تشخیص و روشهای آزمایش”نکات معاینه
Section titled “نکات معاینه”سابقه پیوند مغز استخوان آلوژنیک در همه موارد وجود دارد. علاوه بر معاینه کامل چشم، ارزیابیهای زیر انجام میشود:
- تست شیرمر: اندازهگیری میزان ترشح اشک آبی. مقدار 5 میلیمتر یا کمتر در 5 دقیقه به تشخیص oGVHD کمک میکند
- زمان شکست لایه اشکی (TBUT): ارزیابی کیفیت اشک
- رنگآمیزی با فلورسئین، لیسامین گرین و رز بنگال: ارزیابی آسیب اپیتلیوم قرنیه و ملتحمه
- آزمایش اسمولالیته اشک: ارزیابی افزایش اسمولالیته اشک
- آزمایش حساسیت قرنیه: ارزیابی آسیب عصبی قرنیه
- سیتولوژی ایمپرشن ملتحمه: تأیید کاهش تراکم سلولهای جامی و متاپلازی سنگفرشی
- میکروسکوپ کانفوکال: ارزیابی تغییرات ریزساختاری قرنیه
معیارهای تشخیصی
Section titled “معیارهای تشخیصی”معیارهای متعددی برای تشخیص oGVHD ارائه شده است. ارزیابی سطح چشم قبل از پیوند (پایه) برای تعیین دقیق بروز جدید پس از پیوند مهم است 5).
| معیار | اجزای اصلی | ویژگی |
|---|---|---|
| NIH CC (2014) | Schirmer ≤5mm + KCS | پرکاربردترین. در بازبینی 2014، مقدار Schirmer از شدت بیماری حذف شد |
| ICCGVHD | OSDI + Schirmer + CFS + پرخونی | ترکیبی از شاخصهای عینی |
| TFOS DEWS II توسعهیافته | OSDI ≥13 + TBUT/اسمولاریته/رنگآمیزی | با گنجاندن TBUT، نوع تبخیری را نیز شامل میشود |
معیار ICCGVHD به چهار پارامتر OSDI، تست شیرمر، رنگآمیزی فلورسئین قرنیه و پرخونی ملتحمه نمره شدت 0 تا 3 اختصاص میدهد و تشخیص oGVHD بر اساس نمره کل و وجود یا عدم وجود cGVHD سیستمیک تعیین میشود.
| نمره | OSDI | تست شیرمر (mm) | رنگآمیزی قرنیه |
|---|---|---|---|
| 0 | <13 | >15 | ندارد |
| 1 | 13-22 | 11-15 | خفیف |
| 2 | 23-32 | 6-10 | متوسط |
| 3 | ≥33 | ≤5 | شدید |
نمره کل 0-4: بدون، 5-8: خفیف تا متوسط، 9-11: شدید در نظر گرفته میشود2). در صورت مثبت بودن GVHD سیستمیک، نمره 6 یا بالاتر به عنوان oGVHD قطعی تشخیص داده میشود5).
در معیار NIH، Schirmer test ≤5mm/5min یا Schirmer ≤10mm/5min به دلایل دیگر، همراه با تأیید KCS در معاینه با لامپ شکافی لازم است5). علائم چشمی به تنهایی برای تشخیص قطعی cGVHD کافی نیست و نیاز به تأیید درگیری سایر اندامها دارد.
روشهای تشخیصی
Section titled “روشهای تشخیصی”- تست شیرمر (Schirmer test): اندازهگیری کمی ترشح اشک. آزمایش پایه برای تشخیص oGVHD
- زمان شکست لایه اشکی (TBUT): ارزیابی پایداری اشک
- رنگآمیزی فلورسئین قرنیه، لیسامین گرین و رز بنگال: ارزیابی آسیب اپیتلیال قرنیه و ملتحمه
- مایبوگرافی: ارزیابی ساختار غدد میبومین با تصویربرداری مادون قرمز. اگر مساحت غدد میبومین کمتر از 40% باشد، تشخیص MGD داده میشود5)
- میکروسکوپ کانفوکال in vivo (IVCM): ارزیابی تغییرات ساختاری در سطح سلولی قرنیه و ملتحمه5)
- آزمایش اسمولاریته اشک: حساسیت 98.4% و ویژگی 60.7% برای مقادیر >310 mOsm/L5)
بیومارکرها
Section titled “بیومارکرها”پروفایل سیتوکینهای اشک به عنوان بیومارکر oGVHD بیشترین مطالعه را داشته است2). بر اساس یک مرور سیستماتیک از 19 مطالعه، ICAM-1، IL-6 و IL-8 در اشک بیماران oGVHD نسبت به بیماران خشکی چشم بالاتر است و میتواند نشانهای از شدت بیماری باشد2). بیان پمفیگوئید مخاطی-9 نیز در بیماران oGVHD افزایش یافته است2). پروفایل لیپیدی اشک (فسفاتیدیلکولین، اسفنگومیلین، لاکتوزیلسرامید) نیز همبستگی قوی با نمره چشمی NIH و TBUT نشان میدهد2).
مدل پیشبینی ترکیبی IL-8/CXCL8 و IP-10/CXCL10 به حساسیت 86.4% و ویژگی 95.2% دست مییابد6). غلظتهای اشکی fractalkine، IL-1Ra و IL-6 قبل از پیوند میتوانند به عنوان مارکرهای پیشبینیکننده بروز oGVHD عمل کنند6). آنالیز پروتئوم اشک 79 پروتئین را شناسایی کرده است که در oGVHD به طور متفاوتی بیان میشوند و پروتئینهای هیستون بیشترین افزایش بیان را دارند6).
در مرور سیستماتیک Bohlen و همکاران، بیومارکرهای متنوعی از جمله سیتوکینهای اشک، پروتئوم، لیپیدها، لکوسیتها و میکروبیوتای سطح چشم بررسی شدند و نتیجه گرفته شد که پروفایل سیتوکینی امیدوارکنندهترین است2).
Q
شدت oGVHD چگونه ارزیابی میشود؟
A
نمرهدهی ترکیبی ICOCG استاندارد است. به چهار آیتم OSDI (نمره علائم ذهنی)، تست شیرمر بدون بیحسی، رنگآمیزی فلورسئین قرنیه و پرخونی ملتحمه هر کدام نمره 0 تا 3 داده میشود و مجموع نمرات (حداکثر 11) شدت را تعیین میکند. نمره 0-4: بدون، 5-8: خفیف تا متوسط، 9-11: شدید2). این نمرهدهی در یک مطالعه اعتبارسنجی در سال 2017 تأیید شده است.
5. درمانهای استاندارد
Section titled “5. درمانهای استاندارد”دستورالعمل اجماع NIH چهار هدف درمانی را مشخص میکند: (1) روانسازی، (2) کاهش تبخیر اشک، (3) کنترل تخلیه اشک، و (4) کاهش التهاب سطح چشم6).
جایگزینی و روانسازی اشک
Section titled “جایگزینی و روانسازی اشک”- اشک مصنوعی بدون مواد نگهدارنده: انتخاب اول. محصولات حاوی فسفات با غلظت بالا ممکن است روی سطح قرنیه آسیبدیده کریستالهای فسفات کلسیم تشکیل دهند، بنابراین احتیاط لازم است6)
- قطره چشمی رِبامیپید: با تحریک تولید و ترشح موسین، پایداری اشک را بهبود میبخشد6)
- قطره چشمی دیکوافوسول: دارای اثر تحریک ترشح آب و موسین است6)
- قطره چشمی سرم خودی (ASEDs): حاوی فاکتورهای ترمیم زخم مانند TGF-β، فاکتور رشد عصبی، EGF و FGF است و ترمیم اپیتلیال قرنیه و ملتحمه را در موارد آسیب شدید تسریع میکند6). با رقت ۲۰ تا ۱۰۰٪ استفاده میشود
درمان ضدالتهابی
Section titled “درمان ضدالتهابی”- قطره چشمی استروئیدی: اساس درمان موضعی ضدالتهابی. در ۷ مورد ورم ملتحمه سیکاتریسیال پیشرونده، بهبودی کامل با قطره پردنیزولون گزارش شده است6). استفاده طولانیمدت خطر گلوکوم، آب مروارید و نازک شدن قرنیه را به همراه دارد3)
- قطره چشمی سیکلوسپورین A: با مهار نفوذ و فعالسازی سلولهای T، تراکم سلولهای جامی را بهبود میبخشد1). در ۶۲.۵٪ موارد بهبود علائم خشکی چشم و در همه موارد بهبود نمره رنگآمیزی قرنیه گزارش شده است6)
- قطره چشمی تاکرولیموس: با کاهش بیان IL-2 و فاکتورهای لنفاوی، پاسخ ایمنی سلول T را مهار میکند1). در مقایسه با متیلپردنیزولون، بهبود نمره رنگآمیزی قرنیه به طور معنیداری بیشتر بود (۵۵٪ در مقابل ۲۳٪)6)
شروع قطره چشمی سیکلوسپورین ۰.۵٪ یک ماه قبل از پیوند مغز استخوان برای پیشگیری از oGVHD توصیه میشود، اما در کارآزماییهای تصادفیسازی شده بزرگ تأیید نشده است.
مدیریت MGD
Section titled “مدیریت MGD”- کمپرس گرم: یک تا دو بار در روز، کمپرس گرم و سپس ماساژ ملایم. مداخلهای کمهزینه و ساده
- تمیز کردن پلک (lid scrubs): حفظ بهداشت پلک
- پماد چشمی استروئیدی: برای بلفاریت مرتبط با oGVHD با نرخ بهبود ۹۷.۲٪6)
- داکسیسایکلین خوراکی: اثر ضدالتهابی و ضدباکتریایی. برای MGD متوسط تا شدید در نظر گرفته میشود
- اسیدهای چرب امگا-۳: مکمل تغذیهای با اثر ضدالتهابی مورد انتظار
حفاظت از سطح چشم و کنترل تخلیه اشک
Section titled “حفاظت از سطح چشم و کنترل تخلیه اشک”- لنز اسکلرال / دستگاه PROSE: بهبود بینایی و راحتی در بیماران با نقص اپیتلیال پایدار. روانسازی مداوم توسط مخزن و کاهش تماس قرنیه باعث بهبودی میشود10)
- پلاگ اشکی / سوزاندن نقطه اشکی: باعث حفظ اشک میشود. انواع سیلیکونی و آتلوکلاژنی وجود دارد. بستن دائمی نقطه اشکی با سوزاندن حرارتی انجام میشود
- عینک محافظ در برابر نور (عینک رطوبتی): کاهش تبخیر اشک10)
درمان جراحی
Section titled “درمان جراحی”در صورت عدم بهبود با درمان محافظهکارانه، موارد زیر در نظر گرفته میشود:
- پیوند غشای آمنیوتیک: برای نقص اپیتلیال پایدار مقاوم به درمان، با هدف تسریع اپیتلیالسازی، کاهش التهاب و کاهش زخم استفاده میشود6)
- DALK یا PKP: در موارد شدید همراه با دسمتوسل یا سوراخ شدن قرنیه. با این حال، پیوند قرنیه در شرایط التهاب شدید پرخطر بوده و پیشآگهی ضعیفی دارد
- بلفارورافی (tarsorrhaphy): قرار گرفتن در معرض را کاهش داده و خشکی را به حداقل میرساند. به کاهش خطر عفونت، زخم و سوراخ شدن قرنیه کمک میکند
Q
درمان oGVHD با سلولهای بنیادی مزانشیمی (MSC) چیست؟
A
سلولهای بنیادی مزانشیمی (MSC) دارای خواص سرکوبکننده ایمنی و توانایی بازسازی بافت هستند و به عنوان درمان جدیدی برای oGVHD در حال تحقیق میباشند1)3). MSCها فاکتورهای تنظیمکننده ایمنی مانند IL-10، TGF-β، IDO و PGE2 تولید کرده و فعالسازی سلولهای T و NK را مهار میکنند3). تمایز به سلولهای اپیتلیال قرنیه و بازسازی غدد اشکی و میبومین نیز به صورت تجربی نشان داده شده است1)3). اگزوزومهای مشتق از MSC (MSC-Exo) به عنوان درمان بدون سلول با ایمنی بالا، برای استفاده در قطره چشمی امیدوارکننده هستند1)3). با این حال، برای کاربرد بالینی به آزمایشهای بالینی بزرگتری نیاز است.
6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری
Section titled “6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری”مکانیسم آسیب غده اشکی
Section titled “مکانیسم آسیب غده اشکی”مکانیسم اصلی اختلال ترشح اشک در oGVHD تخریب ایمونولوژیک غده اشکی است. سلولهای T CD4+ و CD8+ مشتق از دهنده به ناحیه اطراف مجاری غده اشکی نفوذ کرده و واکنش التهابی و فیبروز را ایجاد میکنند1)6). فیبروبلاستهایی که HSP47 را به میزان بالا بیان میکنند فعال شده و کلاژن اضافی تولید کرده و منجر به فیبروز غده اشکی میشوند6). حدود 50٪ از فیبروبلاستهای غده اشکی از دهنده منشأ گرفته و همراه با سلولهای T و فیبروبلاستهای گیرنده در پاتولوژی GVHD نقش دارند5). انتقال اپیتلیال به مزانشیمی (EMT) نیز مکانیسم مهمی در فیبروز غده اشکی است9).
آسیب غدد اشکی و میبومین
نفوذ سلولهای T اطراف مجاری: ناحیه اطراف مجاری غده اشکی محل اصلی حمله است1).
تخریب واحد ترشحی مجاری: فیبروز پیشرفت کرده و توانایی ترشح اشک از بین میرود.
انسداد غدد میبومین: آسیب سلولهای اپیتلیال MG با واسطه سلول T و هیپرکراتوز اپیتلیوم مجاری عامل اصلی MGD انسدادی است6).
استرس اکسیداتیو: تجمع اجسام شبه لیپوفوسین باعث آسیب اکسیداتیو به سلولهای آسینار غده اشکی شده و تولید اشک را کاهش میدهد6).
آسیب قرنیه و ملتحمه
آسیب اپیتلیوم قرنیه: از کراتیت نقطهای تا کراتیت رشتهای، نقص پایدار اپیتلیال، زخم قرنیه و سوراخ شدن به صورت مرحلهای پیشرفت میکند6).
کاهش تراکم سلولهای اندوتلیال قرنیه: حتی قبل از HSCT کمتر از افراد سالم است و با بروز oGVHD بیشتر کاهش مییابد. افزایش بیان NK1R در این امر نقش دارد6).
نوروپاتی قرنیه: فعالسازی غیرطبیعی محور کمپلمان C3/CD4+ سلول T منجر به زخم نوروتروفیک میشود6).
فیبروز ملتحمه: NETs (تلههای خارج سلولی نوتروفیل) آزاد شده از نوتروفیلها باعث تکثیر و تمایز فیبروبلاستهای ملتحمه میشود6).
مکانیسم ایمونولوژیک
Section titled “مکانیسم ایمونولوژیک”لنفوسیتهای T آلوئراکتیو مشتق از دهنده نقش بسیار مهمی در پاتوژنز GVHD ایفا میکنند. آسیب تیموس ناشی از آمادهسازی و GVHD حاد منجر به شکست تحمل ایمنی مرکزی میشود و باعث تکثیر غیرطبیعی لنفوسیتهای T خودواکنشگر (عمدتاً CD4+ Th2) و سلولهای B و تشکیل آنتیبادی خودی میگردد. هر دو ایمنی سلولی و هومورال در oGVHD نقش دارند.
فعال شدن آبشار سیتوکین نقش مهمی ایفا میکند. جلوگیری از فعال شدن و تکثیر سلولهای T کانون درمان و پیشگیری از GVHD است و از سیکلوسپورین، تاکرولیموس و آنتیبادیهای مونوکلونال استفاده میشود 1).
مکانیسم تعدیل ایمنی MSC
Section titled “مکانیسم تعدیل ایمنی MSC”MSC فاکتورهای تعدیل ایمنی زیر را تولید کرده و سلولهای ایمنی درگیر در پاتوژنز oGVHD را سرکوب میکند 3).
- TGF-β: ترویج تمایز سلولهای T تنظیمی (Treg)، مهار تکثیر سلولهای T فعال
- IDO (ایندول آمین 2،3-دی اکسیژناز): تنظیم سیگنال گیرنده سلول T
- NO (نیتریک اکسید): مهار فعال شدن سلولهای T نایو
- PGE2: مهار تکثیر سلولهای NK، تبدیل ماکروفاژها به فنوتیپ ضدالتهابی 3)
MSC مولکولهای القاکننده آپوپتوز مانند PDL-1، PDL-2 و FasL را بیان کرده و آپوپتوز وابسته به کاسپاز 3 سلولهای T فعال و سلولهای NK را القا میکند 3).
7. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده
Section titled “7. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده”درمانهای دارویی جدید
Section titled “درمانهای دارویی جدید”- fosaprepitant (مهارکننده محور SP-NK1R): تجویز موضعی نمره رنگآمیزی فلورسئین قرنیه را 72% کاهش داد. این یک رویکرد جدید برای تنظیم ایمنی با هدف NK1R است 6)
- VA-lip HSP47: تحویل siRNA HSP47 توسط لیپوزوم متصل به ویتامین A. بیان HSP47 در فیبروبلاستهای غده اشکی را مهار کرده، رسوب کلاژن را کاهش داده و ترشح اشک را بازیابی میکند (مدل حیوانی) 6)
- والزارتان (آنتاگونیست AT1R): مهار فیبروز غده اشکی و پیشگیری از پیشرفت آن در مدل حیوانی تأیید شده است 6)
- هپارین با دوز پایین (100 IU/mL): به عنوان یک داروی بیولوژیک برای تجزیه NET بررسی شده است. همچنین دارای اثرات مستقل سرکوبکننده ایمنی، ضدالتهابی و ضد فیبروز است 6)
مهارکنندههای JAK/SYK
Section titled “مهارکنندههای JAK/SYK”- ruxolitinib (مهارکننده JAK1/2): بهبود قابل توجه oGVHD در بیماران cGVHD مقاوم به استروئید یا وابسته به استروئید گزارش شده است 6)
- R348 (مهارکننده JAK/SYK موضعی): یک کارآزمایی تصادفی شده با غلظت 0.5% اثر درمانی مؤثری بر اختلال اپیتلیوم قرنیه نشان داد 6)
تحقیقات درمانی با MSC و MSC-Exo
Section titled “تحقیقات درمانی با MSC و MSC-Exo”Ye و همکاران اثر درمانی MSC و اگزوزومهای مشتق از MSC (MSC-Exo) را بر oGVHD مرور کردند 1). MSC توانایی تمایز به سلولهای اپیتلیال قرنیه را دارند و از طریق ترشح پروتئینهای ضدالتهابی مانند TSG-6 آسیب قرنیه را بهبود میبخشند 1). MSC انسانی تزریق شده زیر ملتحمه از قرنیه در برابر تهاجم سلولهای T oGVHD محافظت کرده و بر چشم مقابل نیز اثر نشان داد 1). با تزریق MSC، در 54.55% موارد بهبود مقدار شیرمر مشاهده شد 6).
Harrell و همکاران نشان دادند که MSC فاکتورهای تنظیمکننده ایمنی مانند IL-10، TGF-β، IDO، NO و PGE2 تولید کرده و فنوتیپ و عملکرد تمام سلولهای ایمنی درگیر در پاتوژنز oGVHD را تغییر میدهند 3).
MSC-Exo به دلیل غشای لیپیدی و اندازه نانو میتوانند از سدهای بیولوژیکی داخل چشم عبور کرده و محموله را مستقیماً به سلولهای اپیتلیال قرنیه آسیبدیده و لکوسیتهای نفوذی برسانند 3). در یک کارآزمایی بالینی آیندهنگر، MSC-Exo به 28 چشم مبتلا به خشکی چشم مقاوم مرتبط با oGVHD تزریق شد و کاهش نمره فلورسئین، افزایش TBUT، افزایش ترشح اشک و کاهش نمره OSDI تأیید شد 6). MSC-Exo مشتق از مایع آمنیوتیک (AF-MSC-Exo) حاوی مقادیر زیادی NGF و BDNF است و میتواند از طریق فاکتورهای نوروتروفیک به بازسازی شبکیه کمک کند 3). به عنوان یک درمان بدون سلول، ایمنی بالایی دارد و خطر عوارض جانبی ناشی از استفاده طولانیمدت کمتر از پیوند MSC است 3).
ترکیب سلولهای T تنظیمی (Tregs) و BETi منجر به افزایش تعداد Tregs و بهبود قابل توجه نمره بالینی GVHD شده است 6).
با این حال، کاربرد بالینی MSC-Exo نیاز به کارآزماییهای بالینی بزرگتری دارد و تعیین دوز بهینه، تعداد دفعات تجویز و ایمنی طولانیمدت چالشهایی هستند که باید برطرف شوند 1).
تحقیقات نشانگرهای زیستی اشک
Section titled “تحقیقات نشانگرهای زیستی اشک”Bohlen و همکاران 19 مطالعه منتشر شده بین سالهای 2018 تا 2023 را به صورت مرور سیستماتیک بررسی کرده و نشانگرهای زیستی مولکولی oGVHD را به طور جامع ارزیابی کردند 2). سیتوکینها، پروتئوم، پروفایل لیپیدی، لکوسیتها و میکروبیوتای اشک مورد بررسی قرار گرفتند و پروفایل سیتوکینی بیشترین مطالعه را در میان نشانگرهای زیستی داشت 2).
افزایش ICAM-1، IL-6 و IL-8 ممکن است شدت بیماری را منعکس کند و کاهش EGF و IL-7 میتواند به عنوان نشانگرهای زیستی مفید برای تمایز oGVHD از خشکی چشم باشد 2).
پروفایل لیپیدی اشک (فسفاتیدیلکولین، اسفنگومیلین، لاکتوزیلسرامید) نیز همبستگی قوی با پارامترهای بالینی نشان میدهد و کاندیدای نشانگر زیستی امیدوارکنندهای است 2). کاهش تنوع میکروبیوتای سطح چشم نیز پس از HSCT مشاهده شده و ارتباط آن با بروز oGVHD مطرح شده است 2).
8. منابع
Section titled “8. منابع”- Ye C, Liu S, Hong J. Therapeutic Efficacy and Mechanisms of Mesenchymal Stem Cells and Their Exosomes in the Treatment of Ocular Graft-Versus-Host Disease. Cornea. 2025;44:1431-1439.
- Bohlen J, Gomez C, Zhou J, Martinez Guasch F, Wandvik C, Sunshine SB. Molecular Biomarkers in Ocular Graft-versus-Host Disease: A Systematic Review. Biomolecules. 2024;14:102.
- Harrell CR, Djonov V, Volarevic V. Therapeutic Potential of Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Ocular Graft-Versus-Host Disease. Int J Mol Sci. 2022;23:13254.
- Wang Y, Min Y, Sun Y, Xue M, Li F. Risk factors for ocular graft-versus-host disease: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2025;20(6):e0324703.
- Nair S, Vanathi M, Mukhija R, Tandon R, Jain S, Ogawa Y. Update on ocular graft-versus-host disease. Indian J Ophthalmol. 2021;69(5):1038-1050.
- Cheng X, Huang R, Huang S, Fan W, Yuan R, Wang X, Zhang X. Recent advances in ocular graft-versus-host disease. Front Immunol. 2023;14:1092108.
- Yan H, Mo Y, Li Y, et al. Management of infection and ocular complications in pediatric SJS/TEN-like acute graft-versus-host disease: a clinical case study and literature review. Front Immunol. 2025;16:1588297.
- Appenteng Osae E, Steven P. Meibomian Gland Dysfunction in Ocular Graft vs. Host Disease: A Need for Pre-Clinical Models and Deeper Insights. Int J Mol Sci. 2021;22(7):3516. doi:10.3390/ijms22073516. PMID:33805326; PMCID:PMC8036656.
- Ogawa Y, Kawakami Y, Tsubota K. Cascade of Inflammatory, Fibrotic Processes, and Stress-Induced Senescence in Chronic GVHD-Related Dry Eye Disease. Int J Mol Sci. 2021;22(11):6114.
- TFOS DEWS III Management and Therapy Report. Am J Ophthalmol. 2025.