متلازمة ستيفنز-جونسون (SJS) هي مرض جلدي مخاطي حاد يبدأ بحمى مفاجئة، والتهاب الملتحمة، وطفح جلدي، يتبعه تآكل وفقاعات في الجلد والأغشية المخاطية في جميع أنحاء الجسم. انحلال البشرة السمي (TEN) هو شكل يتضمن الحالات الشديدة من SJS. معظم الحالات لها تاريخ من تناول الأدوية قبل ظهور المرض، وهو أيضًا أحد الآثار الجانبية الخطيرة للأدوية. سُمي هذا المرض على اسم طبيبي الأطفال الأمريكيين ألبرت ماسون ستيفنز وفرانك تشامبليس جونسون، اللذين أبلغا في عام 1922 عن حالتين لطفلين يعانيان من الحمى والتهاب الملتحمة وتآكل الجلد والغشاء المخاطي للفم. لاحقًا، في عام 1956، أبلغ آلان ليل عن انحلال البشرة السمي (TEN)، وتم تصنيف كلاهما كطفح دوائي شديد ضمن نفس الطيف.
التصنيف
مساحة الآفات الجلدية
SJS
أقل من 10% من مساحة سطح الجسم
تداخل SJS/TEN
10-30% من مساحة سطح الجسم
TEN
أكثر من 30% من مساحة سطح الجسم
تتشابه العلامات العينية لـ SJS وTEN، مما يجعل من الصعب التمييز بينهما بناءً على العلامات العينية فقط. لذلك، في طب العيون، غالبًا ما يُشار إلى SJS وTEN مجتمعين باسم SJS بالمعنى الواسع. كما يتم التعامل مع آلية المرض والعواقب العينية المتأخرة كطيف مشترك.
معدل الإصابة نادر جدًا، حيث يبلغ بضعة أشخاص لكل مليون شخص سنويًا، ولكنه يصيب جميع الأعمار بما في ذلك الأطفال دون اختلاف بين الجنسين. في الولايات المتحدة، تم الإبلاغ عن معدل إصابة يبلغ 12.35 حالة لكل مليون شخص سنويًا 8). معدل الوفيات مرتفع، حيث يبلغ 4.8% لـ SJS و14.8% لـ TEN 3)، وتشير بعض التقارير إلى أن معدل الوفيات في TEN قد يصل إلى 30% 1).
تبلغ نسبة المضاعفات العينية في SJS/TEN حوالي 70%، وتحدث في 53-88% من البالغين 8). المضاعفات العينية الشديدة، التي تشمل كلاً من الغشاء الكاذب وعيوب ظهارة القرنية والملتحمة، تظهر في حوالي 40% من جميع حالات SJS/TEN 10). نظرًا لارتفاع معدل الوفيات، تكون الرعاية الجهازية هي الأولوية أثناء النوبة الحادة، ولكن أكثر المضاعفات المتأخرة شيوعًا هي الاضطرابات العينية، والتي تشمل ضعف البصر الناتج عن عتامة القرنية الشديدة وجفاف العين المستمر مدى الحياة 11). في الحالات التي تتطور إلى نقص الخلايا الجذعية الظهارية للقرنية، تصبح خلايا ظهارة القرنية التي يجب أن تُمدد من الحوف غير كافية، وتغزو الأنسجة المصحوبة بأوعية من الملتحمة سطح القرنية. نظرًا لأن هذا التغيير الذي يصعب علاجه يشكل جوهر ضعف البصر، فإن جودة العلاج الحاد في غضون أيام قليلة من البداية تؤثر بشكل كبير على التشخيص 13).
غالبًا ما يتم التعرف على SJS/TEN في أقسام طب الأطفال والأمراض الجلدية والطوارئ، ولكن في الحالات التي تسبق فيها الأعراض العينية الآفات الجلدية، قد يزور المريض طبيب العيون كأول عرض. في نمط البداية المصحوب بحمى جهازية وطفح جلدي، يكون التفريق بين التهاب الملتحمة الحاد ثنائي الجانب دائمًا مشكلة. لذلك، حتى طبيب العيون العام يجب أن يكون قادرًا على التشخيص المبكر والتنسيق للعلاج متعدد التخصصات مع مراعاة التعاون بين التخصصات. من المهم عدم إهمال تقييم الأعراض الجهازية وفحص الأغشية المخاطية الجلدية في الزيارة الأولى، وفي حالة التهاب الملتحمة ثنائي الجانب المصحوب بالحمى، يجب التعاون بنشاط مع أطباء الجلدية والطوارئ. في الحالات المشتبه بها، يجب بدء العلاج في المستشفى مبكرًا، وعدم التردد في التدخل الحاد في طب العيون يحسن بشكل مباشر تشخيص حدة البصر.
Qما الفرق بين SJS وTEN؟
A
SJS وTEN هما مرضان من نفس الطيف، ويتم تصنيفهما حسب مساحة الآفات الجلدية. أقل من 10% من مساحة سطح الجسم هو SJS، و10-30% هو تداخل SJS/TEN، وأكثر من 30% هو TEN. العلامات العينية متشابهة في كليهما ويصعب التمييز بينهما، لذلك في طب العيون يُشار إليهما معًا باسم SJS بالمعنى الواسع. معدل الوفيات هو 4.8% لـ SJS و14.8% لـ TEN 3). معدل المضاعفات العينية الشديدة في جميع حالات SJS/TEN هو حوالي 40% 10).
Wibowo E, Maharani RV, Sutikno NA. Symblepharon as Ocular Manifestation Post Stevens-Johnson Syndrome: A Rare Case. Romanian Journal of Ophthalmology. 2024 Oct-Dec; 68(466):$2. Figure 1. PMCID: PMC11809831. License: CC BY.
كلا العينين ضيقتان ولا يمكن فتحهما بالكامل، الجزء الأمامي من العين اليمنى مغطى بالندبات والنسيج الحبيبي، وفي العين اليسرى تظهر تضيقات وندبات بعد زرع الجفن. يوضح هذا تغيرات سطح العين الشديدة في المرحلة المزمنة من الأعراض والعلامات السريرية الرئيسية.
احمرار الملتحمة في كلتا العينين: احمرار شديد يحدث بالتزامن مع الطفح الجلدي والغشائي المخاطي.
تكوّن غشاء كاذب: علامة مميزة في المرحلة الحادة، يلتصق بسطح الملتحمة بشكل جناحي.
عيوب ظهارة القرنية والملتحمة: قد تكون واسعة النطاق. يمكن أن تؤدي العيوب الظهارية المستمرة إلى عدوى القرنية أو تآكلها أو ثقبها.
احمرار وتورم الجفون: في الحالات الشديدة، قد لا يتمكن المريض من فتح العينين. ويلاحظ أيضًا تساقط الرموش.
الغشاء الكاذب للقرنية: قد يظهر بعد أيام قليلة من دخول المستشفى4).
ترتبط العلامات العينية في المرحلة الحادة مباشرة بتصنيف الشدة: وفقًا لتصنيف سوتوزونو لشدة العين في المرحلة الحادة، يتم تقسيم الحالات إلى درجات 0-3 بناءً على وجود الغشاء الكاذب وعيوب الظهارة وعيوب ظهارة القرنية11).
إذا زار المريض طبيب العيون قبل ملاحظة الطفح الجلدي، فقد يُشخّص خطأً على أنه التهاب الملتحمة الفيروسي. من الضروري التحقق من وجود حمى وطفح جلدي في جميع أنحاء الجسم.
المرحلة المزمنة (مرحلة التندب)
جفاف العين الشديد: يحدث قصور في إفراز الدموع بسبب انسداد القنوات الدمعية في جميع الحالات تقريبًا. وغالبًا ما يترافق مع خلل في غدة ميبوميوس.
الشعر الزائد في الجفن (ترايخياسيس): يستمر لسنوات ويؤدي إلى تفاقم حالة سطح العين. غالبًا ما يتطلب إزالة الشعر 3-4 مرات شهريًا وفقًا لدورة نمو الشعر.
التصاق الجفن بمقلة العين (symblepharon): يختفي القبو وتلتحم ملتحمة الجفن مع ملتحمة مقلة العين.
غزو الملتحمة للقرنية: عندما تختفي الخلايا الجذعية لظهارة القرنية، يغطي نسيج الملتحمة سطح القرنية مما يسبب ضعف البصر.
تقرن الظهارة: في الحالات الشديدة، يصبح سطح القرنية والملتحمة متقرنًا مثل الجلد.
اختفاء أعمدة فوغت (POV): وهي علامة سريرية على اختفاء الخلايا الجذعية لظهارة القرنية الموجودة في الحوف.
لا ترتبط شدة مضاعفات العين بالضرورة بمدى الآفات الجلدية. وقد تم الإبلاغ عن حالات حدثت فيها إصابة أكثر شدة في العين التي لم يتم إعطاؤها قطرات العين مقارنة بالعين المقابلة، مما يشير إلى أن SJS/TEN هو مرض مناعي جهازي جوهري 1).
لتوقع حدوث مضاعفات العين، فإن وجود الغشاء الكاذب، وعيوب ظهارة القرنية، واحتقان الملتحمة في المرحلة الحادة هي عوامل مهمة. في دراسة تعاونية متعددة المراكز في اليابان، تم الإبلاغ عن أن الحالات التي ظهر فيها غشاء كاذب أو عيوب في ظهارة القرنية في المرحلة الحادة أدت إلى مضاعفات عينية مزمنة شديدة بمعدل مرتفع 11). لذلك، من الضروري تسجيل نتائج العين بالتفصيل يوميًا أو كل بضعة أيام في المرحلة الحادة، وتتبع التدرج بمرور الوقت.
غالبًا ما يحدث SJS/TEN بسبب تناول الأدوية. عند الأطفال، يُعتقد أن عدوى الميكوبلازما تسبق المرض في كثير من الأحيان. غالبًا ما يشعر المرضى بأعراض تشبه نزلات البرد مثل التعب والتهاب الحلق قبل ظهور المرض، ويُعتقد أن بعض أنواع العدوى الفيروسية قد تكون محفزًا، لكن التفاصيل الدقيقة لآلية المرض غير معروفة. فترة الكمون من بدء تناول الدواء إلى ظهور المرض قصيرة نسبيًا، غالبًا ما تتراوح بين 4 أيام وشهر واحد، وتكون أكثر حالات ظهور المرض خلال 2-3 أسابيع من بدء تناول الدواء المشتبه به. ومع ذلك، هناك حالات تظهر بعد تناول الدواء لفترة طويلة، لذلك لا يمكن استبعاد العلاقة السببية بناءً على مدة الاستخدام فقط.
عدوى الميكوبلازما (خاصة عند الأطفال)، فيروس الهربس البسيط
تم الإبلاغ عن العديد من الحالات الناجمة عن مضادات الصرع بشكل خاص. تم الإبلاغ عن حالة ظهرت بعد 35 يومًا من الاستخدام المشترك للكاربامازيبين والفينيتوين 3)، وحالة أصيبت بـ TEN بعد التحول إلى لاموتريجين 7). يُفترض أن آلية مساهمة مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (NSAIDs) في حدوث المرض هي تثبيط إنتاج البروستاجلاندين.
في السنوات الأخيرة، تم الإبلاغ أيضًا عن SJS/TEN الناجم عن مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs). في دراسة ما بعد التسويق لتيسيليزوماب، تم تحديد 3 حالات TEN من بين 3,795 حدثًا ضارًا 5). متوسط وقت ظهور SJS/TEN الناجم عن ICIs هو 32 يومًا، وتم الإبلاغ عن وفاة 69 حالة من أصل 305 حالة تمت متابعتها 4).
يمكن أن تسبب قطرات العين أيضًا SJS/TEN. تم الإبلاغ عن حالة أصيبت بـ SJS/TEN overlap معمم (99% من مساحة سطح الجسم) بعد استخدام قطرات العين برينزولاميد، وهو مثبط الأنهيدراز الكربونيك من مجموعة السلفوناميد 1). يُعتقد أن الامتصاص الجهازي عبر الملتحمة والغشاء المخاطي للأنف يمكن أن يؤدي إلى استجابة مناعية جهازية لدى الأفراد ذوي القابلية الوراثية العالية.
تم الإبلاغ أيضًا عن SJS/TEN بعد التطعيم ضد COVID-19 2). يميل SJS/TEN الناجم عن اللقاح إلى الظهور في غضون 1-8 أيام، وهي فترة أقصر من تلك الناجمة عن الأدوية (2-3 أسابيع) 2).
يرتبط النمط الجيني لـ HLA بقوة بالقابلية للإصابة بـ SJS/TEN. يُوصى بفحص HLA-B58:01 قبل إعطاء الألوبيورينول، وHLA-B15:02 قبل إعطاء الكاربامازيبين8). بالإضافة إلى ذلك، تم الإبلاغ عن ارتباط قوي لـ HLA-A*02:06 في مرضى SJS/TEN اليابانيين الذين يعانون من مضاعفات عينية شديدة12). يلعب تحليل هذه الأشكال المتعددة لـ HLA دورًا مهمًا في تحديد الدواء المسبب والفحص قبل العلاج.
Qما هي الأدوية التي تسبب SJS/TEN؟
A
أكثر الأدوية المسببة شيوعًا هي أدوية السلفا (المضادات الحيوية) ومضادات الصرع (كاربامازيبين، فينيتوين، لاموتريجين)، تليها مضادات الالتهاب غير الستيرويدية والألوبيورينول. في السنوات الأخيرة، تزايدت التقارير عن مثبطات نقاط التفتيش المناعية5)6). يمكن لقطرات العين (برينزولاميد) أيضًا أن تحفز SJS/TEN الجهازي1). تم الإبلاغ عن حالات بعد التطعيم ضد كوفيد-192). تحدد الأشكال المتعددة لـ HLA مثل HLA-B58:01 وHLA-B15:02 وHLA-A*02:06 القابلية للإصابة8)12).
معايير تشخيص SJS (3 عناصر إلزامية)10): (1) آفات مخاطية شديدة في الوصل المخاطي الجلدي (نزفية أو محتقنة)، (2) تآكلات أو فقاعات تغطي أقل من 10% من مساحة سطح الجسم، (3) حمى ≥38°م. يتم تشخيص SJS عند استيفاء جميع العناصر الرئيسية الثلاثة. تشمل النتائج الثانوية حمامى عديدة الأشكال غير النمطية على شكل هدف، والتهاب الملتحمة غير النوعي الثنائي (مع أو بدون اعتلال ظهارة القرنية وتشكل الغشاء الكاذب)، وتغيرات نخرية في البشرة في الفحص النسيجي المرضي.
معايير تشخيص TEN (3 عناصر إلزامية)10): فقاعات أو انفصال بشرة أو تآكلات تغطي أكثر من 10% من مساحة سطح الجسم، واستبعاد متلازمة الجلد المسموط بالمكورات العنقودية، وحمى ≥38°م.
حتى الحالات التي تشخص بـ SJS قد تتطور إلى TEN في المرحلة الحادة، لذلك يلزم إعادة التقييم بعد التقييم الأولي10).
تصنيف المضاعفات العينية
الدرجة 0: لا توجد آفات عينية. يُستخدم الدمع الاصطناعي الوقائي11).
الدرجة 1: احتقان الملتحمة فقط دون آفات قرنية. يُستخدم قطرة مضاد حيوي 3 مرات يوميًا وقطرة ستيرويد 6 مرات يوميًا8).
الدرجة 3: آفة قرنية مصحوبة بغشاء كاذب. يُنظر في العلاج المكثف بما في ذلك AMT8).
تقييم الشدة الجهازية باستخدام SCORTEN: SCORTEN (نظام تسجيل سمية انحلال البشرة النخري) هو نظام تسجيل يُستخدم على نطاق واسع للتنبؤ بمآل SJS/TEN، ويقيم 7 عناصر: العمر ≥40 سنة، وجود ورم خبيث، معدل ضربات القلب ≥120/دقيقة، مساحة انفصال البشرة ≥10%، ارتفاع نيتروجين اليوريا في الدم، ارتفاع سكر الدم، وانخفاض البيكربونات في الدم. كلما ارتفعت النتيجة، زاد معدل الوفيات، ويُعد مؤشرًا موضوعيًا للحاجة إلى العناية المركزة والإدارة الجهازية. يساهم طبيب العيون في تحديد خطة العلاج من خلال التعاون مع أطباء الجلد والطوارئ ومشاركة نتيجة SCORTEN.
التهاب الملتحمة الفيروسي: قد يُشخص خطأً عند حضور المريض بأعراض عينية فقط في المرحلة الحادة. يجب الانتباه إلى وجود حمى جهازية وطفح جلدي.
الفقاع الندبي العيني (ocular cicatricial pemphigoid): يشبه التهاب القرنية والملتحمة الندبي المزمن. هو مرض مناعي ذاتي ذو مسار بطيء، ويفيد علم الخلايا بالطبعة والكيمياء المناعية في التفريق بين المرضين.
متلازمة الجلد المسموط بالمكورات العنقودية (SSSS): يجب استبعادها وفقًا لمعايير تشخيص TEN. تحدث SSSS بشكل رئيسي عند الأطفال، وانفصال البشرة يكون سطحيًا على مستوى الطبقة الحبيبية، ويختلف نسيجيًا عن TEN الذي يسبب نخرًا حتى الأدمة.
التهاب الملتحمة النزفي الحاد: يشبه متلازمة ستيفنز جونسون الحادة من حيث كونه التهاب ملتحمة فيروسي ثنائي، لكن يمكن تمييزه بعدم وجود حمى جهازية وطفح جلدي.
التهاب الجفن والتهاب غدة ميبوم: يُعتبر تشخيصًا تفريقيًا لتغيرات حافة الجفن في المرحلة المزمنة، لكن يتم تمييزه بوجود أو عدم وجود تندب.
العلاج الجهازي: يُعطى العلاج بالستيرويدات النبضية (ميثيل بريدنيزولون 500-1000 ملغ/يوم لمدة 3 أيام، 1-2 دورة) في وقت مبكر من بداية المرض10). في الحالات الشديدة، يُضاف العلاج بالغلوبولين المناعي الوريدي (0.4-1.0 غ/كغ/يوم لمدة 3-5 أيام) أو تبادل البلازما. من المهم إعطاء جرعات عالية مبكرًا بقدر ما تسمح الحالة العامة للمريض لكبح تقدم التهاب سطح العين. هناك أيضًا خيار إضافة السيكلوسبورين (3-5 ملغ/كغ/يوم) أو مثبطات عامل نخر الورم ألفا مثل إيتانيرسيبت وإنفليكسيماب، والتي أُبلغ عن فعاليتها خاصة في الحالات المقاومة للستيرويدات أو المزمنة. في الإدارة العامة، تعتبر مراقبة درجة الحرارة وإدارة السوائل والتغذية والوقاية من العدوى في غرفة الحروق أو العناية المركزة أمرًا ضروريًا، ويتم العلاج متعدد التخصصات بواسطة فريق متعدد التخصصات.
العلاج الموضعي للعين: يُقطر محلول أو مرهم بيتاميثازون للعين بتردد 6-10 مرات يوميًا لمنع تشكل التصاقات الجفن-مقلة العين. يُستخدم مضاد حيوي موضعي للوقاية من العدوى. يعتبر الحفاظ على الخلايا الجذعية لظهارة القرنية العامل الأكثر أهمية في تحديد prognosis البصر في المرحلة المزمنة11)13).
زرع الغشاء الأمنيوسي المبكر (AMT): يُنظر فيه للحالات من الدرجة 2 فما فوق8). هناك تقارير تفيد بتحقيق حدة بصر مصححة 20/20 في 9 من 10 حالات شديدة جدًا8). نظرًا لحدوث التهاب القرنية المعدي في 35% من الحالات، فإن الوقاية الإضافية بالمضادات الحيوية ضرورية8). التقييم العيني المبكر خلال 24-48 ساعة من البداية والتدخل المبكر بـ AMT يحسنان prognosis البصر13). هناك طريقتان لزرع الغشاء الأمنيوسي: التغطية الكاملة لملتحمة مقلة العين والقبو والملتحمة الجفنية بالخياطة، أو استخدام جهاز حلقي بدون خياطة مثل Prokera. يمكن تركيب Prokera في غرفة الإجراءات، مما يتجنب الجراحة التوغلية في المرحلة الحادة، ويتزايد استخدامه في الممارسة السريرية. يتمتع الغشاء الأمنيوسي بخصائص مضادة للالتهاب ومضادة لتكوين الأوعية ومضادة للتندب، ويعزز التئام جروح سطح العين عن طريق الإطلاق المستمر لعوامل النمو والسيتوكينات المضادة للالتهاب.
علاج المرحلة المزمنة
إدارة جفاف العين: استخدام متكرر للدموع الاصطناعية الخالية من المواد الحافظة، وقطرات حمض الهيالورونيك، وقطرات ريباميبيد (لزيادة إنتاج الميوسين وتأثير مضاد للالتهاب)، وقطرات ديكوافوسول (لتعزيز إفراز الماء والميوسين)، بالإضافة إلى سدادات النقاط الدمعية. جفاف العين في المرحلة المزمنة من متلازمة ستيفنز جونسون ليس مجرد نقص في حجم الدموع، بل هو جفاف شديد ومعقد يشمل خلل طبقة الدهون بسبب خلل غدة ميبوم، ونقص الميوسين بسبب انخفاض الخلايا الكأسية، وتقرن ظهارة الملتحمة. لذلك، من الصعب إدارته بدواء واحد، ويتطلب استراتيجية متعددة الأدوية لتعويض مكونات طبقة الدموع. نظرًا لأن المواد الحافظة تزيد من تلف ظهارة القرنية والملتحمة، يجب اختيار مستحضرات خالية من المواد الحافظة قدر الإمكان لجميع القطرات.
إدارة الرموش المنحرفة: إزالة دورية كل 3-4 أشهر حسب دورة نمو الرموش. للرموش الرفيعة والمفقودة الصبغة، تكون الملاقط المصنوعة من التيتانيوم أو ملاقط الخياطة فعالة. في الحالات المتكررة، يتم إضافة جراحة إزالة جذور الرموش أو التحليل الكهربائي للرموش (جراحة تدمير الجذر). يختلف سبب الرموش المنحرفة بعد متلازمة ستيفنز جونسون عن الانقلاب المرتبط بالعمر، حيث يُعتقد أن الانقلاب الطفيف للحافة الخلفية للجفن (الانقلاب الهامشي) يمتد إلى النسيج الندبي لجذر الرمش، مما يغير اتجاه نمو الرمش. لذلك، لا يكفي مجرد الإزالة، بل يلزم علاج فعال للندبة الجفنية الأصلية. يُفضل التدخل المبكر لأن إهمال الرموش المنحرفة لسنوات يمكن أن يسبب ظفرة كاذبة، ولاستجماتيزم القرنية، وعتامة القرنية.
إدارة الالتهاب: استخدام قطرات الستيرويد بتركيز منخفض لكبح الالتهاب المزمن وإبطاء تقدم التغيرات الندبية. يجب الانتباه لحمل المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين والمكورات العنقودية الجلدية المقاومة للميثيسيلين، واختيار المضادات الحيوية المناسبة بناءً على الزراعة. في مرضى متلازمة ستيفنز جونسون/انحلال البشرة السمي مع مضاعفات عينية شديدة، يكون معدل حمل هذه البكتيريا في كيس الملتحمة مرتفعًا، مما قد يسبب انتكاس التهاب سطح العين أو التهاب القرنية المعدي. لذلك، يُنظر في إجراء زراعة دورية لكيس الملتحمة واستخدام مضادات حيوية فعالة ضد المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين مثل فانكومايسين أو لينيزوليد عند الحاجة. مع قطرات الستيرويد في المرحلة المزمنة، يجب الانتباه لارتفاع ضغط العين والزرق الثانوي، وإجراء قياس ضغط العين بانتظام.
العدسات الصلبة وإعادة التأهيل البصري: العدسات اللاصقة الصلبة المدعومة بالحوف والعدسات الصلبة فعالة في تحسين الوظيفة البصرية لجفاف العين الشديد وسطح العين غير المنتظم.
العدسات الصلبة لتحسين الرؤية: بالنسبة لحالات جفاف العين الشديد مع سطح قرنية غير منتظم، تكون العدسات اللاصقة كبيرة القطر المدعومة بالحوف مثل العدسات الصلبة أو برنامج الاستبدال الاصطناعي للنظام البيئي لسطح العين مفيدة. من خلال الاحتفاظ بسائل وسيط بين العدسة والقرنية، يمكن تصحيح عدم انتظام القرنية الدقيق بصريًا، وضمان بيئة رطبة مستمرة لمنع تطور تلف الظهارة. في معظم مرضى متلازمة ستيفنز جونسون ثنائي العينين، لا يقتصر الفائدة على تصحيح الانكسار فحسب، بل تشمل أيضًا تقليل الألم والحساسية للضوء والإحساس بجسم غريب.
بالنسبة لضعف البصر الشديد الناتج عن غزو النسيج الملتحمي للقرنية، يتم إجراء زرع الخلايا الجذعية الحوفية (LSCT) أو زرع الظهارة المخاطية المزروعة. هناك ثلاثة أنواع من زرع الخلايا الجذعية الحوفية حسب الاختلاف في التقنية الجراحية، وقد أبلغت المراجعة المنهجية لزرع الخلايا الجذعية الحوفية الذاتية عن معدل نجاح تشريحي/وظيفي بنسبة 81%/74.4% لزرع الملتحمةالحوفي الذاتي (CLAu)، و78%/68.6% لزرع الظهارة الحوفية البسيط (SLET)، و61.4%/53% لزرع الظهارة الحوفية المزروعة (CLET) 9). أظهر CLAu وSLET نتائج أفضل بشكل ملحوظ مقارنة بـ CLET (p=0.0048) 9).
أما بالنسبة لزرع الظهارة المخاطية المزروعة، فهناك طريقة تستخدم صفيحة ظهارة الفم الذاتية، وقد تم اعتماد زرع ظهارة الفم الذاتية كطب متقدم في اليابان 13). في الحالات التي لا يمكن فيها الحصول على نسيج حوفي ذاتي مثل متلازمة ستيفنز جونسون الثنائية، يتم أخذ كمية صغيرة من ظهارة فم المريض نفسه، وتنميتها في وسط زرع لتشكيل صفيحة ظهارية، ثم زرعها على سطح القرنية باستخدام السلى أو الفيبرين كحامل. عند تحضير الصفيحة الظهارية المزروعة، يتم استخدام وسط زرع مضاف إليه الريتينول وعامل نمو البشرة (EGF) لاستبعاد المواد ذات الأصل غير البشري. قد يتم أيضًا الجمع بين تثبيط نشاط الخلايا الليفية باستخدام الميتوميسين C. بعد الزرع، يستمر استخدام قطرات الستيرويد والأدوية المثبطة للمناعة معًا لمنع عودة التهاب سطح العين.
يتم النظر في زرع القرنية النافذ (PKP) في حالات تندب القرنية، ولكن في حالة فقدان الخلايا الجذعية الحوفية، يكون التئام الظهارة ضعيفًا ويكون التشخيص وحده محدودًا 8). لذلك، في حالات نقص الخلايا الجذعية الحوفية الشديد، يتم غالبًا اختيار عملية جراحية على مرحلتين: أولاً، تثبيت سطح العين عن طريق زرع الخلايا الجذعية الحوفية أو زرع الظهارة المخاطية المزروعة، ثم لاحقًا، إجراء زرع القرنية الطبقي أو زرع القرنية النافذ لعتامة القرنية13).
يُستخدم القرنية الاصطناعية بوسطن (Boston keratoprosthesis; KPro) كخيار للحالات الشديدة التي يصعب فيها استعادة البصر بعلاجات أخرى 8). في حالات SJS ثنائية العينين التي لا تتوفر فيها طعوم ذاتية، تم الإبلاغ عن النوع II (المغطى بغشاء مخاطي) الذي يستخدم جزءًا بصريًا وجزءًا نسيجيًا من التيتانيوم كوسيلة للتغلب على التصلب الملتحمي المزمن والتصاق الجفن. ومع ذلك، فإن المضاعفات طويلة المدى مثل الجلوكوما وانفصال الشبكية والعدوى وتعرض الجهاز ليست نادرة، وتتطلب إدارة صارمة مدى الحياة. في حالة SJS/TEN الناجم عن برينزولاميد، تم إجراء رأب القرنية النافذ (PKP) لعلاج التصاق الجفن بالعين وندبات القرنية، مما أدى إلى تحسن الرؤية إلى 0.05 1).
نظرًا لأن جراحة العيون مثل جراحة الساد قد تؤدي إلى إعادة تنشيط التهاب سطح العين، فمن الضروري إجراء مضاد للالتهابات كافٍ بعد الجراحة باستخدام الستيرويدات الفموية حتى في الحالات الخفيفة. قبل الجراحة، يجب فحص زرع كيس الملتحمة للتأكد من وجود بكتيريا مثل MRSA أو MRSE، وإعطاء قطرات مضاد حيوي قبل الجراحة إذا لزم الأمر. في جراحة الساد، يُوصى بتصغير الشق الجراحي، وحماية سطح العين بمادة لزجة مرنة، وإنهاء الجراحة في أقصر وقت ممكن.
Qما هو أهم شيء في علاج المرحلة الحادة؟
A
أهم شيء هو تخفيف الالتهاب الكافي لسطح العين في المرحلة الحادة. بالإضافة إلى العلاج بالستيرويدات الوريدية (ميثيل بريدنيزولون 500-1000 ملغ/يوم لمدة 3 أيام) 10)، من الضروري الاستخدام المتكرر لقطرات البيتاميثازون الموضعية. إذا أمكن الحفاظ على الخلايا الجذعية الظهارية للقرنية في المرحلة الحادة، فمن المحتمل الحفاظ على شفافية القرنية. في الدرجة 2 وما فوق، يمكن أن تؤدي إضافة زرع الغشاء الأمنيوسي المبكر إلى تشخيص بصري جيد حتى في الحالات الشديدة 8).
تُفسر الفيزيولوجيا المرضية لـ SJS/TEN من خلال الاستجابة المناعية الخلوية المفرطة لمستقلبات الدواء على خلفية الاستعداد الوراثي، يليها موت الخلايا المبرمج الواسع للخلايا الظهارية والالتهاب الثانوي وتلف الأنسجة. على الرغم من أن الخلايا الظهارية للبشرة والأغشية المخاطية هي الهدف المشترك في جميع أنحاء الجسم، إلا أن سطح العين، بسبب موقع الخلايا الجذعية الحوفية وتدفق الدم ومكونات الدموع، يكون عرضة لالتهاب طويل الأمد وفقدان القدرة التجديدية للأنسجة.
يُصنف SJS/TEN كتفاعل فرط حساسية من النوع الرابع (المتأخر). تلعب الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا CD8+ (CTL) دورًا مركزيًا من خلال عرض مستقلبات الدواء على جزيئات MHC من الفئة الأولى 5). تفرز الخلايا التائية CD8+ المنشطة TNF-α وIFN-γ، مما يحفز الخلايا الكيراتينية على إنتاج أكسيد النيتريك (NO). يعزز NO موت الخلايا الكيراتينية عبر مسار Fas/Fas ligand 5). يؤدي موت الخلايا الكيراتينية الواسع النطاق إلى نخر وانفصال كامل سمك البشرة، وهو ما يُلاحظ كسمة نسيجية مرضية لـ SJS/TEN تتمثل في نخر كامل للطبقة القاعدية للبشرة. يُعد تأكيد علامة نيكولسكي الإيجابية ونخر الطبقة القاعدية للبشرة في خزعة الجلد مفيدًا في التمييز عن حالات مثل SSSS.
تم تحديد غرانوليسين (granulysin) كوسيط رئيسي لموت الخلايا الكيراتينية في SJS/TEN 5). تتوسط الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) أيضًا موت الخلايا الكيراتينية من خلال ارتباط مستقبل CD94/NKG2C بجزيئات HLA-E على الخلايا الكيراتينية 5). ينظم TNF-α تعبير الجزيئات المرتبطة بموت الخلايا في البشرة، مما يؤدي في النهاية إلى انفصال بشرة واسع النطاق 5).
علاوة على ذلك، هناك رأي مفاده أن التهاب الأوعية الدموية الناتج عن ترسب معقدات مناعية في جدران الأوعية الدموية تحت الظهارية في الجلد والأغشية المخاطية قد يلعب دورًا، حيث يُعتقد أن اضطراب الدوران الدقيق يساهم في تكوين التآكل وتأخر التئام الجروح. يُفترض أيضًا أن تثبيط إنتاج البروستاجلاندين، وهو الآلية الشائعة لمضادات الالتهاب غير الستيرويدية، قد يشارك في تطور SJS/TEN 13).
في العين، قد يحدث انفصال الظهارة وفقدان الهيميديزموسومات قبل تسلل الخلايا المناعية 8). على الرغم من عدم وجود خلايا مناعية في الخلايا الكيراتينية المبكرة، يُلاحظ فجوات في الطبقة القاعدية، مما يشير إلى خلل تنظيم السيتوكينات قبل التسلل المناعي 8). يشير هذا إلى أن التهاب سطح العين قد يسبق أو يتزامن مع تفاعل الدواء الجهازي، وهو الأساس الذي يجعل الاستخدام المتكرر للستيرويدات الموضعية في المرحلة الحادة ليس مجرد علاج للأعراض بل تدخلًا في المرض.
في المرحلة المتأخرة، تتسلل الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا CD8+ وتستهدف الخلايا الكيراتينية 8). في المرحلة المزمنة، توجد العدلات باستمرار في نسيج الملتحمة، مما قد يؤدي إلى خلل تنظيم مناعي ويؤدي إلى تلف الخلايا الجذعية للحوف 8). يؤدي استمرار الالتهاب المزمن إلى تطور التليف والتندب في الملتحمة، مما قد يؤدي إلى تثبيت انهيار الطبقة الدمعية من خلال انخفاض عدد الخلايا الكأسية، وانسداد الغدد الدمعية الإضافية، وخلل وظيفة غدة ميبوميان. لقطع هذه السلسلة المزمنة، قد يتم استخدام قطرات الستيرويد منخفضة التركيز على المدى الطويل لقمع الالتهاب الخفيف.
تشريح الخلايا الجذعية الظهارية للقرنية وآلية فقدانها
توجد الخلايا الجذعية الظهارية للقرنية في الخلايا القاعدية لظهارة الحوف (limbus)، وتشكل أقل من 1% من إجمالي الخلايا القاعدية. تهاجر هذه الخلايا الجذعية بشكل جاذب نحو مركز القرنية مع التكاثر والتمايز، مما يحافظ على تجديد الظهارة القرنية بأكملها. من السمات التشريحية لظهارة الحوف وجود طيات شعاعية تُسمى أعمدة فوغت (Palisades of Vogt - POV)، والتي تشكل بيئة دقيقة خاصة غنية بالأوعية الدموية والأعصاب وتشكل مكانة الخلايا الجذعية. يمكن ملاحظة POV عادةً في الجانبين العلوي والسفلي، ولكن قد لا تكون واضحة في العيون السليمة للأطفال دون 10 سنوات أو البالغين فوق 70 عامًا، لذلك يتم تقييم التشخيص من خلال الجمع بين اختفاء POV ونتائج أخرى مثل غزو الظهارة الملتحمة أو اختلافات تلطيخ الظهارة.
عندما يحدث عيب واسع النطاق في الظهارة القرنية والملتحمة في المرحلة الحادة مما يؤدي إلى فقدان الخلايا الجذعية الحوفية، تغطي الظهارة المشتقة من الملتحمة سطح القرنية مما يسبب العتامة وتكون الأوعية الدموية. تُسمى هذه العملية بقصور الخلايا الجذعية الحوفية (Limbal Stem Cell Deficiency - LSCD) 8). تُعد متلازمة ستيفنز جونسون (SJS) أحد الأسباب الرئيسية لقصور الخلايا الجذعية الحوفية المزمن، حيث أظهرت دراسة على 738 عينًا من مركز واحد أن 10.4% منها كانت بسبب SJS 8). في الآونة الأخيرة، يتم تطوير محاولات لتشخيص شدة وتوزيع LSCD بشكل موضوعي من خلال الجمع بين تحديد الخلايا الكأسية بواسطة علم الخلايا الانطباعي، والملاحظة المباشرة للخلايا القاعدية لـ POV باستخدام المجهر متحد البؤر في الجسم الحي، والتقييم الطبقي لسمك الظهارة باستخدام التصوير المقطعي للجزء الأمامي من العين (OCT) 8).
يرتبط HLA-A*02:06 بقوة بمتلازمة ستيفنز جونسون/انحلال البشرة السمي (SJS/TEN) المصحوب بمضاعفات عينية شديدة لدى اليابانيين 12). تم تحديد أنواع HLA القابلة للتأثر لكل دواء، مثل HLA-B*58:01 (للألوبيورينول)، وHLA-B*15:02 (للكاربامازيبين)، وHLA-B*57:01 (للأباكافير)، مما يتيح الوقاية من المرض من خلال الفحص قبل تناول الدواء في مجالات متزايدة 8). تعمل هذه الأشكال المتعددة لـ HLA كجزيئات رئيسية تحدد التفاعل بين مستقبل الخلايا التائية (TCR) والدواء/مستقلبات الدواء. تم اقتراح فرضية الهابتين (hapten) وفرضية التفاعل الدوائي (p-i) التي تفيد بأن جزيء الدواء نفسه أو مستقلباته التفاعلية ترتبط مباشرة بأخدود ربط الببتيد لجزيء HLA، مما يغير عرض الببتيد الذاتي ويحفز استجابة غير طبيعية للخلايا التائية ذاتية التفاعل. يشكل فهم هذه الآليات الجزيئية أساسًا لاستراتيجيات الوقاية المستقبلية واختيار الأدوية الآمنة.
آلية SJS/TEN الناجم عن مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI)
في SJS/TEN الناجم عن مثبطات PD-1، يتم تنظيم تعبير PD-L1 بشكل كبير في الخلايا الليمفاوية والخلايا الكيراتينية، والذي لا يُكتشف عادةً في الجلد الطبيعي 5). يؤدي ذلك إلى موت الخلايا الكيراتينية بواسطة الخلايا التائية CD8+ المنشطة 5).
Qلماذا يبقى ضرر دائم في القرنية؟
A
عند فقدان الخلايا الجذعية الظهارية للقرنية (الموجودة في الخلايا القاعدية لظهارة الحوف) في المرحلة الحادة، يصبح تجديد ظهارة القرنية مستحيلاً. يُغطى سطح القرنية بنسيج ملتحمة مصحوب بأوعية دموية ونسيج ضام، ويصبح معتماً وغير منتظم. في المرحلة المزمنة، يؤدي الوجود المستمر للعدلات إلى دفع خلل التنظيم المناعي والحفاظ على تلف الخلايا الجذعية 8). بالإضافة إلى ذلك، يؤدي انسداد القنوات الدمعية إلى نقص إفراز الدموع، ويستمر جفاف العين وعتامة القرنية مدى الحياة.
مع زيادة استخدام مثبطات نقاط التفتيش المناعية، تزايدت تقارير متلازمة ستيفنز جونسون/انحلال البشرة السمي النخري. في دراسة لـ13 حالة من متلازمة ستيفنز جونسون/انحلال البشرة السمي النخري الناجم عن تيسيليزوماب (في الصين)، كان 9 من المرضى ذكوراً، ومتوسط العمر 73.15±7.13 سنة 5). تنوعت أنظمة العلاج بين الستيرويد وحده، والستيرويد مع الغلوبولين المناعي الوريدي، والستيرويد مع الغلوبولين المناعي الوريدي والسيكلوسبورين، وتحسنت 12 حالة 5).
في حالة متلازمة ستيفنز جونسون/انحلال البشرة السمي النخري الناجم عن تيسيليزوماب والتي لم تتحسن بالعلاج الأولي بالستيرويد والغلوبولين المناعي الوريدي، تم استخدام مثبط عامل نخر الورم ألفا (بروتين اندماجي لمستقبل عامل نخر الورم البشري من النوع الثاني مع جسم مضاد) مع تنقية الدم، مما أدى إلى التحسن 5). يُعتبر تطبيق مثبطات عامل نخر الورم ألفا في علاج متلازمة ستيفنز جونسون/انحلال البشرة السمي النخري استراتيجية علاجية جديدة واعدة.
شهد الطب التجديدي لعلاج استنزاف الخلايا الجذعية الحوفية تقدماً كبيراً في السنوات الأخيرة. بإضافة الريتينول وعامل النمو البشروي إلى الوسط الغذائي، أصبح من الممكن تحضير صفائح ظهارة القرنية دون استخدام الخلايا المغذية والمصل، ويجري تطبيق مواد الزرع الخالية من المواد الغريبة حيوانية المصدر سريرياً 13). يمكن استخدام زرع ظهارة الفم الذاتية كمصدر خلوي ذاتي لعلاج نقص الخلايا الجذعية الحوفية الثنائي، ويُستخدم في أمراض سطح العين الشديدة مثل متلازمة ستيفنز جونسون 13). ينتشر زرع الخلايا الجذعية الحوفية بمساعدة العدسة اللاصقة كتقنية جراحية بسيطة ومنخفضة التكلفة، وقد أظهرت مراجعة الدراسات الحالية نتائج أفضل من زرع الخلايا الجذعية الحوفية المزروع في المختبر 9). علاوة على ذلك، تم تسويق منتج يتكون من صفائح ظهارة الفم ملتصقة بغشاء السلى كمنتج طبي تجديدي، ويتقدم تطبيقه السريري لنقص الخلايا الجذعية الحوفية الثنائي. كما تُجرى دراسات سريرية في اليابان على صفائح ظهارة القرنية المشتقة من الخلايا الجذعية المحفزة، والتي يُتوقع أن تكون علاجاً من الجيل التالي للمرضى الذين يعانون من أمراض ثنائية ولا يمكنهم الحصول على مصدر خلوي ذاتي.
متلازمة ستيفنز جونسون/انحلال البشرة السمي النخري الجهازي الناجم عن قطرات العين
تم الإبلاغ عن إمكانية حدوث متلازمة ستيفنز جونسون/انحلال البشرة السمي النخري الجهازي حتى مع قطرات العين السلفوناميدية. بعد 6 أيام من بدء استخدام قطرات برينزولاميد، ظهر تفاعل جهازي يغطي 99% من مساحة سطح الجسم 1). يُظهر أن مسار الامتصاص عبر الملتحمة والغشاء المخاطي للأنف يمكن أن يحفز استجابة مناعية جهازية لدى الأفراد ذوي القابلية الوراثية العالية 1). تشير هذه النتيجة إلى أن قطرات العين المستخدمة في طب العيون يمكن أن تكون محفزاً للطفح الدوائي الجهازي الشديد، مما يستلزم تقييماً دقيقاً عند وصفها للمرضى الذين لديهم تاريخ من الحساسية الدوائية.
تم الإبلاغ عن حالات لـ SJS/TEN مصحوبة بداء السكري من النوع الأول المتفاقم 3). يُفترض أن الاستجابة المناعية الجهازية تدمر خلايا بيتا البنكرياسية، مما يشير إلى أهمية مراقبة نسبة السكر في الدم أثناء إدارة SJS/TEN 3). بالإضافة إلى ذلك، تم الإبلاغ عن مضاعفات جهازية أخرى لـ SJS/TEN مثل الالتهاب الرئوي الخلالي الحاد، والفشل الكلوي الحاد، واختلال وظائف الكبد، واضطرابات التخثر، مما يجعل المراقبة المستمرة للأعضاء المتعددة ضرورية في الإدارة الجهازية.
يحتاج مرضى SJS/TEN الذين يعانون من مضاعفات عينية شديدة متأخرة إلى مزيج من علاجات متعددة مدى الحياة مثل زرع القرنية، وزرع الخلايا الجذعية للحوف، والقرنية الاصطناعية، والعدسات الصلبة. بالإضافة إلى ذلك، هناك حاجة إلى علاج مستمر لجفاف العين، ورمش العين غير الطبيعي، والتهاب الملتحمة المزمن، وتقييم المجال البصري وضغط العين بانتظام، والتعامل مع الجلوكوما الثانوية وإعتام عدسة العين. لذلك، من الصعب التعامل مع هذه الحالة في منشأة واحدة أو تخصص واحد، مما يستلزم نظام متابعة طويل الأمد يركز على أخصائي القرنية وتعاون متعدد التخصصات مع أطباء الجلدية، وأمراض الروماتيزم، وطب الأسنان والفم، وطب إعادة التأهيل. للحفاظ على جودة حياة المريض، تعتبر رعاية ضعف البصر والدعم الوظيفي مهمة، ويوصى بالإدخال المبكر لإعادة التأهيل البصري. فيما يتعلق بنظام الإعانات الطبية، يمكن أن تكون المضاعفات العينية الشديدة المتأخرة لـ SJS/TEN مؤهلة جزئيًا في إطار الأمراض النادرة المحددة “الحمامي عديدة الأشكال النضحية الشديدة (المرحلة الحادة)” وأمراض القرنية كعواقب، لذا يُفضل تقديم المعلومات بالتعاون مع الأخصائي الاجتماعي الطبي.
Lu H, Xu W, Wu Y, Zhang M, Ma S. Ocular administration of brinzolamide leading to Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis overlap: A case report and review. Medicine. 2025;104(49):e46362. doi:10.1097/MD.0000000000046362. PMID:41366987; PMCID:PMC12689009.
Jessica J. Padniewski, Erick Jacobson‐Dunlop, Sam Albadri, Sara Hylwa. Stevens–Johnson syndrome precipitated by Moderna Inc. COVID‐19 vaccine: a case‐based review of literature comparing vaccine and drug‐induced Stevens–Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Int J Dermatology. 2022;61(8):923-929. doi:10.1111/ijd.16222.
Zhang X, Huang D, Lou D, Si X, Mao J. Stevens-Johnson Syndrome/Toxic epidermal necrolysis complicated with fulminant type 1 diabetes mellitus: a case report and literature review. BMC endocrine disorders. 2024;24(1):172. doi:10.1186/s12902-024-01683-5. PMID:39218880; PMCID:PMC11367887.
Zhou Y, Xue H, Lu C, Zhang Y, Wu Q, Zhang J, et al. Treatment of Tislelizumab-Induced Toxic Epidermal Necrolysis and Agranulocytosis: A Case Report and Literature Review. Current drug safety. 2025;20(3):361-365. doi:10.2174/0115748863297885240604111018. PMID:38910480; PMCID:PMC12307955.
Yu H, Li Y, Qu X, Zhu J, Liu Z, Mu Z. Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis induced by tislelizumab: a case report and literature review. Frontiers in immunology. 2025;16:1689877. doi:10.3389/fimmu.2025.1689877. PMID:41346629; PMCID:PMC12672898.
Zhang M, Wu R, Jia M, Sun S, Zhang L, Tang T. Sintilimab-induced erythema multiforme drug eruption in the treatment of sigmoid colon cancer: A case report and literature review. Medicine. 2023;102(41):e35659. doi:10.1097/MD.0000000000035659. PMID:37832081; PMCID:PMC10578730.
Zhang L, Yang P, Zhu Y, Liu K, Sun Z. Toxic epidermal necrolysis following lamotrigine replacement therapy in a woman planning pregnancy: a case report and literature review. BMC Womens Health. 2025;25:371. doi:10.1186/s12905-025-03796-y.
Jennifer C. W. Hu, Danielle Trief. A narrative review of limbal stem cell deficiency & severe ocular surface disease. Ann Eye Sci. 2023;8:13-13. doi:10.21037/aes-22-35.
Shanbhag SS, Nikpoor N, Rao Donthineni P, Singh V, Chodosh J, Basu S. Autologous limbal stem cell transplantation: a systematic review of clinical outcomes with different surgical techniques. The British journal of ophthalmology. 2020;104(2):247-253. doi:10.1136/bjophthalmol-2019-314081. PMID:31118185.
Sotozono C, Ueta M, Nakatani E, Kitami A, Watanabe H, Sueki H, et al. Predictive Factors Associated With Acute Ocular Involvement in Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis. American journal of ophthalmology. 2015;160(2):228-237.e2. doi:10.1016/j.ajo.2015.05.002. PMID:25979679.
Ueta M, Tokunaga K, Sotozono C, Inatomi T, Yabe T, Matsushita M, Mitsuishi Y, Kinoshita S.. HLA class I and II gene polymorphisms in Stevens-Johnson syndrome with ocular complications in Japanese. Mol Vis. 2008;14:550-555. PMID:18385790; PMCID:PMC2274925.
Kinoshita S, Koizumi N, Ueta M, Sotozono C. New surgical approaches to the management of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Cornea. 2015;34 Suppl 11:S97-S103.
انسخ نص المقال والصقه في مساعد الذكاء الاصطناعي الذي تفضله.
تم نسخ المقال إلى الحافظة
افتح أحد مساعدي الذكاء الاصطناعي أدناه والصق النص المنسوخ في مربع المحادثة.
