تخطي إلى المحتوى
Lumic Lumic: موسوعة طب العيون
القرنية والعين الخارجية

مرض الطعم ضد الثوي العيني (Ocular Graft Versus Host Disease)

1. ما هو مرض الطعم ضد المضيف العيني

Section titled “1. ما هو مرض الطعم ضد المضيف العيني”

مرض الطعم ضد المضيف العيني (oGVHD: ocular graft-versus-host disease) هو مظهر عيني لمرض الطعم ضد المضيف (GVHD) الذي يحدث بعد زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم الخيفي (AHSCT). GVHD هو استجابة التهابية جهازية مفرطة حيث تهاجم الخلايا التائية من المتبرع الأنسجة الطبيعية للمضيف، ويؤثر على أعضاء مثل الجلد والكبد والجهاز الهضمي والرئتين والعينين.

يحدث مرض الطعم ضد المضيف العيني (oGVHD) في 40-60% من مرضى زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCT) 1). في تحليل تلوي شمل 17 دراسة و4,501 حالة، كان معدل الانتشار الإجمالي لـ oGVHD 37.8%، و46.7% وفقًا لمعايير NIH الموصى بها، و33.7% وفقًا لمعايير ICCGVHD 4). هناك تقرير مراجعة يشير إلى أن 60-90% من مرضى GVHD المزمن يعانون من أعراض عينية 5). بعد 6-24 شهرًا من الزرع، يعاني أكثر من 50% من جفاف العين، والذي قد يصبح شديدًا 9). يحدث oGVHD الحاد في حوالي 7.2% من مرضى allo-HSCT 7).

كان يُصنف GVHD تقليديًا إلى حاد (خلال 100 يوم من الزرع) ومزمن (بعد 100 يوم). حاليًا، يعتمد التصنيف على آفات نسيجية محددة وليس على وقت الظهور. الأعضاء المستهدفة الرئيسية في GVHD الحاد هي الجلد والجهاز الهضمي والكبد. في GVHD المزمن، يمكن أن تحدث آفات مميزة في أعضاء أوسع مثل الفم والعين والرئتين واللفافة والأعضاء التناسلية 12).

Q ما الفرق بين oGVHD الحاد والمزمن؟
A

في oGVHD الحاد، يكون الارتشاح مركزًا على القرنية والملتحمة، ويتميز بالتهاب الملتحمة الغشائي الكاذب والطفح الجلدي البقعي حول العين 1). في oGVHD المزمن، يحدث جفاف العين الشديد بسبب تليف الغدة الدمعية وغدة ميبوم، وتغيرات ندبية في الملتحمة، وقرحة القرنية، مما يؤدي إلى إعاقة أوسع وأكثر استمرارًا. يصاحب oGVHD المزمن تليف نسيجي طويل الأمد، ويكون التشخيص أسوأ 1).

2. الأعراض الرئيسية والعلامات السريرية

Section titled “2. الأعراض الرئيسية والعلامات السريرية”

الأعراض الذاتية

Section titled “الأعراض الذاتية”
  • جفاف العين: الأكثر شيوعًا. ناتج عن تليف وتدمير الغدة الدمعية
  • الإحساس بجسم غريب: مصاحب لاضطراب ظهارة القرنية
  • ألم العين: بسبب التهاب سطح العين المستمر
  • رهاب الضوء: عرض مصاحب لالتهاب الجزء الأمامي. قد يكون العرض الرئيسي عند الأطفال
  • تشوش الرؤية: بسبب اضطراب ظهارة القرنية وعدم استقرار الدمع
  • احمرار العين: يعكس التهاب الملتحمة المزمن
  • الدموع: بسبب زيادة إفراز الدمع الانعكاسي

العلامات السريرية

Section titled “العلامات السريرية”

يُعد التهاب القرنية والملتحمة الجاف (KCS) أكثر العلامات تميزًا، ويوجد في 69-77% من حالات oGVHD 1). يحدث ارتشاح الخلايا التائية حول قنوات الغدة الدمعية، مما يؤدي إلى التهاب وتليف يدمر الوحدات الإفرازية للغدة 1).

داء الطعم ضد الثوي العيني الحاد

التهاب الملتحمة الغشائي الكاذب: تشكل غشاء كاذب على ملتحمة الجفن5)

التهاب الملتحمة النزفي: احتقان ملتحمة مع إفرازات مصلية دموية5)

انفصال ظهارة القرنية: يُلاحظ في الحالات الشديدة5)

تورم الجفن: مصحوب بزيادة الإفرازات7)

داء الطعم ضد الثوي العيني المزمن

خلل غدة ميبوم (MGD): يصل معدل الانتشار إلى 47.8-68.4%5). يصاحبه سماكة وتقرن حافة الجفن.

التهاب القرنية النقطي السطحي (SPK) والتهاب القرنية الخيطي: في الحالات المتقدمة قد يؤدي إلى تقرح القرنية وانثقابها5)

احتقان الملتحمة وتشكل الغشاء الكاذب: يُلاحظ في المرحلة الحادة.

تندب الملتحمة والالتصاق الجفني المقلي: يُلاحظ تليف تحت الملتحمة في حوالي 50% من الحالات6)

نتائج الدموع والزوائد

انخفاض إفراز الدموع: يُقيَّم باختبار شيرمر. بسبب تندب الغدة الدمعية.

ارتفاع الأسمولية الدمعية: عامل يفاقم التهاب سطح العين.

تليف النقطة الدمعية: إعاقة مسار تصريف الدموع.

توسع الشعيرات الدموية في الجفن: يعكس الالتهاب المزمن.

انخفاض كثافة الخلايا الكأسية الملتحمية: مصحوب بحؤول حرشفي ملتحمي. يحدث ترقق في طبقة الميوسين6).

يعد تلف الخلايا الظهارية لغدة الميبوم بواسطة الخلايا التائية وفرط التقرن في ظهارة القناة السبب الرئيسي لمرض غدة الميبوم الانسدادي6). يغلب نقص الدموع الناتج عن تلف الغدة الدمعية كسبب لجفاف العين، ولكن يترافق مع جفاف العين التبخري الناتج عن مرض غدة الميبوم، مما يؤدي إلى ظهور جفاف العين المختلط5). قد يؤدي العلاج الكيميائي والإشعاعي السابق إلى تدمير الخلايا السلفية الطبيعية في طور السكون لغدة الميبوم، مما يضعف قدرتها على تجديد الخلايا بعد الإفراز الهولوكريني8).

بسبب استخدام جرعات كبيرة من مثبطات المناعة، يزداد خطر الإصابة بالعدوى، وقد يتطور قرحة القرنية لتصل إلى الانثقاب. قد يستمر جفاف العين لعدة سنوات حتى بعد اختفاء الأعراض الجهازية الأخرى لمرض الطعم ضد المضيف المزمن.

Q هل جفاف العين في مرض الطعم ضد المضيف العيني هو نفسه متلازمة شوغرن؟
A

ينتج جفاف العين الناتج عن مرض الطعم ضد المضيف عن تدمير مناعي للغدة الدمعية، ويتشابه في الأعراض والعلاج مع متلازمة شوغرن. لكن آلية حدوثه مختلفة. تحدث متلازمة شوغرن بسبب ارتشاح لمفاوي مزمن في الغدد الدمعية واللعابية نتيجة مناعة ذاتية. أما مرض الطعم ضد المضيف العيني فيختلف جوهريًا حيث تهاجم الخلايا التائية المانحة المتجانسة الغدة الدمعية.

3. الأسباب وعوامل الخطر

Section titled “3. الأسباب وعوامل الخطر”

الأسباب

Section titled “الأسباب”

السبب الجذري لمرض الطعم ضد المضيف العيني هو هجوم الخلايا التائية المانحة على أنسجة المضيف بعد زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم الخيفي. يؤدي تلف الغدة الصعترية الناتج عن المعالجة التمهيدية أو مرض الطعم ضد المضيف الحاد إلى انهيار التحمل المناعي المركزي، مما يسبب تكاثرًا غير طبيعي للخلايا التائية ذاتية التفاعل (بشكل رئيسي CD4+ Th2) والخلايا البائية وتكوين الأجسام المضادة الذاتية.

عوامل الخطر

Section titled “عوامل الخطر”

تم تحديد عوامل الخطر التالية ونسب الأرجحية من خلال التحليل التلوي4).

عامل الخطرنسبة الأرجحية (95% فاصل ثقة)
التقدم في العمر1.10 (1.00-1.20)
متبرع أنثى1.48 (1.20-1.83)
متبرع ذو صلة (MRD)1.50 (1.22-1.83)
الخلايا الجذعية للدم المحيطي (PBSC)1.81 (1.38-2.39)
تاريخ سابق من داء الطعم حاد (GVHD)1.74 (1.29-2.35)
داء الطعم المزمن (GVHD)3.04 (1.82-5.08)
داء الطعم الجلدي (GVHD)5.55 (2.41-12.79)
داء الطعم الفموي (GVHD)13.83 (5.09-37.56)

نسبة الأرجحية لداء الطعم الفموي وداء الطعم الجلدي مرتفعة بشكل خاص، ويجب البدء مبكرًا في التقييم العيني للمرضى المصابين بداء الطعم في هذه الأعضاء4). داء الطعم الجلدي الحاد من الدرجة الثانية أو أعلى هو عامل خطر مهم للإصابة بداء الطعم الملتحمي الحاد7).

4. طرق التشخيص والفحص

Section titled “4. طرق التشخيص والفحص”

نقاط الفحص

Section titled “نقاط الفحص”

وجود تاريخ سابق لزرع الخلايا الجذعية المكونة للدم الخيفي. بالإضافة إلى فحص العيون الكامل، يتم إجراء التقييمات التالية.

  • اختبار شيرمر: قياس إفراز الدموع المائي. قيمة 5 مم أو أقل في 5 دقائق تساهم في تشخيص oGVHD
  • زمن تكسر طبقة الدموع (TBUT): تقييم جودة الدموع
  • صبغ الفلوريسئين واليسامين الأخضر وورد بنغال: تقييم تلف ظهارة القرنية والملتحمة
  • اختبار الأسمولية الدمعية: تقييم ارتفاع الأسمولية في الدموع
  • اختبار حساسية القرنية: تقييم اعتلال الأعصاب القرنية
  • علم الخلايا الانطباعي للملتحمة: تأكيد انخفاض كثافة الخلايا الكأسية والحؤول الحرشفي
  • الفحص المجهري المتحد البؤر: تقييم التغيرات البنيوية الدقيقة في القرنية

معايير التشخيص

Section titled “معايير التشخيص”

تم اقتراح عدة معايير لتشخيص oGVHD. يعد تقييم سطح العين قبل الزرع (خط الأساس) مهمًا لتحديد الحالات الجديدة بدقة بعد الزرع5).

المعيارالمكونات الرئيسيةالخصائص
NIH CC (2014)شيرمر ≤5 مم + KCSالأكثر استخدامًا. في مراجعة 2014، تم استبعاد قيمة شيرمر من شدة المرض
ICCGVHDOSDI + شيرمر + CFS + احتقانمجموعة من المؤشرات الموضوعية
TFOS DEWS II الموسعOSDI ≥13 + TBUT/الأسمولية/التلطيخبما في ذلك النوع التبخري من خلال تضمين TBUT

معايير ICCGVHD تخصص درجة شدة من 0 إلى 3 لأربعة معايير: OSDI، اختبار شيرمر، تلطيخ الفلوريسئين للقرنية، واحتقان الملتحمة، ويتم تحديد تشخيص oGVHD بناءً على مجموع الدرجات ووجود cGVHD الجهازي.

الدرجةOSDIاختبار شيرمر (مم)تلطيخ القرنية
0<13>15لا يوجد
113-2211-15خفيف
223-326-10متوسط
3≥33≤5شديد

النتيجة الإجمالية 0-4: لا يوجد، 5-8: خفيف إلى متوسط، 9-11: يُعتبر شديدًا2). في حالة وجود داء الطعم حيال الثوي (GVHD) جهازي إيجابي، يتم تشخيص oGVHD محدد بنتيجة ≥65).

وفقًا لمعايير NIH، يتطلب التشخيص اختبار شيرمر ≤5 مم/5 دقائق أو ≤10 مم/5 دقائق بسبب أسباب أخرى، بالإضافة إلى تأكيد جفاف العين (KCS) بفحص المصباح الشقي5). الأعراض العينية وحدها غير كافية لتشخيص cGVHD القطعي، وتحتاج إلى دليل من أعضاء أخرى.

طرق الفحص

Section titled “طرق الفحص”
  • اختبار شيرمر: قياس كمية إفراز الدموع. الفحص الأساسي لتشخيص مرض الطعم ضد الثوي العيني.
  • زمن تكسر الطبقة الدمعية (TBUT): تقييم استقرار الدموع.
  • صبغ الفلوريسئين، الليسامين الأخضر، والورد البنغالي للقرنية: تقييم تلف ظهارة القرنية والملتحمة.
  • تصوير الميبوم: تقييم بنية غدد الميبوم باستخدام التصوير بالأشعة تحت الحمراء. تشخيص خلل غدد الميبوم إذا كانت مساحة الغدد أقل من 40%5).
  • المجهر متحد البؤر الحيوي (IVCM): تقييم التغيرات البنيوية على المستوى الخلوي في القرنية والملتحمة5).
  • اختبار الأسمولية الدمعية: حساسية 98.4% ونوعية 60.7% عند >310 mOsm/L5).

المؤشرات الحيوية

Section titled “المؤشرات الحيوية”

يُعد تحليل السيتوكينات في الدموع الأكثر دراسة كمؤشر حيوي لمرض الطعم ضد الثوي العيني2). وفقًا لمراجعة منهجية شملت 19 دراسة، أظهرت مستويات ICAM-1 وIL-6 وIL-8 في الدموع ارتفاعًا لدى مرضى الطعم ضد الثوي العيني مقارنة بمرضى جفاف العين، وقد تكون مؤشرًا على شدة المرض2). كما يرتفع تعبير الماتريكس ميتالوبروتيناز 9 (MMP-9) لدى مرضى الطعم ضد الثوي العيني2). يرتبط المظهر الدهني للدموع (الفوسفاتيديل كولين، السفينغوميالين، اللاكتوزيل سيراميد) ارتباطًا وثيقًا بدرجة العين وفقًا للمعاهد الوطنية للصحة وزمن تكسر الطبقة الدمعية2).

يحقق النموذج التنبؤي الذي يجمع بين IL-8/CXCL8 وIP-10/CXCL10 حساسية 86.4% ونوعية 95.2%6). قد تكون مستويات fractalkine وIL-1Ra وIL-6 في الدموع قبل الزرع مؤشرات تنبؤية للإصابة بمرض الطعم ضد الثوي العيني6). حدد تحليل البروتيوم الدمعي 79 بروتينًا يعبر عنها بشكل مختلف في مرض الطعم ضد الثوي العيني، وكانت بروتينات الهيستون الأكثر ارتفاعًا6).

في المراجعة المنهجية التي أجراها بوهلن وآخرون، تم فحص مجموعة واسعة من المؤشرات الحيوية بما في ذلك السيتوكينات الدمعية، البروتيوم، الدهون، خلايا الدم البيضاء، والميكروبيوم السطحي للعين، وخلصت إلى أن تحليل السيتوكينات هو الأكثر وعدًا2).

Q كيف يتم تقييم شدة مرض الطعم ضد الثوي العيني؟
A

التسجيل المركب لـ ICOCG هو المعيار. يتم إعطاء درجة من 0 إلى 3 لكل من العناصر الأربعة: OSDI (درجة الأعراض الذاتية)، اختبار شيرمر بدون تخدير، تلوين القرنية بالفلوريسئين، واحتقان الملتحمة، ثم يتم تحديد الشدة بناءً على الدرجة الإجمالية (الحد الأقصى 11 نقطة). 0-4 نقاط تعني لا يوجد، 5-8 نقاط تعني خفيف إلى متوسط، 9-11 نقطة تعني شديد2). تم التحقق من صحة هذا التسجيل في دراسة تحقق عام 2017.

5. طرق العلاج القياسية

Section titled “5. طرق العلاج القياسية”

تحدد إرشادات توافق NIH أربعة أهداف علاجية: (1) الترطيب، (2) تثبيط تبخر الدموع، (3) التحكم في تصريف الدموع، (4) تقليل التهاب سطح العين6).

تعويض الدموع والترطيب

Section titled “تعويض الدموع والترطيب”
  • الدموع الاصطناعية الخالية من المواد الحافظة: الخيار الأول. يجب الحذر من المنتجات التي تحتوي على نسبة عالية من الفوسفات لأنها قد تشكل بلورات فوسفات الكالسيوم على سطح القرنية التالف6)
  • قطرات ريباميبيد: تحسن استقرار الدموع عن طريق تحفيز إفراز الميوسين6)
  • قطرات ديكوافوسول: لها تأثير في تحفيز إفراز الماء والميوسين6)
  • قطرات المصل الذاتي (ASEDs): تحتوي على عوامل التئام الجروح مثل TGF-β وعامل نمو الأعصاب وEGF وFGF، وتعزز التئام ظهارة القرنية والملتحمة المتضررة بشدة6). تُستخدم بتخفيف 20-100%

العلاج المضاد للالتهابات

Section titled “العلاج المضاد للالتهابات”
  • قطرات الستيرويد: أساس العلاج الموضعي المضاد للالتهابات. تم الإبلاغ عن شفاء تام في 7 حالات من التهاب الملتحمة الندبي التدريجي باستخدام قطرات بريدنيزولون6). الاستخدام طويل الأمد يحمل خطر الجلوكوما وإعتام عدسة العينة وترقق القرنية3)
  • قطرات السيكلوسبورين A: تثبط تسلل وتنشيط الخلايا التائية وتحسن كثافة الخلايا الكأسية1). تم الإبلاغ عن تحسن أعراض جفاف العين في 62.5% من الحالات وتحسن درجة تلوين القرنية في جميع الحالات6)
  • قطرات تاكروليموس: تقلل تعبير IL-2 والعوامل اللمفاوية وتثبط الاستجابة المناعية بوساطة الخلايا التائية1). أظهرت تحسنًا ملحوظًا في درجة تلوين القرنية مقارنة بميثيل بريدنيزولون (55% مقابل 23%)6)

في دراسة مقارنة عشوائية مستقبلية، بدأت مجموعة من المرضى باستخدام قطرات السيكلوسبورين 4 مرات يوميًا قبل شهر من زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم واستمرت بعد الزرع، وكانت نتائج الاختبارات بعد العملية أفضل في المرضى الذين كان لديهم انخفاض في إفراز الدموع وقصر زمن تكسر الطبقة الدمعية قبل الزرع مقارنة بالمجموعة الضابطة11). هذه دراسة صغيرة أكملها 58 مريضًا، ولا تؤسس لاستخدام وقائي موحد لجميع المرضى.

إدارة MGD

Section titled “إدارة MGD”
  • الكمادات الدافئة: 1-2 مرة يوميًا، يتبعها تدليك خفيف. تدخل منخفض التكلفة وبسيط
  • تنظيف الجفون (lid scrubs): الحفاظ على نظافة الجفون
  • مرهم العين الستيرويدي: بنسبة تحسن 97.2% لالتهاب الجفن المرتبط بـ oGVHD6)
  • الدوكسيسيكلين الفموي: مضاد للالتهاب ومضاد للبكتيريا. يُنظر فيه لـ MGD المتوسط إلى الشديد
  • أحماض أوميغا-3 الدهنية: مكمل غذائي لتأثير مضاد للالتهاب

حماية سطح العين والتحكم في تصريف الدموع

Section titled “حماية سطح العين والتحكم في تصريف الدموع”
  • العدسات الصلبة / جهاز PROSE: تحسن الرؤية والراحة لدى المرضى الذين يعانون من عيوب ظهارية مستمرة. يعزز الشفاء الترطيب المستمر من الخزان وتقليل ملامسة القرنية10)
  • سدادات النقاط الدمعية / كي النقاط الدمعية: تعزيز احتباس الدموع. هناك أنواع السيليكون وأتيلوكولاجين. يتم الإغلاق الدائم للنقاط الدمعية بالكي الحراري
  • نظارات الرطوبة (moisture goggles): تقليل تبخر الدموع10)

العلاج الجراحي

Section titled “العلاج الجراحي”

إذا لم يتحسن المريض بالعلاج المحافظ، يُنظر في الخيارات التالية.

  • زرع الغشاء الأمنيوسي: يُستخدم للعيوب الظهارية المستمرة المقاومة للعلاج لتعزيز الظهارة وتقليل الالتهاب والتندب6)
  • DALK أو PKP: للحالات الشديدة مع قيلة ديسيميه أو ثقب القرنية. لكن زرع القرنية في ظل التهاب شديد عالي المخاطر وسوء الإنذار
  • رأب الجفن (tarsorrhaphy): يقلل التعرض ويقلل الجفاف. يساهم في تقليل خطر التهاب القرنية وتقرحها وانثقابها
Q ما هو علاج oGVHD بالخلايا الجذعية الوسيطة (MSC)؟
A

تمتلك الخلايا الجذعية الوسيطة (MSC) تأثيرًا مثبطًا للمناعة وقدرة على تجديد الأنسجة، ويجري البحث عنها كعلاج جديد لـ oGVHD1)3). تنتج MSC عوامل تنظيم مناعي مثل IL-10 وTGF-β وIDO وPGE2، وتثبط تنشيط الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية3). كما أظهرت التجارب تمايزها إلى خلايا ظهارة القرنية وتجديد الغدة الدمعية وغدة ميبوم1)3). تُدرس الحويصلات خارج الخلوية المشتقة من MSC (MSC-Exo) كعلاج خالٍ من الخلايا لاستخدامها في قطرات العين1)3). ومع ذلك، فإن التطبيق السريري يتطلب تجارب سريرية واسعة النطاق إضافية.

6. الفيزيولوجيا المرضية وآليات الحدوث التفصيلية

Section titled “6. الفيزيولوجيا المرضية وآليات الحدوث التفصيلية”

آلية تلف الغدة الدمعية

Section titled “آلية تلف الغدة الدمعية”

الآلية المركزية لاضطراب إفراز الدموع في oGVHD هي التدمير المناعي للغدة الدمعية. تتسلل الخلايا التائية CD4+ وCD8+ من المتبرع إلى المنطقة المحيطة بقنوات الغدة الدمعية، مما يسبب التهابًا وتليفًا1)6). تُنشط الخلايا الليفية التي تعبر عن HSP47 بدرجة عالية، وتصنع كولاجينًا زائدًا مما يؤدي إلى تليف الغدة الدمعية6). حوالي 50% من الخلايا الليفية للغدة الدمعية من أصل متبرع، وتساهم مع الخلايا التائية والخلايا الليفية من المتلقي في إمراضية GVHD5). يعد التحول الظهاري الوسيطي (EMT) أيضًا آلية مهمة لتليف الغدة الدمعية9).

تلف الغدة الدمعية وغدة ميبوم

تسلل الخلايا التائية حول القنوات: المنطقة المحيطة بقنوات الغدة الدمعية هي موقع الهجوم الرئيسي1).

تدمير وحدة الإفراز القنوية: يتقدم التليف وتفقد القدرة على إفراز الدموع.

انسداد غدة ميبوميوس: يعد تلف الخلايا الظهارية لغدة ميبوميوس بوساطة الخلايا التائية وفرط التقرن في ظهارة القناة السببين الرئيسيين لمرض انسداد غدة ميبوميوس 6).

الإجهاد التأكسدي: يؤدي تراكم الشوائب الشبيهة بالليبوفوسين إلى إحداث ضرر تأكسدي لخلايا الحويصلات الدمعية، مما يقلل إنتاج الدموع 6).

تلف القرنية والملتحمة

تلف ظهارة القرنية: يتطور تدريجيًا من التهاب القرنية النقطي إلى التهاب القرنية الخيطي، وعيوب ظهارية مستمرة، وقرحة القرنية، وانثقاب القرنية 6).

انخفاض كثافة الخلايا البطانية للقرنية: تكون أقل من الأصحاء حتى قبل زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم، وتنخفض أكثر مع ظهور مرض الطعم ضد المضيف العيني. يشارك في ذلك زيادة التعبير عن مستقبل النيوروكينين-1 6).

اعتلال الأعصاب القرنية: يؤدي التنشيط غير الطبيعي لمحور المتممة C3/الخلايا التائية CD4+ إلى قرحة عصبية تغذوية 6).

تليف الملتحمة: تحفز الشبكات خارج الخلية العدلة المنطلقة من العدلات تكاثر وتمايز الخلايا الليفية الملتحمية 6).

الآليات المناعية

Section titled “الآليات المناعية”

تلعب الخلايا اللمفاوية التائية الخيفية التفاعلية المشتقة من المتبرع دورًا بالغ الأهمية في إمراضية مرض الطعم ضد المضيف. يؤدي تلف الغدة الصعترية الناتج عن المعالجة التمهيدية أو مرض الطعم ضد المضيف الحاد إلى انهيار التحمل المناعي المركزي، مما يسبب تكاثرًا غير طبيعي للخلايا التائية ذاتية التفاعل (بشكل رئيسي CD4+ Th2) والخلايا البائية وتكوين الأجسام المضادة الذاتية. يشارك كل من المناعة الخلوية والخلطية في مرض الطعم ضد المضيف العيني.

يلعب تنشيط سلسلة السيتوكينات دورًا مهمًا. يعد منع تنشيط الخلايا التائية وتكاثرها محور علاج والوقاية من مرض الطعم ضد المضيف، وتستخدم السيكلوسبورين والتاكروليمس والأجسام المضادة وحيدة النسيلة 1).

آلية التنظيم المناعي للخلايا الجذعية الوسيطة

Section titled “آلية التنظيم المناعي للخلايا الجذعية الوسيطة”

تنتج الخلايا الجذعية الوسيطة عوامل تنظيم مناعية التالية، وتثبط كل خلية مناعية تشارك في إمراضية مرض الطعم ضد المضيف العيني 3).

  • عامل النمو المحول بيتا: تعزيز تمايز الخلايا التائية التنظيمية، وتثبيط تكاثر الخلايا التائية المنشطة
  • إندولامين 2,3-ديوكسيجيناز: تنظيم إشارات مستقبل الخلايا التائية
  • أكسيد النيتريك: تثبيط تنشيط الخلايا التائية البكر
  • PGE2: تثبيط تكاثر الخلايا القاتلة الطبيعية (NK)، وتحويل البلاعم إلى النمط الظاهري المضاد للالتهابات3)

تعبر الخلايا الجذعية الوسيطة (MSC) عن جزيئات تحفز الاستماتة مثل PDL-1 وPDL-2 وFasL، مما يحفز الاستماتة المعتمدة على كاسباز-3 في الخلايا التائية المنشطة والخلايا القاتلة الطبيعية3).

7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية

Section titled “7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية”

العلاج الدوائي الجديد

Section titled “العلاج الدوائي الجديد”
  • fosaprepitant (مثبط محور SP-NK1R): في نموذج فأر ما قبل السريري لـ oGVHD، أدى التطبيق الموضعي إلى انخفاض درجة تلطيخ الفلوريسين القرني بنسبة 72%6). لم تثبت الفعالية لدى البشر بعد
  • VA-lip HSP47: توصيل siRNA الخاص بـ HSP47 عبر جسيمات شحمية مرتبطة بفيتامين A. يثبط تعبير HSP47 في الخلايا الليفية للغدة الدمعية، ويقلل ترسب الكولاجين، ويستعيد إفراز الدموع (نموذج حيواني)6)
  • فالسارتان (مضاد مستقبلات AT1R): تأكيد تثبيط التليف الغدي الدمعي ومنع تقدمه في نموذج حيواني6)
  • الهيبارين بجرعة منخفضة (100 وحدة دولية/مل): يُدرس كعامل بيولوجي لتحليل NETs. له أيضًا تأثيرات مثبطة للمناعة ومضادة للالتهابات ومضادة للتليف مستقلة6)

مثبطات JAK/SYK

Section titled “مثبطات JAK/SYK”
  • روكسوليتينيب (مثبط JAK1/2): تم الإبلاغ عن تحسن ملحوظ في oGVHD لدى مرضى cGVHD المقاومين أو المعتمدين على الستيرويدات6)
  • R348 (مثبط JAK/SYK موضعي): أظهرت تجربة تجريبية عشوائية بتركيز 0.5% تأثيرًا علاجيًا فعالًا على اعتلال الظهارة القرنية6)

أبحاث العلاج بالخلايا الجذعية الوسيطة (MSC) والإكسوسومات المشتقة منها (MSC-Exo)

Section titled “أبحاث العلاج بالخلايا الجذعية الوسيطة (MSC) والإكسوسومات المشتقة منها (MSC-Exo)”

استعرض Ye وزملاؤه التأثير العلاجي للخلايا الجذعية الوسيطة (MSC) والإكسوسومات المشتقة منها (MSC-Exo) على oGVHD1). تمتلك MSC قدرة على التمايز إلى خلايا ظهارية قرنية، وتحسن الضرر القرني من خلال إفراز بروتينات مضادة للالتهابات مثل TSG-61). تحمي الخلايا الجذعية الوسيطة البشرية المحقونة تحت الملتحمة القرنية من غزو الخلايا التائية في oGVHD، وتظهر تأثيرًا على العين المقابلة1). لوحظ تحسن في قيم اختبار شيرمر بنسبة 54.55% بعد حقن MSC6).

أظهر Harrell وآخرون أن الخلايا الجذعية الوسيطة (MSC) تنتج عوامل تنظيم مناعية مثل IL-10 وTGF-β وIDO وNO وPGE2، وتغير النمط الظاهري والوظيفة لجميع الخلايا المناعية المشاركة في إمراضية مرض الطعم ضد المضيف العيني (oGVHD)3).

يمكن للحويصلات خارج الخلوية المشتقة من الخلايا الجذعية الوسيطة (MSC-Exo)، بفضل غشائها الدهني وحجمها النانوي، عبور الحواجز البيولوجية داخل العين وتوصيل حمولتها مباشرة إلى الخلايا الظهارية القرنية المتضررة والكريات البيض المتسللة3). في تجربة سريرية استباقية، تم إعطاء MSC-Exo لـ 28 عينًا مصابة بجفاف العين المقاوم للعلاج المرتبط بـ oGVHD، ولوحظ انخفاض في درجة الفلوريسئين، وزيادة في زمن تمزق الغشاء الدمعي (TBUT)، وزيادة في إفراز الدموع، وانخفاض في درجة مؤشر أمراض سطح العين (OSDI)6). تحتوي الحويصلات خارج الخلوية المشتقة من الخلايا الجذعية الوسيطة للسائل الأمنيوسي (AF-MSC-Exo) على كميات وفيرة من عامل نمو الأعصاب (NGF) وعامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF)، مما قد يساهم في تجديد الشبكية عبر عوامل التغذية العصبية3). قد تتجنب هذه الحويصلات التمايز غير المرغوب فيه المرتبط بزرع الخلايا الجذعية الوسيطة، لكن السلامة طويلة المدى لم تثبت بعد من خلال التجارب السريرية المقارنة3).

في نماذج ما قبل السريرية لزرع الخلايا الجذعية المكونة للدم الخيفي، تم الإبلاغ عن زيادة في عدد الخلايا التائية التنظيمية (Tregs) وتحسن في درجة مرض الطعم ضد المضيف الجهازي عند الاستخدام المشترك للخلايا التائية التنظيمية ومثبطات BET6). لم يثبت التأثير العلاجي على مرض الطعم ضد المضيف العيني بعد.

ومع ذلك، يتطلب التطبيق السريري للحويصلات خارج الخلوية المشتقة من الخلايا الجذعية الوسيطة (MSC-Exo) مزيدًا من التجارب السريرية واسعة النطاق، ويظل تحديد الجرعة المثلى وعدد مرات الإعطاء والسلامة طويلة المدى من التحديات1).

أبحاث المؤشرات الحيوية الدمعية

Section titled “أبحاث المؤشرات الحيوية الدمعية”

أجرى Bohlen وآخرون مراجعة منهجية لـ 19 دراسة منشورة بين عامي 2018 و2023، وقاموا بتقييم شامل للمؤشرات الحيوية الجزيئية لمرض الطعم ضد المضيف العيني (oGVHD)2). تم فحص السيتوكينات والبروتيوم والدهون والكريات البيض والميكروبيوم في الدموع، وكان التنميط السيتوكيني هو المؤشر الحيوي الأكثر دراسة2).

قد يعكس ارتفاع ICAM-1 وIL-6 وIL-8 شدة المرض، بينما قد يكون انخفاض EGF وIL-7 مؤشرًا حيويًا مفيدًا للتمييز بين oGVHD وجفاف العين2).

يُظهر ملف الدهون الدمعية (الفوسفاتيديل كولين، السفينغومييلين، اللاكتوزيل سيراميد) أيضًا ارتباطًا قويًا بالمعايير السريرية، وهو مرشح واعد كعلامة حيوية2). كما لوحظ انخفاض تنوع الميكروبيوم السطحي للعين بعد زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم، مما يشير إلى ارتباطه بتطور مرض الطعم ضد المضيف العيني2).

8. المراجع

Section titled “8. المراجع”
  1. Ye C, Liu S, Hong J. Therapeutic Efficacy and Mechanisms of Mesenchymal Stem Cells and Their Exosomes in the Treatment of Ocular Graft-Versus-Host Disease. Cornea. 2025;44(11):1431-1439. doi:10.1097/ICO.0000000000003868. PMID:40146680; PMCID:PMC12479065.
  2. Bohlen J, Gomez C, Zhou J, Martinez Guasch F, Wandvik C, Sunshine SB. Molecular Biomarkers in Ocular Graft-versus-Host Disease: A Systematic Review. Biomolecules. 2024;14(1). doi:10.3390/biom14010102. PMID:38254702; PMCID:PMC10813443.
  3. Harrell CR, Djonov V, Volarevic V. Therapeutic Potential of Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Ocular Graft-Versus-Host Disease. International journal of molecular sciences. 2022;23(21). doi:10.3390/ijms232113254. PMID:36362040; PMCID:PMC9656879.
  4. Wang Y, Min Y, Sun Y, Xue M, Li F. Risk factors for ocular graft-versus-host disease: A systematic review and meta-analysis. PloS one. 2025;20(6):e0324703. doi:10.1371/journal.pone.0324703. PMID:40471907; PMCID:PMC12140268.
  5. Nair S, Vanathi M, Mukhija R, Tandon R, Jain S, Ogawa Y. Update on ocular graft-versus-host disease. Indian journal of ophthalmology. 2021;69(5):1038-1050. doi:10.4103/ijo.IJO_2016_20. PMID:33913829; PMCID:PMC8186644.
  6. Cheng X, Huang R, Huang S, Fan W, Yuan R, Wang X, et al. Recent advances in ocular graft-versus-host disease. Frontiers in immunology. 2023;14:1092108. doi:10.3389/fimmu.2023.1092108. PMID:36761771; PMCID:PMC9905686.
  7. Yan H, Mo Y, Li Y, Li Q, Luo L, Meng Q, et al. Management of infection and ocular complications in pediatric SJS/TEN-like acute graft-versus-host disease: a clinical case study and literature review. Front Immunol. 2025;16:1588297. doi:10.3389/fimmu.2025.1588297. PMID:40589744; PMCID:PMC12206640.
  8. Appenteng Osae E, Steven P. Meibomian Gland Dysfunction in Ocular Graft vs. Host Disease: A Need for Pre-Clinical Models and Deeper Insights. Int J Mol Sci. 2021;22(7):3516. doi:10.3390/ijms22073516. PMID:33805326; PMCID:PMC8036656.
  9. Ogawa Y, Kawakami Y, Tsubota K. Cascade of Inflammatory, Fibrotic Processes, and Stress-Induced Senescence in Chronic GVHD-Related Dry Eye Disease. International journal of molecular sciences. 2021;22(11). doi:10.3390/ijms22116114. PMID:34204098; PMCID:PMC8201206.
  10. Jones L, Craig JP, Markoulli M, Karpecki P, Akpek EK, Basu S, Bitton E, Chen W, et al. TFOS DEWS III: Management and Therapy. American journal of ophthalmology. 2025;279:289-386. doi:10.1016/j.ajo.2025.05.039. PMID:40467022.
  11. Chun YH, Beak JU, Kim HS, Na KS. Topical Cyclosporine Pretreatment of Ocular Surface in Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients. J Ocul Pharmacol Ther. 2018;34(9):628-632. doi:10.1089/jop.2018.0006. PMID:30289329.
  12. Jagasia MH, Greinix HT, Arora M, Williams KM, Wolff D, Cowen EW, et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(3):389-401.e1. doi:10.1016/j.bbmt.2014.12.001. PMID:25529383; PMCID:PMC4329079.

انسخ نص المقال والصقه في مساعد الذكاء الاصطناعي الذي تفضله.

Medical review： Maya Yamada, Ophthalmologist · Last updated