مرض الطعم ضد المضيف العيني (oGVHD) هو أحد الأعراض العينية لمرض الطعم ضد المضيف (GVHD) الذي يحدث بعد زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم الخيفي (AHSCT). GVHD هو تفاعل التهابي جهازي مفرط تهاجم فيه الخلايا التائية المشتقة من المتبرع الأنسجة الطبيعية للمضيف، ويصيب أعضاء مثل الجلد والكبد والجهاز الهضمي والرئتين والعينين.
يحدث oGVHD في 40-60% من مرضى زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCT) 1). في تحليل تلوي شمل 17 دراسة و4501 مريضًا، كان معدل الانتشار الإجمالي لـ oGVHD 37.8%، وبلغ معدل الانتشار وفقًا لمعايير NIH الموصى بها 46.7%، بينما بلغ وفقًا لمعايير ICCGVHD 33.7% 4). عند المرضى الذين يعانون من GVHD المزمن فقط، تظهر الأعراض العينية في 40-90% منهم. بعد 6 أشهر من الزرع، يُلاحظ جفاف العين لدى حوالي 50% من المرضى، ويتطور بسرعة في معظم الحالات ليظهر كجفاف شديد في العين. يحدث oGVHD الحاد في حوالي 7.2% من مرضى allo-HSCT 7).
كان يُصنف GVHD تقليديًا إلى حاد (خلال 100 يوم من الزرع) ومزمن (بعد 100 يوم). حاليًا، يعتمد التصنيف على آفات الأنسجة المحددة بدلاً من وقت الظهور. يصيب GVHD الحاد الجلد والغشاء المخاطي للفم والغشاء المخاطي للجهاز الهضمي والرئتين والكبد. في GVHD المزمن، بالإضافة إلى هذه الأعضاء، يصيب العين والجهاز العضلي الهيكلي والجهاز اللمفاوي الدموي والأعضاء التناسلية بشكل متكرر.
في oGVHD الحاد، يكون التأثير مركزًا على القرنية والملتحمة، ويتميز بالتهاب الملتحمة الغشائي الكاذب والحمامى البقعية 1). في oGVHD المزمن، يحدث جفاف شديد في العين بسبب تليف الغدة الدمعية وغدة ميبوميوس، وتغيرات ندبية في الملتحمة، وقرحة القرنية، مما يؤدي إلى إعاقات أوسع وأكثر استمرارًا. يصاحب oGVHD المزمن تليف نسيجي طويل الأمد، ويكون التشخيص أسوأ 1).
يُلاحظ التهاب القرنية والملتحمة الجاف (KCS) في 69-77% من حالات داء الطعم حيال الثوي العيني، وهو أكثر العلامات تميزًا 1). يحدث ارتشاح الخلايا التائية حول قنوات الغدة الدمعية، مما يؤدي إلى التهاب وتليف يدمر الوحدات الإفرازية للغدة 1).
داء الطعم حيال الثوي العيني الحاد
التهاب الملتحمة الغشائي الكاذب: تشكل غشاء كاذب على ملتحمة الجفن 5)
التهاب الملتحمة النزفي: احتقان ملتحمة مع إفرازات مصلية دموية 5)
انفصال ظهارة القرنية: يُلاحظ في الحالات الشديدة 5)
تورم الجفن: مصحوب بزيادة الإفرازات 7)
داء الطعم حيال الثوي العيني المزمن
خلل غدة ميبوم (MGD): يصل معدل الانتشار إلى 47.8-68.4% 5). يصاحبه سماكة وتقرن في حافة الجفن.
التهاب القرنية النقطي السطحي (SPK) والتهاب القرنية الخيطي: في الحالات المتقدمة قد يؤدي إلى تقرح القرنية وانثقابها 5)
احتقان الملتحمة وتشكل الغشاء الكاذب: يُلاحظ في المرحلة الحادة.
تندب الملتحمة والالتصاق الجفني المقلي: يُلاحظ تليف تحت الملتحمة في حوالي 50% من الحالات 6)
علامات الدموع والزوائد
انخفاض إفراز الدموع: يُقيَّم باختبار شيرمر. بسبب تندب الغدة الدمعية.
ارتفاع الضغط الأسموزي للدموع: عامل يفاقم التهاب سطح العين.
تليف النقاط الدمعية: إعاقة في مسار تصريف الدموع.
توسع الشعيرات الدموية في الجفن: علامة تعكس الالتهاب المزمن.
انخفاض كثافة الخلايا الكأسية الملتحمية: مصحوب بحؤول حرشفي ملتحمي. يحدث ترقق في طبقة الميوسين6).
يعد تلف الخلايا الظهارية لغدة ميبوم بسبب الخلايا التائية وفرط التقرن في ظهارة القناة السبب الرئيسي لمرض MGD الانسدادي6). على الرغم من أن جفاف العين الناتج عن نقص الدموع بسبب تلف الغدة الدمعية هو السائد، إلا أن جفاف العين الناتج عن زيادة التبخر بسبب MGD يحدث أيضًا، مما يؤدي إلى ظهور جفاف العين المختلط5). قد يؤدي العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي السابق إلى تدمير الخلايا السلفية الطبيعية في مرحلة السكون لغدة ميبوم، مما يضعف قدرة الخلايا على التجدد بعد الإفراز الهولوكريني8).
بسبب استخدام جرعات كبيرة من مثبطات المناعة، يكون المرضى عرضة للإصابة، وقد تتطور قرحة القرنية لتصل إلى الانثقاب. قد يستمر KCS لعدة سنوات حتى بعد اختفاء الأعراض الجهازية الأخرى لـ cGVHD.
ينتج جفاف العين الناتج عن GVHD عن التدمير المناعي للغدة الدمعية، وتتشابه الأعراض والعلاج مع متلازمة شوغرن. لكن آلية الحدوث مختلفة. متلازمة شوغرن ناتجة عن تسلل لمفاوي مزمن للغدة الدمعية والغدد اللعابية بسبب المناعة الذاتية. في oGVHD، تهاجم الخلايا التائية المانحة المتفاعلة مع الأنسجة الغدة الدمعية، وهذا هو الاختلاف الجوهري.
السبب الجذري لـ oGVHD هو هجوم الخلايا التائية المانحة على أنسجة المضيف بعد زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم الخيفي. يؤدي تلف الغدة الصعترية الناتج عن المعالجة التمهيدية أو GVHD الحاد إلى انهيار التحمل المناعي المركزي، مما يؤدي إلى تكاثر غير طبيعي للخلايا التائية ذاتية التفاعل (بشكل رئيسي CD4+ Th2) والخلايا البائية وتكوين الأجسام المضادة الذاتية.
حدد التحليل التلوي عوامل الخطر التالية ونسب الأرجحية4):
| عامل الخطر | OR (95% CI) |
|---|---|
| التقدم في العمر | 1.10 (1.00-1.20) |
| متبرعة أنثى | 1.48 (1.20-1.83) |
| متبرع ذو صلة (MRD) | 1.50 (1.22-1.83) |
| خلايا جذعية من الدم المحيطي (PBSC) | 1.81 (1.38-2.39) |
| تاريخ سابق لمرض الطعم ضد المضيف الحاد | 1.74 (1.29-2.35) |
| مرض الطعم ضد المضيف المزمن | 3.04 (1.82-5.08) |
| مرض الطعم ضد المضيف الجلدي | 5.55 (2.41-12.79) |
| مرض الطعم ضد المضيف الفموي | 13.83 (5.09-37.56) |
نسبة الأرجحية لمرض الطعم ضد المضيف الفموي والجلدي مرتفعة بشكل خاص، ويجب البدء في التقييم العيني مبكرًا للمرضى الذين يعانون من مرض الطعم ضد المضيف في هذه الأعضاء4). مرض الطعم ضد المضيف الجلدي الحاد من الدرجة الثانية أو أعلى هو عامل خطر مهم للإصابة بمرض الطعم ضد المضيف الملتحمي الحاد7).
جميع الحالات لديها تاريخ سابق لزرع نخاع العظم المتماثل. بالإضافة إلى فحص العيون الكامل، يتم إجراء التقييمات التالية:
تم اقتراح عدة معايير لتشخيص مرض الطعم ضد الثوي العيني. يعتبر تقييم سطح العين قبل الزرع (خط الأساس) مهمًا لتحديد بداية المرض الجديدة بدقة بعد الزرع 5).
| المعيار | المكونات الرئيسية | الخصائص |
|---|---|---|
| NIH CC (2014) | Schirmer ≤5 مم + KCS | الأكثر استخدامًا. في مراجعة 2014، تم استبعاد قيمة Schirmer من شدة المرض |
| ICCGVHD | OSDI + Schirmer + CFS + احمرار | مجموعة من المؤشرات الموضوعية |
| TFOS DEWS II الموسع | OSDI ≥13 + TBUT/الضغط الأسموزي/التلطيخ | بما في ذلك النوع التبخيري من خلال تضمين TBUT |
معيار ICCGVHD يخصص درجة شدة من 0 إلى 3 لأربعة معايير: OSDI، اختبار شيرمر، تلطيخ القرنية بالفلوريسئين، واحمرار الملتحمة، ويحدد تشخيص oGVHD بناءً على مجموع الدرجات ووجود cGVHD الجهازي.
| الدرجة | OSDI | اختبار شيرمر (مم) | تلطيخ القرنية |
|---|---|---|---|
| 0 | <13 | >15 | لا يوجد |
| 1 | 13–22 | 11–15 | خفيف |
| 2 | 23–32 | 6–10 | متوسط |
| 3 | ≥33 | ≤5 | شديد |
مجموع النقاط 0–4: لا يوجد، 5–8: خفيف إلى متوسط، 9–11: شديد2). في حالة وجود داء الطعم حيال الثوي (GVHD) الجهازي، يتم تشخيص oGVHD القطعي بنتيجة ≥65).
وفقًا لمعايير NIH، يتطلب التشخيص اختبار شيرمر ≤5 مم/5 دقائق أو ≤10 مم/5 دقائق لأسباب أخرى، بالإضافة إلى تأكيد متلازمة جفاف العين (KCS) بفحص المصباح الشقي5). الأعراض العينية وحدها لا تكفي لتشخيص قطعي لـ cGVHD، بل يلزم دليل من أعضاء أخرى.
يُعد تحليل السيتوكينات في الدموع الأكثر دراسة كمؤشر حيوي لمرض الطعم ضد المضيف العيني 2). وفقًا لمراجعة منهجية شملت 19 دراسة، أظهرت مستويات ICAM-1 وIL-6 وIL-8 في الدموع ارتفاعًا لدى مرضى الطعم ضد المضيف العيني مقارنة بمرضى جفاف العين، وقد تكون إشارة لشدة المرض 2). كما يرتفع تعبير Mucous membrane pemphigoid-9 لدى مرضى الطعم ضد المضيف العيني 2). كما أظهرت ملفات الدهون الدمعية (الفوسفاتيديل كولين، السفينغوميالين، اللاكتوزيل سيراميد) ارتباطًا قويًا مع درجة العين NIH وزمن تكسر الطبقة الدمعية 2).
يحقق النموذج التنبؤي الذي يجمع بين IL-8/CXCL8 وIP-10/CXCL10 حساسية 86.4% ونوعية 95.2% 6). قد تكون تركيزات Fractalkine وIL-1Ra وIL-6 في الدموع قبل الزرع مؤشرات تنبؤية للإصابة بمرض الطعم ضد المضيف العيني 6). حدد تحليل البروتيوم الدمعي 79 بروتينًا يتم التعبير عنها بشكل مختلف في مرض الطعم ضد المضيف العيني، وكانت بروتينات الهيستون الأكثر ارتفاعًا 6).
في المراجعة المنهجية التي أجراها Bohlen وآخرون، تم فحص مجموعة واسعة من المؤشرات الحيوية بما في ذلك السيتوكينات الدمعية والبروتيوم والدهون وخلايا الدم البيضاء والميكروبيوم السطحي للعين، وخلصت إلى أن تحليل السيتوكينات هو الأكثر وعدًا 2).
يُعد نظام التسجيل المركب لـ ICOCG هو المعيار. يتم تسجيل أربعة عناصر (OSDI للأعراض الذاتية، اختبار شيرمر بدون تخدير، صبغ الفلوريسئين للقرنية، احتقان الملتحمة) بدرجات من 0 إلى 3 لكل منها، ويتم حساب المجموع (الحد الأقصى 11 نقطة) لتحديد الشدة. 0-4 نقاط: لا يوجد، 5-8 نقاط: خفيف إلى متوسط، 9-11 نقطة: شديد 2). تم التحقق من صحة هذا التسجيل في دراسة عام 2017.
تحدد إرشادات الإجماع الصادرة عن المعاهد الوطنية للصحة أربعة أهداف علاجية: (1) الترطيب، (2) تقليل تبخر الدموع، (3) التحكم في تصريف الدموع، (4) تقليل التهاب سطح العين 6).
يوصى ببدء قطرات السيكلوسبورين 0.5% قبل شهر من زرع نخاع العظم للوقاية من oGVHD، ولكن لم يتم التحقق من ذلك في تجارب عشوائية كبيرة.
إذا لم يتحسن المريض بالعلاج المحافظ، يتم النظر في الخيارات التالية.
الخلايا الجذعية الوسيطة (MSC) لها تأثيرات مثبطة للمناعة وقدرة على تجديد الأنسجة، ويجري البحث عنها كعلاج جديد لـ oGVHD 1)3). تنتج MSC عوامل تنظيم مناعية مثل IL-10 وTGF-β وIDO وPGE2، وتثبط تنشيط الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية 3). كما ثبت تجريبيًا تمايزها إلى خلايا ظهارة القرنية وتجديد الغدة الدمعية وغدة ميبوم 1)3). الحويصلات خارج الخلوية المشتقة من MSC (MSC-Exo) آمنة كعلاج خالٍ من الخلايا، ومن المتوقع تطبيقها كقطرات للعين 1)3). ومع ذلك، فإن التطبيق السريري يتطلب مزيدًا من التجارب السريرية واسعة النطاق.
الآلية المركزية لاضطراب إفراز الدموع في oGVHD هي التدمير المناعي للغدة الدمعية. تتسلل الخلايا التائية CD4+ وCD8+ من المتبرع إلى المنطقة المحيطة بقنوات الغدة الدمعية، مما يسبب التهابًا وتليفًا 1)6). يتم تنشيط الخلايا الليفية التي تعبر عن HSP47 بدرجة عالية، وتصنع كولاجينًا زائدًا مما يؤدي إلى تليف الغدة الدمعية 6). حوالي 50% من الخلايا الليفية للغدة الدمعية من أصل متبرع، وتساهم مع الخلايا التائية والخلايا الليفية من المتلقي في إمراضية GVHD 5). الانتقال الظهاري-اللحمي (EMT) هو أيضًا آلية مهمة لتليف الغدة الدمعية 9).
تلف الغدة الدمعية وغدة ميبوم
تسلل الخلايا التائية حول القنوات: المنطقة المحيطة بقنوات الغدة الدمعية هي موقع الهجوم الرئيسي 1).
تدمير وحدة الإفراز الأنبوبي: يتقدم التليف وتفقد القدرة على إفراز الدموع.
انسداد غدة ميبوم: تلف الخلايا الظهارية لغدة ميبوم بوساطة الخلايا التائية وفرط التقرن في ظهارة القناة هما السببان الرئيسيان لمرض MGD الانسدادي 6).
الإجهاد التأكسدي: تراكم شوائب تشبه الليبوفوسين يسبب ضررًا تأكسديًا للخلايا العنبية للغدة الدمعية، مما يقلل إنتاج الدموع 6).
تلف القرنية والملتحمة
تلف ظهارة القرنية: يتطور تدريجيًا من التهاب القرنية النقطي إلى التهاب القرنية الخيطي، وعيب ظهاري مستمر، وقرحة القرنية، وانثقاب 6).
انخفاض كثافة الخلايا البطانية للقرنية: تكون أقل من الأصحاء حتى قبل HSCT، وتنخفض أكثر مع ظهور oGVHD. يشارك ارتفاع تعبير NK1R في ذلك 6).
اعتلال الأعصاب القرنية: تنشيط محور المتممة C3/الخلايا التائية CD4+ غير الطبيعي يؤدي إلى قرحة عصبية تغذوية 6).
تليف الملتحمة: NETs (المصائد خارج الخلوية للعدلات) المنطلقة من العدلات تعزز تكاثر وتمايز الخلايا الليفية للملتحمة 6).
تلعب الخلايا اللمفاوية التائية المتفاعلة مع الأجسام الغريبة والمشتقة من المتبرع دورًا مهمًا للغاية في التسبب في مرض الطعم ضد المضيف. يؤدي تلف الغدة الصعترية الناتج عن المعالجة التحضيرية أو مرض الطعم ضد المضيف الحاد إلى انهيار التحمل المناعي المركزي، مما يسبب تكاثرًا غير طبيعي للخلايا التائية ذاتية التفاعل (بشكل رئيسي CD4+ Th2) والخلايا البائية وتكوين الأجسام المضادة الذاتية. يشارك كل من المناعة الخلوية والخلطية في مرض الطعم ضد المضيف العيني.
يلعب تنشيط سلسلة السيتوكينات دورًا مهمًا. يعد منع تنشيط الخلايا التائية وتكاثرها محور علاج والوقاية من مرض الطعم ضد المضيف، وتستخدم السيكلوسبورين والتاكروليموس والأجسام المضادة وحيدة النسيلة 1).
تنتج الخلايا الجذعية الوسيطة عوامل التعديل المناعي التالية، وتثبط كل خلية مناعية تشارك في التسبب في مرض الطعم ضد المضيف العيني 3).
تعبر الخلايا الجذعية الوسيطة عن جزيئات تحفيز الاستماتة مثل PDL-1 وPDL-2 وFasL، وتحفز الاستماتة المعتمدة على كاسباز-3 في الخلايا التائية المنشطة والخلايا القاتلة الطبيعية 3).
استعرض Ye وزملاؤه التأثير العلاجي للخلايا الجذعية الوسيطة (MSC) والإكسوسومات المشتقة منها (MSC-Exo) على oGVHD 1). تمتلك MSC القدرة على التمايز إلى خلايا ظهارة القرنية، وتحسن إصابة القرنية من خلال إفراز بروتينات مضادة للالتهاب مثل TSG-6 1). تحمي الخلايا الجذعية الوسيطة البشرية المحقونة تحت الملتحمة القرنية من غزو الخلايا التائية في oGVHD، وأظهرت تأثيرًا على العين المقابلة 1). أدى حقن MSC إلى تحسن في قيمة شيرمر بنسبة 54.55% 6).
أظهر Harrell وزملاؤه أن MSC تنتج عوامل مناعية مثل IL-10 وTGF-β وIDO وNO وPGE2، وتغير النمط الظاهري ووظيفة جميع الخلايا المناعية المشاركة في التسبب في oGVHD 3).
بسبب غشاءها الدهني وحجمها النانوي، يمكن لـ MSC-Exo عبور الحواجز البيولوجية داخل العين وتوصيل الحمولة مباشرة إلى خلايا ظهارة القرنية التالفة والكريات البيض المتسللة 3). في تجربة سريرية استباقية، تم إعطاء MSC-Exo لـ 28 عينًا مصابة بجفاف العين المقاوم لـ oGVHD، ولوحظ انخفاض في درجة الفلوريسين، وزيادة في زمن تمزق الدمع (TBUT)، وزيادة في إفراز الدموع، وانخفاض في درجة OSDI 6). تحتوي الإكسوسومات المشتقة من MSC السائل الأمنيوسي (AF-MSC-Exo) على كميات وفيرة من NGF وBDNF، مما قد يساهم في تجديد الشبكية من خلال عوامل التغذية العصبية 3). كعلاج خالٍ من الخلايا، فهي آمنة ومخاطر الآثار الجانبية للاستخدام طويل الأمد أقل من زرع MSC 3).
تم الإبلاغ عن أن الجمع بين الخلايا التائية التنظيمية (Tregs) ومثبطات BET (BETi) يؤدي إلى زيادة كمية Tregs وتحسن كبير في النتيجة السريرية لـ GVHD 6).
ومع ذلك، فإن التطبيق السريري لـ MSC-Exo يتطلب المزيد من التجارب السريرية واسعة النطاق، ولا يزال تحديد الجرعة المثلى وتكرار الإعطاء والسلامة طويلة الأمد يمثل تحديًا 1).
أجرى Bohlen وزملاؤه مراجعة منهجية لـ 19 دراسة منشورة بين 2018 و2023، وقيموا بشكل شامل المؤشرات الحيوية الجزيئية لـ oGVHD 2). تم فحص السيتوكينات في الدموع، والبروتيوم، وملف الدهون، والكريات البيض، والميكروبيوم، وكان التنميط السيتوكيني هو المؤشر الحيوي الأكثر دراسة 2).
قد يعكس ارتفاع ICAM-1 وIL-6 وIL-8 شدة المرض، وقد يكون انخفاض EGF وIL-7 علامة حيوية مفيدة للتمييز بين oGVHD وجفاف العين 2).
يظهر ملف الدهون الدمعية (الفوسفاتيديل كولين، السفينغوميالين، اللاكتوزيل سيراميد) أيضًا ارتباطًا قويًا بالمعايير السريرية، وهو مرشح واعد كعلامة حيوية 2). كما لوحظ انخفاض تنوع الميكروبيوم السطحي للعين بعد زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم، مما يشير إلى ارتباطه بتطور oGVHD 2).
