oGVHD حاد
ملتحمه کاذب غشایی: تشکیل غشای کاذب بر روی ملتحمه پلکی5)
ملتحمه خون‌ریزی‌دهنده: پرخونی ملتحمه همراه با ترشحات سروز-خونی5)
ریزش اپیتلیوم قرنیه: در موارد شدید مشاهده می‌شود5)
تورم پلک: همراه با افزایش ترشحات7)
بیماری پیوند در برابر میزبان چشمی (Ocular Graft Versus Host Disease)
1. بیماری پیوند در برابر میزبان چشمی چیست؟
Section titled “1. بیماری پیوند در برابر میزبان چشمی چیست؟”بیماری پیوند در برابر میزبان چشمی (oGVHD: ocular graft-versus-host disease) یک تظاهر چشمی بیماری پیوند در برابر میزبان (GVHD) است که پس از پیوند سلول‌های بنیادی خونساز آلوژنیک (AHSCT) رخ می‌دهد. GVHD یک واکنش التهابی سیستمیک بیش ازحد است که در آن سلول‌های T دهنده به بافت‌های طبیعی میزبان حمله می‌کنند و اندام‌هایی مانند پوست، کبد، دستگاه گوارش، ریه و چشم را درگیر می‌کند.
oGVHD در ۴۰ تا ۶۰٪ از بیماران HSCT رخ می‌دهد1). در یک متاآنالیز از ۱۷ مطالعه و ۴۵۰۱ مورد، شیوع کلی oGVHD ۳۷.۸٪ بود که بر اساس معیارهای NIH ۴۶.۷٪ و بر اساس معیارهای ICCGVHD ۳۳.۷٪ بود4). یک گزارش مروری نشان می‌دهد که ۶۰ تا ۹۰٪ از بیماران مبتلا به GVHD مزمن علائم چشمی دارند5). در ۶ تا ۲۴ ماه پس از پیوند، بیش از ۵۰٪ از بیماران خشکی چشم دارند که ممکن است شدید شود9). oGVHD حاد در حدود ۷.۲٪ از بیماران allo-HSCT رخ می‌دهد7).
به طور سنتی، GVHD به دو نوع حاد (در ۱۰۰ روز اول پس از پیوند) و مزمن (بعد از ۱۰۰ روز) طبقه‌بندی می‌شد. در حال حاضر، طبقه‌بندی بر اساس زمان شروع نیست، بلکه بر اساس ضایعات بافتی خاص است. اندام‌های هدف اصلی GVHD حاد شامل پوست، دستگاه گوارش و کبد است. در GVHD مزمن، ضایعات خاص در اندام‌های گسترده‌تری مانند دهان، چشم، ریه، فاسیا و اندام‌های تناسلی ممکن است رخ دهد12).
Q
تفاوت بین oGVHD حاد و مزمن چیست؟
A
در oGVHD حاد، تهاجم عمدتاً به قرنیه و ملتحمه است و ویژگی‌های آن شامل کونژنکتیویت کاذب غشایی و راش‌های ماکولوپاپولار اطراف چشم است1). در oGVHD مزمن، آسیب گسترده‌تر و پایدارتری مانند خشکی چشم شدید ناشی از فیبروز غدد اشکی و میبومین، تغییرات اسکار ملتحمه و زخم قرنیه دیده می‌شود. oGVHD مزمن با فیبروز بافتی طولانی‌مدت همراه است و پیش‌آگهی بدتری دارد1).
۲. علائم اصلی و یافته‌های بالینی
Section titled “۲. علائم اصلی و یافته‌های بالینی”علائم ذهنی
Section titled “علائم ذهنی”- احساس خشکی چشم: شایع‌ترین علامت. ناشی از فیبروز و تخریب غدد اشکی
- احساس جسم خارجی: همراه با آسیب اپیتلیوم قرنیه
- درد چشم: ناشی از التهاب سطحی مداوم چشم
- فوتوفوبی: علامت همراه التهاب بخش قدامی. در کودکان ممکن است علامت اصلی باشد
- تاری دید: همراه با آسیب اپیتلیوم قرنیه و ناپایداری لایه اشکی
- قرمزی: نشان‌دهنده التهاب مزمن ملتحمه
- اشک ریزش: ناشی از افزایش ترشح رفلکسی اشک
یافته‌های بالینی
Section titled “یافته‌های بالینی”کراتوکونژنکتیویت سیکا (KCS) در ۶۹ تا ۷۷٪ از موارد oGVHD دیده می‌شود و مشخص‌ترین یافته است1). نفوذ سلول‌های T در اطراف مجاری غدد اشکی رخ می‌دهد و التهاب و واکنش فیبروزی واحدهای ترشحی مجاری را تخریب می‌کند1).
oGVHD مزمن
نارسایی غدد میبومین (MGD): شیوع آن به ۴۷.۸ تا ۶۸.۴٪ می‌رسد5). همراه با ضخیم‌شدن و کراتینه شدن لبه پلک.
کراتوپاتی نقطه‌ای سطحی (SPK) و کراتیت رشته‌ای: در موارد پیشرفته به زخم و سوراخ شدن قرنیه منجر می‌شود5)
پرخونی ملتحمه و تشکیل غشای کاذب: در مرحله حاد مشاهده می‌شود.
اسکار ملتحمه و چسبندگی پلک به کره چشم: فیبروز زیرملتحمه در حدود ۵۰٪ موارد دیده می‌شود6)
یافته‌های اشکی و زائده‌ها
کاهش ترشح اشک: با تست شیرمر ارزیابی می‌شود. ناشی از اسکار غده اشکی.
افزایش اسمولاریته اشک: عاملی برای تشدید التهاب سطح چشم.
فیبروز نقطه اشکی: اختلال در مسیر تخلیه اشک.
اتساع مویرگ‌های پلک: نشان‌دهنده التهاب مزمن.
کاهش تراکم سلول‌های جامی ملتحمه: همراه با متاپلازی سنگفرشی ملتحمه. نازک شدن لایه موسین رخ می‌دهد6).
آسیب سلول‌های اپیتلیال غده میبومین توسط سلول‌های T و هیپرکراتوز اپیتلیوم مجرا عامل اصلی MGD انسدادی است6). اگرچه کاهش اشک ناشی از آسیب غده اشکی غالب است، اما MGD نیز باعث خشکی چشم از نوع تبخیری می‌شود و بنابراین تصویر خشکی چشم مختلط دیده می‌شود5). شیمی‌درمانی و پرتودرمانی پیش‌درمانی ممکن است سلول‌های پیش‌ساز طبیعی فاز استراحت غده میبومین را تخریب کرده و توانایی جایگزینی سلولی پس از ترشح هولوکرین را مختل کند8).
به دلیل استفاده از مقادیر زیاد داروهای سرکوب‌کننده ایمنی، عفونت به راحتی ایجاد می‌شود و ممکن است زخم قرنیه ایجاد شده و به سوراخ شدن منجر شود. KCS ممکن است سال‌ها پس از ناپدید شدن سایر علائم سیستمیک cGVHD ادامه یابد.
Q
آیا خشکی چشم در oGVHD همان سندرم شوگرن است؟
A
خشکی چشم ناشی از GVHD به دلیل تخریب ایمونولوژیک غده اشکی است و از نظر علائم و درمان مشابه سندرم شوگرن است. اما مکانیسم پاتوژنز متفاوت است. سندرم شوگرن ناشی از نفوذ لنفوسیتی مزمن خودایمنی به غدد اشکی و بزاقی است. oGVHD اساساً از این جهت متفاوت است که سلول‌های T آلوئراکتیو مشتق از دهنده به غده اشکی حمله می‌کنند.
3. علل و عوامل خطر
Section titled “3. علل و عوامل خطر”علت اصلی oGVHD حمله سلول‌های T مشتق از دهنده به بافت میزبان به دنبال پیوند سلول‌های بنیادی خونساز آلوژنیک است. آسیب تیموس ناشی از پیش‌درمانی یا GVHD حاد منجر به شکست تحمل ایمنی مرکزی شده و باعث تکثیر غیرطبیعی سلول‌های T خودواکنش‌گر (عمدتاً CD4+ Th2) و سلول‌های B و تشکیل آنتی‌بادی‌های خودی می‌شود.
عوامل خطر
Section titled “عوامل خطر”متاآنالیز عوامل خطر زیر را با نسبت شانس (OR) شناسایی کرده است4).
| عامل خطر | OR (95% CI) |
|---|---|
| سن بالا | 1.10 (1.00-1.20) |
| دهنده زن | 1.48 (1.20-1.83) |
| اهداکننده خویشاوند (MRD) | 1.50 (1.22-1.83) |
| سلول‌های بنیادی خون محیطی (PBSC) | 1.81 (1.38-2.39) |
| سابقه GVHD حاد | 1.74 (1.29-2.35) |
| GVHD مزمن | 3.04 (1.82-5.08) |
| GVHD پوستی | 5.55 (2.41-12.79) |
| GVHD دهانی | 13.83 (5.09-37.56) |
نسبت شانس GVHD دهانی و پوستی به‌ویژه بالا است و در بیماران مبتلا به GVHD این اندام‌ها، ارزیابی چشم‌پزشکی باید زودتر آغاز شود4). GVHD حاد پوستی درجه II یا بالاتر یک عامل خطر مهم برای بروز GVHD حاد ملتحمه است7).
4. روش‌های تشخیص و آزمایش
Section titled “4. روش‌های تشخیص و آزمایش”نکات معاینه
Section titled “نکات معاینه”سابقه پیوند سلول‌های بنیادی خونساز آلوژنیک. علاوه بر معاینه کامل چشم، ارزیابی‌های زیر انجام می‌شود.
- تست شیرمر: اندازه‌گیری ترشح اشک آبی. مقدار ۵ میلی‌متر یا کمتر در ۵ دقیقه به تشخیص oGVHD کمک می‌کند
- زمان شکست لایه اشکی (TBUT): ارزیابی کیفیت اشک
- رنگ‌آمیزی فلورسئین، لیسامین گرین و رز بنگال: ارزیابی آسیب اپیتلیال قرنیه و ملتحمه
- آزمایش اسمولالیته اشک: ارزیابی افزایش اسمولالیته اشک
- آزمایش حساسیت قرنیه: ارزیابی آسیب عصبی قرنیه
- سیتولوژی ایمپرشن ملتحمه: بررسی کاهش تراکم سلول‌های جامی و متاپلازی سنگفرشی
- میکروسکوپ کانفوکال: ارزیابی تغییرات ریزساختاری قرنیه
معیارهای تشخیصی
Section titled “معیارهای تشخیصی”برای تشخیص oGVHD چندین معیار پیشنهاد شده است. ارزیابی سطح چشم قبل از پیوند (پایه) برای تشخیص دقیق بروز جدید پس از پیوند ضروری است5).
| معیار | اجزای اصلی | ویژگی‌ها |
|---|---|---|
| NIH CC (2014) | Schirmer ≤5mm + KCS | پرکاربردترین. در بازبینی 2014، مقدار Schirmer از شدت بیماری حذف شد |
| ICCGVHD | OSDI + Schirmer + CFS + پرخونی | ترکیبی از شاخص‌های عینی |
| TFOS DEWS II توسعه‌یافته | OSDI ≥13 + TBUT/اسمولاریته/رنگ‌آمیزی | با گنجاندن TBUT، نوع افزایش تبخیر را نیز شامل می‌شود |
معیار ICCGVHD به چهار پارامتر OSDI، تست شیرمر، رنگ‌آمیزی فلورسئین قرنیه و پرخونی ملتحمه نمره شدت 0 تا 3 اختصاص می‌دهد و تشخیص oGVHD را بر اساس نمره کل و وجود cGVHD سیستمیک تعیین می‌کند.
| نمره | OSDI | تست شیرمر (mm) | رنگ‌آمیزی قرنیه |
|---|---|---|---|
| 0 | <13 | >15 | ندارد |
| 1 | 13-22 | 11-15 | خفیف |
| 2 | 23-32 | 6-10 | متوسط |
| 3 | ≥33 | ≤5 | شدید |
نمره کل 0-4: بدون، 5-8: خفیف تا متوسط، 9-11: شدید در نظر گرفته می‌شود2). در صورت مثبت بودن GVHD سیستمیک، نمره ≥6 به عنوان oGVHD قطعی تشخیص داده می‌شود5).
بر اساس معیارهای NIH، تست شیرمر ≤5mm/5min یا شیرمر ≤10mm/5min به دلایل دیگر، همراه با تأیید KCS در معاینه با لامپ اسلیت انجام می‌شود5). علائم چشمی به تنهایی برای تشخیص قطعی cGVHD کافی نیست و نیاز به تأیید سایر اندام‌ها دارد.
روش‌های تشخیصی
Section titled “روش‌های تشخیصی”- تست شیرمر (Schirmer test): اندازه‌گیری کمی ترشح اشک. آزمایش پایه برای تشخیص oGVHD
- زمان شکست لایه اشکی (TBUT): ارزیابی پایداری لایه اشکی
- رنگ‌آمیزی فلورسئین، لیسامین گرین و رز بنگال قرنیه: ارزیابی آسیب اپیتلیال قرنیه و ملتحمه
- میبوگرافی: ارزیابی ساختار غدد میبومین با تصویربرداری مادون قرمز. تشخیص MGD در صورت کمتر از ۴۰% مساحت غدد میبومین5)
- میکروسکوپ کانفوکال in vivo (IVCM): ارزیابی تغییرات ساختاری در سطح سلولی قرنیه و ملتحمه5)
- تست اسمولالیته اشک: حساسیت ۹۸.۴% و ویژگی ۶۰.۷% در >۳۱۰ mOsm/L5)
بیومارکرها
Section titled “بیومارکرها”پروفایل سیتوکین‌های اشک به عنوان بیومارکر oGVHD بیشترین مطالعه را داشته است2). بر اساس یک مرور سیستماتیک از ۱۹ مطالعه، ICAM-1، IL-6 و IL-8 در اشک بیماران oGVHD نسبت به بیماران خشکی چشم بالاتر است و می‌تواند نشان‌دهنده شدت بیماری باشد2). بیان ماتریکس متالوپروتئیناز ۹ (MMP-9) نیز در بیماران oGVHD افزایش می‌یابد2). پروفایل لیپیدی اشک (فسفاتیدیل‌کولین، اسفنگومیلین، لاکتوزیل‌سرامید) نیز همبستگی قوی با نمره چشمی NIH و TBUT نشان می‌دهد2).
مدل پیش‌بینی ترکیبی IL-8/CXCL8 و IP-10/CXCL10 به حساسیت ۸۶.۴% و ویژگی ۹۵.۲% دست می‌یابد6). غلظت اشکی fractalkine، IL-1Ra و IL-6 قبل از پیوند می‌تواند به عنوان مارکر پیش‌بینی‌کننده بروز oGVHD عمل کند6). آنالیز پروتئوم اشک ۷۹ پروتئین را با بیان متفاوت در oGVHD شناسایی کرده است که پروتئین‌های هیستون بیشترین افزایش را نشان می‌دهند6).
در مرور سیستماتیک Bohlen و همکاران، بیومارکرهای متنوعی از جمله سیتوکین‌های اشک، پروتئوم، لیپیدها، لکوسیت‌ها و میکروبیوتای سطح چشم بررسی شدند و نتیجه گرفته شد که پروفایل سیتوکینی امیدوارکننده‌ترین است2).
Q
شدت oGVHD چگونه ارزیابی می‌شود؟
A
نمره‌دهی ترکیبی ICOCG استاندارد است. به چهار مورد OSDI (نمره علائم ذهنی)، تست شیرمر بدون بی‌حسی، رنگ‌آمیزی فلورسئین قرنیه و پرخونی ملتحمه، هر کدام نمره ۰ تا ۳ داده می‌شود و شدت بیماری با نمره کل (حداکثر ۱۱) تعیین می‌گردد. نمره ۰-۴: بدون بیماری، ۵-۸: خفیف تا متوسط، ۹-۱۱: شدید 2). این نمره‌دهی در یک مطالعه اعتبارسنجی در سال ۲۰۱۷ تأیید شده است.
۵. روش‌های درمانی استاندارد
Section titled “۵. روش‌های درمانی استاندارد”دستورالعمل اجماع NIH چهار هدف درمانی را تعیین می‌کند: (۱) روان‌سازی، (۲) مهار تبخیر اشک، (۳) کنترل تخلیه اشک، و (۴) کاهش التهاب سطح چشم 6).
جایگزینی و روان‌سازی اشک
Section titled “جایگزینی و روان‌سازی اشک”- اشک مصنوعی بدون مواد نگهدارنده: خط اول درمان. محصولات حاوی فسفات با غلظت بالا ممکن است روی سطح قرنیه آسیب‌دیده کریستال‌های فسفات کلسیم تشکیل دهند، بنابراین احتیاط لازم است 6)
- قطره چشمی رِبامیپید: با القا و افزایش ترشح موسین، پایداری لایه اشکی را بهبود می‌بخشد 6)
- قطره چشمی دیکوافوسول: دارای اثر تحریک ترشح آب و موسین است 6)
- قطره چشمی سرم اتولوگ (ASEDs): حاوی فاکتورهای ترمیم زخم مانند TGF-β، فاکتور رشد عصبی، EGF و FGF است و ترمیم اپیتلیال قرنیه و ملتحمه را در موارد شدید تسریع می‌کند 6). با رقت ۲۰ تا ۱۰۰٪ استفاده می‌شود
درمان ضدالتهابی
Section titled “درمان ضدالتهابی”- قطره چشمی استروئید: اساس درمان ضدالتهابی موضعی. در ۷ مورد ملتحمه سیکاتریسیال پیشرونده، بهبودی کامل با قطره پردنیزولون گزارش شده است 6). استفاده طولانی‌مدت با خطر گلوکوم، آب مروارید و نازک‌شدن قرنیه همراه است 3)
- قطره چشمی سیکلوسپورین A: با مهار نفوذ و فعال‌سازی سلول‌های T، تراکم سلول‌های جامی را بهبود می‌بخشد 1). در ۶۲.۵٪ موارد بهبود علائم خشکی چشم و در همه موارد بهبود نمره رنگ‌آمیزی قرنیه گزارش شده است 6)
- قطره چشمی تاکرولیموس: با کاهش بیان IL-2 و لنفوکین‌ها، پاسخ ایمنی سلول T را مهار می‌کند 1). در مقایسه با متیل‌پردنیزولون، بهبود نمره رنگ‌آمیزی قرنیه به طور معنی‌داری بهتر بود (۵۵٪ در مقابل ۲۳٪) 6)
در یک مطالعه مقایسه‌ای تصادفی‌سازی شده آینده‌نگر، در گروهی که یک ماه قبل از پیوند سلول‌های بنیادی خونساز آلوژنیک، قطره چشمی سیکلوسپورین را ۴ بار در روز شروع کرده و پس از پیوند نیز ادامه دادند، مقادیر آزمایشگاهی پس از عمل در بیمارانی که قبل از پیوند کاهش ترشح اشک و کوتاه شدن زمان شکست لایه اشکی داشتند، بهتر از گروه کنترل بود11). این یک مطالعه کوچک بود که ۵۸ بیمار آن را به پایان رساندند و نتایج آن برای ایجاد پروفیلاکسی یکسان برای همه بیماران کافی نیست.
مدیریت MGD
Section titled “مدیریت MGD”- کمپرس گرم: ۱ تا ۲ بار در روز، کمپرس گرم و سپس ماساژ ملایم. مداخله‌ای کم‌هزینه و ساده
- تمیز کردن پلک (lid scrubs): حفظ بهداشت پلک
- پماد چشمی استروئیدی: نرخ بهبود ۹۷.۲٪ برای بلفاریت مرتبط با oGVHD6)
- داکسی‌سایکلین خوراکی: اثر ضدالتهابی و ضدباکتریایی. در MGD متوسط تا شدید در نظر گرفته شود
- اسیدهای چرب امگا-۳: مکمل تغذیه‌ای با اثر ضدالتهابی مورد انتظار
محافظت از سطح چشم و کنترل تخلیه اشک
Section titled “محافظت از سطح چشم و کنترل تخلیه اشک”- لنز اسکلرال / دستگاه PROSE: بهبود بینایی و راحتی در بیماران با نقص اپیتلیال پایدار. روان‌سازی مداوم توسط مخزن و کاهش تماس قرنیه باعث تسریع بهبود می‌شود10)
- پلاگ اشکی / سوزاندن نقطه اشکی: افزایش نگهداری اشک. انواع سیلیکونی و آتلولوژن. بستن دائمی نقطه اشکی با سوزاندن حرارتی انجام می‌شود
- عینک محافظ رطوبت (moisture goggles): کاهش تبخیر اشک10)
درمان جراحی
Section titled “درمان جراحی”در صورت عدم بهبود با درمان محافظه‌کارانه، موارد زیر در نظر گرفته می‌شود:
- پیوند غشای آمنیوتیک: برای نقص اپیتلیال پایدار مقاوم به درمان، با هدف تسریع اپیتلیال‌سازی، کاهش التهاب و کاهش اسکار استفاده می‌شود6)
- DALK یا PKP: در موارد شدید همراه با دسمتوسل یا سوراخ شدن قرنیه. با این حال، پیوند قرنیه در شرایط التهاب شدید پرخطر بوده و پیش‌آگهی ضعیفی دارد
- تارسورافی (tarsorrhaphy): کاهش قرارگیری در معرض هوا و به حداقل رساندن خشکی. کمک به کاهش خطر عفونت قرنیه، زخم و سوراخ شدن
Q
درمان oGVHD با سلول‌های بنیادی مزانشیمی (MSC) چیست؟
A
سلول‌های بنیادی مزانشیمی (MSC) دارای اثرات سرکوب ایمنی و توانایی بازسازی بافت هستند و به عنوان درمان جدیدی برای oGVHD در حال تحقیق هستند1)3). MSC فاکتورهای تنظیم‌کننده ایمنی مانند IL-10، TGF-β، IDO و PGE2 تولید می‌کنند و فعال‌سازی سلول‌های T و NK را مهار می‌کنند3). تمایز به سلول‌های اپیتلیال قرنیه و بازسازی غدد اشکی و میبومین به صورت تجربی نشان داده شده است1)3). اگزوزوم‌های مشتق از MSC (MSC-Exo) به عنوان درمان بدون سلول برای استفاده در قطره چشمی در حال تحقیق هستند1)3). با این حال، برای کاربرد بالینی به آزمایش‌های بالینی بزرگ‌تری نیاز است.
6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز
Section titled “6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز”مکانیسم آسیب غده اشکی
Section titled “مکانیسم آسیب غده اشکی”مکانیسم اصلی اختلال ترشح اشک در oGVHD تخریب ایمونولوژیک غده اشکی است. سلول‌های T CD4+ و CD8+ مشتق از دهنده به ناحیه اطراف مجاری غده اشکی نفوذ کرده و واکنش التهابی و فیبروز را ایجاد می‌کنند1)6). فیبروبلاست‌هایی که HSP47 را به میزان بالا بیان می‌کنند فعال شده و کلاژن اضافی سنتز می‌کنند که منجر به فیبروز غده اشکی می‌شود6). حدود 50% از فیبروبلاست‌های غده اشکی مشتق از دهنده هستند و همراه با سلول‌های T و فیبروبلاست‌های مشتق از گیرنده در پاتولوژی GVHD نقش دارند5). انتقال اپیتلیال-مزانشیمی (EMT) نیز مکانیسم مهمی در فیبروز غده اشکی است9).
آسیب غده اشکی و غده میبومین
نفوذ سلول‌های T اطراف مجاری: ناحیه اطراف مجاری غده اشکی محل اصلی حمله است1).
تخریب واحد ترشحی مجاری: فیبروز پیشرفت کرده و توانایی ترشح اشک از بین می‌رود.
انسداد غدد میبومین: آسیب سلول‌های اپیتلیال غدد میبومین با واسطه سلول‌های T و هیپرکراتوزیس اپیتلیوم مجرا، علت اصلی MGD انسدادی است6).
استرس اکسیداتیو: تجمع اجسام شبه لیپوفوسین به سلول‌های آسینار غده اشکی آسیب اکسیداتیو وارد کرده و تولید اشک را کاهش می‌دهد6).
آسیب قرنیه و ملتحمه
آسیب اپیتلیوم قرنیه: از کراتیت نقطه‌ای تا کراتیت رشته‌ای، نقص پایدار اپیتلیال، زخم قرنیه و سوراخ شدن به صورت مرحله‌ای پیشرفت می‌کند6).
کاهش تراکم سلول‌های اندوتلیال قرنیه: حتی قبل از HSCT کمتر از افراد سالم است و با بروز oGVHD بیشتر کاهش می‌یابد. افزایش بیان NK1R در این امر نقش دارد6).
نوروپاتی قرنیه: فعال شدن غیرطبیعی محور کمپلمان C3/CD4+ سلول T منجر به زخم نوروتروفیک می‌شود6).
فیبروز ملتحمه: NETs (تله‌های خارج سلولی نوتروفیل) آزاد شده از نوتروفیل‌ها، تکثیر و تمایز فیبروبلاست‌های ملتحمه را تحریک می‌کنند6).
مکانیسم‌های ایمونولوژیک
Section titled “مکانیسم‌های ایمونولوژیک”لنفوسیت‌های T آلوئراکتیو مشتق از دهنده نقش بسیار مهمی در پاتوژنز GVHD ایفا می‌کنند. آسیب تیموس ناشی از آماده‌سازی یا GVHD حاد منجر به شکست تحمل ایمنی مرکزی شده و باعث تکثیر غیرطبیعی سلول‌های T خودواکنشی (عمدتاً CD4+ Th2) و سلول‌های B و تشکیل آنتی‌بادی خودی می‌شود. هر دو ایمنی سلولی و هومورال در oGVHD نقش دارند.
فعال شدن آبشار سیتوکین نقش مهمی ایفا می‌کند. جلوگیری از فعال شدن و تکثیر سلول‌های T، هدف درمان و پیشگیری از GVHD است و از سیکلوسپورین، تاکرولیموس و آنتی‌بادی‌های مونوکلونال استفاده می‌شود1).
مکانیسم تنظیم ایمنی MSC
Section titled “مکانیسم تنظیم ایمنی MSC”MSC فاکتورهای تنظیم ایمنی زیر را تولید کرده و سلول‌های ایمنی درگیر در پاتوژنز oGVHD را سرکوب می‌کنند3).
- TGF-β: ترویج تمایز سلول‌های T تنظیمی (Treg)، مهار تکثیر سلول‌های T فعال
- IDO (ایندول آمین 2،3-دی اکسیژناز): تنظیم سیگنال گیرنده سلول T
- NO (نیتریک اکسید): مهار فعال شدن سلول‌های T نایو
- PGE2: مهار تکثیر سلول‌های NK، تبدیل ماکروفاژها به فنوتیپ ضدالتهابی3)
MSC مولکول‌های القاکننده آپوپتوز مانند PDL-1، PDL-2 و FasL را بیان می‌کند و آپوپتوز وابسته به کاسپاز-3 سلول‌های T فعال و سلول‌های NK را القا می‌کند3).
7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده
Section titled “7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده”درمان‌های دارویی جدید
Section titled “درمان‌های دارویی جدید”- fosaprepitant (مهارکننده محور SP-NK1R): در مدل پیش‌بالینی موشی oGVHD، تجویز موضعی نمره رنگ‌آمیزی فلورسئین قرنیه را 72% کاهش داد6). اثربخشی در انسان هنوز تأیید نشده است.
- VA-lip HSP47: تحویل siRNA HSP47 توسط لیپوزوم متصل به ویتامین A. بیان HSP47 در فیبروبلاست‌های غده اشکی را مهار کرده، رسوب کلاژن را کاهش داده و ترشح اشک را بازیابی می‌کند (مدل حیوانی)6)
- والسارتان (آنتاگونیست AT1R): مهار فیبروز غده اشکی و پیشگیری از پیشرفت آن در مدل حیوانی تأیید شده است6)
- هپارین با دوز پایین (100 IU/mL): به عنوان یک داروی بیولوژیک تجزیه‌کننده NET بررسی شده است. همچنین دارای اثرات مستقل سرکوب‌کننده ایمنی، ضدالتهابی و ضد فیبروز است6)
مهارکننده‌های JAK/SYK
Section titled “مهارکننده‌های JAK/SYK”- روکسولیتینیب (مهارکننده JAK1/2): بهبود قابل توجه oGVHD در بیماران مبتلا به cGVHD مقاوم یا وابسته به استروئید گزارش شده است6)
- R348 (مهارکننده JAK/SYK تجویز موضعی): در یک کارآزمایی آزمایشی تصادفی‌سازی شده با غلظت 0.5%، اثر درمانی مؤثری بر آسیب اپیتلیال قرنیه نشان داد6)
تحقیقات درمانی با MSC و MSC-Exo
Section titled “تحقیقات درمانی با MSC و MSC-Exo”Ye و همکاران اثرات درمانی MSC و اگزوزوم‌های مشتق از MSC (MSC-Exo) را بر oGVHD مرور کردند1). MSC توانایی تمایز به سلول‌های اپیتلیال قرنیه را دارد و از طریق ترشح پروتئین‌های ضدالتهابی مانند TSG-6 آسیب قرنیه را بهبود می‌بخشد1). MSC انسانی تزریق شده زیر ملتحمه از قرنیه در برابر تهاجم سلول‌های T oGVHD محافظت کرده و بر چشم مقابل نیز اثر نشان داد1). با تزریق MSC، در 54.55% موارد بهبود مقدار Schirmer مشاهده شد6).
Harrell و همکاران نشان دادند که MSCها فاکتورهای تنظیم‌کننده ایمنی مانند IL-10، TGF-β، IDO، NO و PGE2 را تولید کرده و فنوتیپ و عملکرد تمام سلول‌های ایمنی درگیر در پاتوژنز oGVHD را تغییر می‌دهند3).
MSC-Exo به دلیل غشای لیپیدی و اندازه نانو می‌توانند از سدهای بیولوژیکی داخل چشم عبور کرده و محموله خود را مستقیماً به سلول‌های اپیتلیال قرنیه آسیب‌دیده و لکوسیت‌های نفوذی تحویل دهند3). در یک کارآزمایی بالینی آینده‌نگر، MSC-Exo به ۲۸ چشم مبتلا به خشکی چشم مقاوم به درمان مرتبط با oGVHD تزریق شد و کاهش نمره فلورسئین، افزایش TBUT، افزایش ترشح اشک و کاهش نمره OSDI مشاهده گردید6). MSC-Exo مشتق از مایع آمنیوتیک (AF-MSC-Exo) حاوی مقادیر زیادی NGF و BDNF است و می‌تواند از طریق فاکتورهای نوروتروفیک به بازسازی شبکیه کمک کند3). اگرچه ممکن است از تمایز ناخواسته مرتبط با پیوند MSC جلوگیری کند، اما ایمنی طولانی‌مدت آن در کارآزمایی‌های بالینی مقایسه‌ای هنوز تأیید نشده است3).
در مدل‌های پیش‌بالینی پیوند سلول‌های بنیادی خونساز آلوژنیک، ترکیب سلول‌های T تنظیمی (Tregs) با مهارکننده‌های BET باعث افزایش تعداد Tregs و بهبود نمره GVHD سیستمیک شده است6). اثر درمانی آن بر GVHD چشمی هنوز تأیید نشده است.
با این حال، کاربرد بالینی MSC-Exo نیاز به کارآزمایی‌های بالینی بزرگ‌تری دارد و تعیین دوز بهینه، تعداد دفعات تجویز و ایمنی طولانی‌مدت از چالش‌ها هستند1).
تحقیقات نشانگرهای زیستی اشک
Section titled “تحقیقات نشانگرهای زیستی اشک”Bohlen و همکاران در یک مرور سیستماتیک ۱۹ مطالعه منتشر شده بین سال‌های ۲۰۱۸ تا ۲۰۲۳ را بررسی کرده و نشانگرهای زیستی مولکولی oGVHD را به طور جامع ارزیابی کردند2). سیتوکین‌ها، پروتئوم، پروفایل لیپیدی، لکوسیت‌ها و میکروبیوتای اشک مورد بررسی قرار گرفتند و پروفایل سیتوکینی بیشترین مطالعه را داشت2).
افزایش ICAM-1، IL-6 و IL-8 ممکن است شدت بیماری را منعکس کند و کاهش EGF و IL-7 می‌تواند نشانگر زیستی مفیدی برای تمایز oGVHD از خشکی چشم باشد2).
پروفایل لیپیدی اشک (فسفاتیدیل‌کولین، اسفنگومیلین، لاکتوزیل‌سرامید) نیز همبستگی قوی با پارامترهای بالینی نشان می‌دهد و یک کاندید بیومارکر امیدوارکننده است2). کاهش تنوع میکروبیوتای سطح چشم نیز پس از HSCT مشاهده شده و ارتباط آن با بروز oGVHD مطرح شده است2).
۸. منابع
Section titled “۸. منابع”- Ye C, Liu S, Hong J. Therapeutic Efficacy and Mechanisms of Mesenchymal Stem Cells and Their Exosomes in the Treatment of Ocular Graft-Versus-Host Disease. Cornea. 2025;44(11):1431-1439. doi:10.1097/ICO.0000000000003868. PMID:40146680; PMCID:PMC12479065.
- Bohlen J, Gomez C, Zhou J, Martinez Guasch F, Wandvik C, Sunshine SB. Molecular Biomarkers in Ocular Graft-versus-Host Disease: A Systematic Review. Biomolecules. 2024;14(1). doi:10.3390/biom14010102. PMID:38254702; PMCID:PMC10813443.
- Harrell CR, Djonov V, Volarevic V. Therapeutic Potential of Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Ocular Graft-Versus-Host Disease. International journal of molecular sciences. 2022;23(21). doi:10.3390/ijms232113254. PMID:36362040; PMCID:PMC9656879.
- Wang Y, Min Y, Sun Y, Xue M, Li F. Risk factors for ocular graft-versus-host disease: A systematic review and meta-analysis. PloS one. 2025;20(6):e0324703. doi:10.1371/journal.pone.0324703. PMID:40471907; PMCID:PMC12140268.
- Nair S, Vanathi M, Mukhija R, Tandon R, Jain S, Ogawa Y. Update on ocular graft-versus-host disease. Indian journal of ophthalmology. 2021;69(5):1038-1050. doi:10.4103/ijo.IJO_2016_20. PMID:33913829; PMCID:PMC8186644.
- Cheng X, Huang R, Huang S, Fan W, Yuan R, Wang X, et al. Recent advances in ocular graft-versus-host disease. Frontiers in immunology. 2023;14:1092108. doi:10.3389/fimmu.2023.1092108. PMID:36761771; PMCID:PMC9905686.
- Yan H, Mo Y, Li Y, Li Q, Luo L, Meng Q, et al. Management of infection and ocular complications in pediatric SJS/TEN-like acute graft-versus-host disease: a clinical case study and literature review. Front Immunol. 2025;16:1588297. doi:10.3389/fimmu.2025.1588297. PMID:40589744; PMCID:PMC12206640.
- Appenteng Osae E, Steven P. Meibomian Gland Dysfunction in Ocular Graft vs. Host Disease: A Need for Pre-Clinical Models and Deeper Insights. Int J Mol Sci. 2021;22(7):3516. doi:10.3390/ijms22073516. PMID:33805326; PMCID:PMC8036656.
- Ogawa Y, Kawakami Y, Tsubota K. Cascade of Inflammatory, Fibrotic Processes, and Stress-Induced Senescence in Chronic GVHD-Related Dry Eye Disease. International journal of molecular sciences. 2021;22(11). doi:10.3390/ijms22116114. PMID:34204098; PMCID:PMC8201206.
- Jones L, Craig JP, Markoulli M, Karpecki P, Akpek EK, Basu S, Bitton E, Chen W, et al. TFOS DEWS III: Management and Therapy. American journal of ophthalmology. 2025;279:289-386. doi:10.1016/j.ajo.2025.05.039. PMID:40467022.
- Chun YH, Beak JU, Kim HS, Na KS. Topical Cyclosporine Pretreatment of Ocular Surface in Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients. J Ocul Pharmacol Ther. 2018;34(9):628-632. doi:10.1089/jop.2018.0006. PMID:30289329.
- Jagasia MH, Greinix HT, Arora M, Williams KM, Wolff D, Cowen EW, et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(3):389-401.e1. doi:10.1016/j.bbmt.2014.12.001. PMID:25529383; PMCID:PMC4329079.