متلازمة ستيفنز جونسون (SJS) هي مرض حاد في الجلد والأغشية المخاطية يتميز بظهور مفاجئ لحمى شديدة، والتهاب الملتحمة، وطفح جلدي، يتبعه تآكلات وبثور في الجلد والأغشية المخاطية في جميع أنحاء الجسم. انحلال البشرة السمي (TEN) هو نمط مرضي يشمل الأشكال الحادة من SJS. معظم الحالات لها تاريخ من تناول الأدوية قبل ظهور المرض، وهو أيضًا أحد الآثار الجانبية الخطيرة للأدوية. سُمي هذا المرض على اسم طبيبي الأطفال الأمريكيين ألبرت ماسون ستيفنز وفرانك شامبليس جونسون، اللذين أبلغا عن حالتين لطفلين يعانيان من الحمى والتهاب الملتحمة وتآكلات في الجلد والأغشية المخاطية للفم في عام 1922. لاحقًا، في عام 1956، أبلغ آلان ليل عن انحلال البشرة السمي (TEN)، وتم تصنيفهما كطيف واحد من الطفح الدوائي الشديد.
تتشابه العلامات العينية لـ SJS وTEN، مما يجعل التمييز بينهما صعبًا بناءً على العلامات العينية فقط. لذلك، في طب العيون، غالبًا ما يُشار إليهما معًا باسم SJS بالمعنى الواسع. كما تُعتبر آلية الحدوث والآثار العينية المتأخرة طيفًا مشتركًا تقريبًا.
معدل الإصابة نادر جدًا، حيث يبلغ بضعة أشخاص لكل مليون سنويًا، لكنه يصيب جميع الأعمار بما في ذلك الأطفال دون تفضيل جنسي. في الولايات المتحدة، تم الإبلاغ عن 12.35 حالة لكل مليون سنويًا 8). معدل الوفيات مرتفع: 4.8% لـ SJS و14.8% لـ TEN 3)، وقد يصل إلى 30% في TEN وفقًا لبعض التقارير 1).
تبلغ نسبة المضاعفات العينية في SJS/TEN حوالي 70%، وتحدث في 53-88% من البالغين 8). المضاعفات العينية الشديدة التي تشمل كلاً من الغشاء الكاذب وعيوب الظهارة القرنية والملتحمة تظهر في حوالي 40% من جميع حالات SJS/TEN 10). نظرًا لارتفاع معدل الوفيات، تكون الرعاية الجهازية هي الأساس أثناء النوبة الحادة، لكن أكثر المضاعفات شيوعًا هي الاضطرابات العينية، حيث يستمر ضعف البصر الناتج عن عتامة القرنية الشديدة وجفاف العين مدى الحياة 11). في الحالات التي تصل إلى استنزاف الخلايا الجذعية الظهارية القرنية، يحدث نقص في خلايا الظهارة القرنية التي يجب أن تُزود من الحوف، مما يؤدي إلى غزو الأنسجة المصحوبة بأوعية من الملتحمة لسطح القرنية. نظرًا لأن هذا التغيير غير القابل للعكس يشكل جوهر ضعف البصر، فإن جودة العلاج في المرحلة الحادة خلال الأيام القليلة الأولى من البداية هي العامل الأكبر الذي يحدد التشخيص 13).
غالبًا ما يتم التعرف على SJS/TEN في أقسام طب الأطفال والأمراض الجلدية والطوارئ، لكن في الحالات التي تسبق فيها الأعراض العينية الآفات الجلدية، قد يزور المريض طبيب العيون كأول عرض. في نمط البداية المصحوب بحمى جهازية وطفح جلدي، يكون التفريق عن التهاب الملتحمة الحاد الثنائي دائمًا مشكلة. لذلك، حتى طبيب العيون العام يجب أن يكون قادرًا على التشخيص المبكر والتنسيق للعلاج متعدد التخصصات مع مراعاة التعاون بين التخصصات. في الزيارة الأولى، يجب تقييم الأعراض الجهازية ومراقبة الأغشية المخاطية الجلدية، وفي حالة التهاب الملتحمة الثنائي المصحوب بحمى، يجب التعاون بنشاط مع أطباء الجلدية والطوارئ. في الحالات المشتبه بها، يجب بدء العلاج في المستشفى مبكرًا، وفي طب العيون، لا ينبغي التردد في التدخل النشط في المرحلة الحادة، مما يحسن تشخيص الرؤية بشكل مباشر.
Qما الفرق بين SJS وTEN؟
A
SJS وTEN هما مرضان من نفس الطيف، ويتم تصنيفهما حسب مساحة الآفات الجلدية. أقل من 10% من مساحة سطح الجسم هو SJS، و10-30% هو تداخل SJS/TEN، وأكثر من 30% هو TEN. العلامات العينية متشابهة ويصعب التمييز بينهما، لذلك في طب العيون يُشار إليهما معًا باسم SJS بالمعنى الواسع. معدل الوفيات هو 4.8% لـ SJS و14.8% لـ TEN 3). معدل المضاعفات العينية الشديدة في جميع حالات SJS/TEN حوالي 40% 10).
Wibowo E, Maharani RV, Sutikno NA. Symblepharon as Ocular Manifestation Post Stevens-Johnson Syndrome: A Rare Case. Romanian Journal of Ophthalmology. 2024 Oct-Dec; 68(466):$2. Figure 1. PMCID: PMC11809831. License: CC BY.
كلتا العينين ضيقتان ولا يمكن فتحهما بشكل كافٍ، العين اليمنى الأمامية مغطاة بالندوب والنسيج الحبيبي، والعين اليسرى تظهر تضيقًا وندوبًا بعد زرع الجفن. يوضح هذا التغيرات السطحية الشديدة للعين في المرحلة المزمنة من الأعراض والعلامات السريرية الرئيسية.
احمرار الملتحمة في كلتا العينين: احمرار شديد يحدث بالتزامن مع الطفح الجلدي والغشائي المخاطي.
تشكل غشاء كاذب: علامة مميزة في المرحلة الحادة، يلتصق بسطح الملتحمة بشكل جناحي.
عيوب ظهارة القرنية والملتحمة: قد تكون واسعة النطاق. يمكن أن تؤدي العيوب الظهارية المستمرة إلى عدوى القرنية أو تآكلها أو ثقبها.
احمرار وتورم الجفون: في الحالات الشديدة، قد لا يتمكن المريض من فتح الجفون. ويلاحظ أيضًا تساقط الرموش.
غشاء كاذب للقرنية: قد يظهر بعد بضعة أيام من دخول المستشفى4).
ترتبط العلامات العينية في المرحلة الحادة مباشرة بتصنيف الشدة: وفقًا لتصنيف سوتوزونو وآخرين لشدة العين في المرحلة الحادة، يتم تقسيمها إلى درجات 0-3 بناءً على وجود الغشاء الكاذب وعيوب الظهارة وعيوب ظهارة القرنية11).
إذا زار المريض طبيب العيون قبل ملاحظة الطفح الجلدي، فقد يتم تشخيصه خطأً بالتهاب الملتحمة الفيروسي. من الضروري التحقق من وجود حمى وطفح جلدي في جميع أنحاء الجسم.
المرحلة المزمنة (مرحلة التندب)
جفاف العين الشديد: يحدث نقص إفراز الدموع بسبب انسداد القنوات الدمعية في جميع الحالات تقريبًا. وغالبًا ما يترافق مع خلل في غدة ميبوميوس.
شعر العين المنحرف (ترايخياسيس): يستمر لسنوات ويؤدي إلى تفاقم حالة سطح العين. غالبًا ما يتطلب إزالة الشعر 3-4 مرات شهريًا وفقًا لدورة الشعر.
غزو الملتحمة للقرنية: عندما تختفي الخلايا الجذعية لظهارة القرنية، يغطي نسيج الملتحمة سطح القرنية مما يسبب ضعف البصر.
تقرن الظهارة: في الحالات الشديدة، يتقرن سطح القرنية والملتحمة مثل الجلد.
اختفاء حواجز فوغت (POV): وهو علامة سريرية على اختفاء الخلايا الجذعية لظهارة القرنية الموجودة في الحوف.
لا ترتبط شدة مضاعفات العين بالضرورة بمدى الآفات الجلدية. وقد تم الإبلاغ عن حالات حدثت فيها إصابة أكثر شدة في العين التي لم تتلقَ قطرات العين مقارنة بالعين الأخرى، مما يشير إلى أن SJS/TEN هو مرض مناعي جهازي أساسي 1).
لتوقع حدوث مضاعفات العين، فإن وجود الغشاء الكاذب وعيوب ظهارة القرنية واحتقان الملتحمة في المرحلة الحادة هي عوامل مهمة. في دراسة تعاونية متعددة المراكز في اليابان، تم الإبلاغ عن أن الحالات التي ظهر فيها غشاء كاذب أو عيوب في ظهارة القرنية في المرحلة الحادة تؤدي إلى مضاعفات شديدة في العين في المرحلة المزمنة 11). لذلك، من الضروري تسجيل نتائج العين بالتفصيل يوميًا أو كل بضعة أيام في المرحلة الحادة وتتبع التدرج بمرور الوقت.
غالبًا ما يحدث SJS/TEN بسبب تناول الأدوية. في الأطفال، غالبًا ما تسبقه عدوى الميكوبلازما. غالبًا ما يشعر المرضى بأعراض تشبه نزلات البرد مثل التعب والتهاب الحلق قبل ظهور المرض، ويُعتقد أن بعض العدوى الفيروسية هي المحفز، لكن التفاصيل الدقيقة لآلية الحدوث غير معروفة. فترة الحضانة من بدء تناول الدواء إلى ظهور المرض قصيرة نسبيًا، غالبًا من 4 أيام إلى شهر واحد، والأكثر شيوعًا هو حدوث المرض في غضون 2-3 أسابيع من بدء تناول الدواء المشتبه به. ومع ذلك، هناك حالات تحدث بعد تناول الدواء لفترة طويلة، ولا يمكن استبعاد العلاقة السببية بناءً على مدة الاستخدام فقط.
تصنيف السبب
الأدوية/العوامل الممثلة
المضادات الحيوية
أدوية السلفا (مثل مزيج سلفاميثوكسازول-تريميثوبريم) هي الأكثر شيوعًا
عدوى الميكوبلازما (خاصة عند الأطفال)، فيروس الهربس البسيط
تم الإبلاغ عن العديد من الحالات الناجمة عن الأدوية المضادة للصرع بشكل خاص. تم الإبلاغ عن حالة ظهرت بعد 35 يومًا من الاستخدام المشترك للكاربامازيبين والفينيتوين 3)، وحالة أصيبت بـ TEN بعد التحول إلى لاموتريجين 7). يُعتقد أن آلية مساهمة مضادات الالتهاب غير الستيرويدية في ظهور المرض هي تثبيط إنتاج البروستاجلاندين.
في السنوات الأخيرة، تم الإبلاغ أيضًا عن SJS/TEN الناجم عن مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI). في دراسة ما بعد التسويق لتيسيليزوماب، تم تحديد 3 حالات TEN من بين 3,795 حدثًا ضارًا 5). متوسط وقت ظهور SJS/TEN الناجم عن ICI هو 32 يومًا، وتم الإبلاغ عن وفاة 69 حالة من بين 305 حالة متابعة 4).
يمكن لقطرات العين أيضًا أن تحفز SJS/TEN. تم الإبلاغ عن حالة أصيبت بـ SJS/TEN overlap معمم (99% من مساحة سطح الجسم) بعد استخدام قطرات العين برينزولاميد، وهو مثبط الأنهيدراز الكربونيك من مجموعة السلفوناميد 1). يُعتقد أن الامتصاص الجهازي عبر الملتحمة والغشاء المخاطي للأنف يمكن أن يؤدي إلى استجابة مناعية جهازية لدى الأفراد ذوي القابلية الوراثية العالية.
تم الإبلاغ أيضًا عن SJS/TEN بعد التطعيم ضد كوفيد-19 2). يميل SJS/TEN الناجم عن اللقاح إلى الظهور في فترة أقصر (1-8 أيام) مقارنة بالناجم عن الأدوية (2-3 أسابيع) 2).
يرتبط النمط الجيني لـ HLA بقوة بالقابلية للإصابة بـ SJS/TEN. يُوصى بإجراء اختبار HLA-B58:01 قبل تناول الألوبورينول، وHLA-B15:02 قبل تناول الكاربامازيبين 8). بالإضافة إلى ذلك، تم الإبلاغ عن ارتباط قوي لـ HLA-A*02:06 في المرضى اليابانيين المصابين بـ SJS/TEN مع مضاعفات عينية شديدة 12). يلعب تحليل هذه الأنماط الجينية لـ HLA دورًا مهمًا في تحديد الدواء المسبب والفحص قبل الوصف.
Qما هي الأدوية التي تسبب SJS/TEN؟
A
أكثر الأدوية المسببة شيوعًا هي أدوية السلفا (المضادات الحيوية) ومضادات الصرع (كاربامازيبين، فينيتوين، لاموتريجين)، تليها مضادات الالتهاب غير الستيرويدية والألوبورينول. في السنوات الأخيرة، تزايدت التقارير عن مثبطات نقاط التفتيش المناعية 5)6). يمكن لقطرات العين (برينزولاميد) أيضًا أن تحفز SJS/TEN الجهازي 1). تم الإبلاغ عن حالات بعد التطعيم ضد كوفيد-19 2). تحدد بعض الأنماط الجينية لـ HLA مثل HLA-B58:01 وHLA-B15:02 وHLA-A*02:06 القابلية للإصابة 8)12).
معايير تشخيص SJS (3 عناصر إلزامية)10): (1) آفات مخاطية شديدة في الوصل المخاطي الجلدي (نزفية أو محتقنة)، (2) تآكلات أو فقاعات تغطي أقل من 10% من مساحة سطح الجسم، (3) حمى ≥38°م. يتم تشخيص SJS عند استيفاء جميع العناصر الرئيسية الثلاثة. تشمل النتائج الثانوية حمامى عديدة الأشكال غير نمطية بشكل هدف، والتهاب ملتحمة غير محدد ثنائي العينين (مع أو بدون اعتلال ظهارة القرنية وتشكل غشاء كاذب)، وتغيرات نخرية في البشرة في الفحص النسيجي.
معايير تشخيص TEN (3 عناصر إلزامية)10): فقاعات/انفصال بشرة/تآكلات تغطي أكثر من 10% من مساحة سطح الجسم، استبعاد متلازمة الجلد المسموط بالمكورات العنقودية، وحمى ≥38°م.
حتى الحالات التي تشخص بـ SJS قد تتطور إلى TEN في المرحلة الحادة، لذلك يلزم إعادة التقييم بعد التقييم الأولي 10).
تدرج المضاعفات العينية
الدرجة 0: لا توجد آفات عينية. يُوصى باستخدام الدموع الاصطناعية الوقائية 11).
الدرجة 1: احتقان الملتحمة فقط دون آفات قرنية. يُوصى بقطرات عين مضادة للبكتيريا 3 مرات يوميًا وقطرات عين ستيرويدية 6 مرات يوميًا 8).
الدرجة 3: آفة قرنية مصحوبة بغشاء كاذب. يُوصى بالعلاج المكثف بما في ذلك زرع الغشاء الأمنيوسي8).
تقييم الشدة الجهازية باستخدام SCORTEN: SCORTEN (SCORe of Toxic Epidermal Necrosis) هو نظام تسجيل يُستخدم على نطاق واسع للتنبؤ بنتائج SJS/TEN، ويقيم سبعة عوامل: العمر ≥40 سنة، وجود ورم خبيث، معدل ضربات القلب ≥120/دقيقة، مساحة انفصال البشرة ≥10%، ارتفاع نيتروجين اليوريا في الدم، ارتفاع سكر الدم، وانخفاض البيكربونات في الدم. كلما زادت النتيجة، زاد معدل الوفيات، مما يساعد في تحديد الحاجة إلى العناية المركزة والإدارة الجهازية بشكل موضوعي. يساهم طبيب العيون في تحديد خطة العلاج من خلال التعاون مع أطباء الجلد والطوارئ ومشاركة نتيجة SCORTEN.
التهاب الملتحمة الفيروسي: قد يُشخص خطأً في الحالات الحادة التي تظهر بأعراض عينية فقط. يجب الانتباه إلى وجود حمى جهازية وطفح جلدي.
الفقعان الندبي العيني (ocular cicatricial pemphigoid): يشبه اعتلال القرنية والملتحمة الندبي المزمن. هو مرض مناعي ذاتي ذو مسار بطيء، ويفيد علم الخلايا بالطبعة والكيمياء المناعية في التفريق بين المرضين.
متلازمة الجلد المسموط بالمكورات العنقودية (SSSS): يجب استبعادها وفقًا لمعايير تشخيص TEN. تحدث SSSS بشكل رئيسي عند الأطفال، وتكون انفصال البشرة على مستوى الطبقة الحبيبية (سطحي)، بينما يسبب TEN نخرًا يصل إلى الأدمة، ويتم التمييز بينهما نسيجيًا.
نقص الخلايا الجذعية الحوفية بعد الصدمة الكيميائية أو الحرارية: يتم التفريق بالتاريخ المرضي8).
التهاب الملتحمة النزفي الحاد: يشبه SJS الحاد كالتهاب ملتحمة فيروسي ثنائي العينين، لكن يمكن تمييزه بعدم وجود حمى جهازية وطفح جلدي.
التهاب الجفن والتهاب غدة ميبوم: يعتبر تشخيصًا تفريقيًا في المرحلة المزمنة لتغيرات حافة الجفن، لكن يتم تمييزه بوجود أو عدم وجود تندب.
العلاج الجهازي: يتم إجراء العلاج بالنبضات الستيرويدية (ميثيل بريدنيزولون 500-1000 ملغ/يوم × 3 أيام × 1-2 دورة) في وقت مبكر من بداية المرض10). في الحالات الشديدة، يضاف العلاج بالغلوبولين المناعي الوريدي (0.4-1.0 غ/كغ/يوم × 3-5 أيام) أو تبادل البلازما. من المهم إعطاء جرعات عالية مبكرًا بقدر ما تسمح الحالة العامة لتثبيط تقدم التهاب سطح العين. هناك أيضًا خيار إضافة السيكلوسبورين (3-5 ملغ/كغ/يوم) أو مثبطات TNF-α مثل إيتانيرسيبت وإنفليكسيماب، وقد تم الإبلاغ عن فعاليتها خاصة في الحالات المقاومة للستيرويد أو المزمنة. في الإدارة العامة، تعتبر إدارة درجة الحرارة والسوائل والتغذية والوقاية من العدوى في وحدة الحروق أو العناية المركزة ضرورية، ويتم العلاج متعدد التخصصات من قبل فريق متعدد التخصصات.
العلاج الموضعي للعين: يتم غرس قطرة أو مرهم بيتاميثازون 6-10 مرات يوميًا لمنع تشكل التصاقات الجفن-مقلة العين. يستخدم مضاد حيوي موضعي معًا للوقاية من العدوى. يعتبر الحفاظ على الخلايا الجذعية لظهارة القرنية العامل الأكبر في تحديد التشخيص البصري في المرحلة المزمنة11)13).
زرع الغشاء الأمنيوسي المبكر (AMT): يوصى به للدرجة 2 أو أعلى8). تم الإبلاغ عن تحقيق أفضل حدة بصرية مصححة 20/20 في 9 من 10 حالات شديدة جدًا8). يحدث التهاب القرنية المعدي أيضًا في 35% من الحالات، لذا فإن الوقاية الإضافية بالمضادات الحيوية ضرورية8). التقييم العيني خلال 24-48 ساعة من البداية والتدخل المبكر بـ AMT يحسن التشخيص البصري13). هناك طريقتان لزرع الغشاء الأمنيوسي: التغطية الكاملة لملتحمة مقلة العين والقبو والملتحمة الجفنية بالخياطة، أو استخدام جهاز حلقي بدون خياطة مثل Prokera. يمكن تركيب Prokera في غرفة الإجراءات، ويتوسع استخدامه في الممارسة السريرية لأنه يتجنب الجراحة الغازية في المرحلة الحادة. يمتلك الغشاء الأمنيوسي خصائص مضادة للالتهاب ومضادة لتكوين الأوعية ومضادة للتندب، ويعزز التئام جروح سطح العين عن طريق الإطلاق المستمر لعوامل النمو والسيتوكينات المضادة للالتهاب.
علاج المرحلة المزمنة
إدارة جفاف العين: استخدام متكرر للدموع الاصطناعية الخالية من المواد الحافظة، وقطرات حمض الهيالورونيك، وقطرات ريباميبيد (لزيادة إنتاج الميوسين وتأثير مضاد للالتهابات)، وقطرات ديكوافوسول (لتعزيز إفراز الماء والميوسين)، بالإضافة إلى سدادات النقاط الدمعية. جفاف العين في المرحلة المزمنة من متلازمة ستيفنز جونسون لا يقتصر على نقص حجم الدموع فحسب، بل هو جفاف شديد ومعقد يشمل خلل غدة ميبوميوس (طبقة دهنية غير طبيعية)، ونقص الميوسين بسبب انخفاض الخلايا الكأسية، وتقرن ظهارة الملتحمة. لذلك، من الصعب إدارته بدواء واحد، وتكون هناك حاجة لاستراتيجية متعددة الأدوية لتعويض مكونات طبقة الدموع. نظرًا لأن المواد الحافظة تزيد من تلف ظهارة القرنية والملتحمة، يجب اختيار المستحضرات الخالية من المواد الحافظة قدر الإمكان لجميع القطرات.
إدارة الرموش المنحرفة: إزالة دورية كل 3-4 أشهر حسب دورة نمو الرموش. للرموش الرفيعة والمزيلة للصبغة، تكون الملاقط المصنوعة من التيتانيوم أو ملاقط الخياطة فعالة. في الحالات المتكررة، يتم إضافة جراحة تجميل الجفن لاستئصال جذور الرموش أو التحليل الكهربائي للرموش (تدمير جذور الرموش). يختلف انحراف الرموش بعد متلازمة ستيفنز جونسون عن الانقلاب الداخلي المرتبط بالعمر، حيث يُعتقد أن السبب هو انقلاب طفيف في الحافة الخلفية للجفن (انقلاب هامشي) يمتد إلى النسيج الندبي لجذور الرموش، مما يغير اتجاه نمو الرموش. لذلك، لا يقتصر العلاج على الإزالة البسيطة فحسب، بل يتطلب علاجًا فعالًا للندبات في حافة الجفن كمرض أساسي. إذا تُرك انحراف الرموش لسنوات دون علاج، فقد يسبب ظفرة كاذبة، أو لا بؤرية القرنية، أو عتامة القرنية، لذا يُفضل التدخل المبكر.
إدارة الالتهاب: استخدام قطرات الستيرويد منخفضة التركيز لكبح الالتهاب المزمن وإبطاء تقدم التغيرات الندبية. يجب الانتباه لحمل المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين والمكورات العنقودية البشروية المقاومة للميثيسيلين، واختيار المضادات الحيوية المناسبة بناءً على الزراعة. في مرضى متلازمة ستيفنز جونسون/انحلال البشرة السمي مع مضاعفات عينية شديدة، يكون معدل حمل المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين والمكورات العنقودية البشروية المقاومة للميثيسيلين في كيس الملتحمة مرتفعًا، مما يؤدي إلى انتكاس التهاب سطح العين أو التهاب القرنية المعدي. لذلك، يُنظر في إجراء زراعة دورية لكيس الملتحمة واستخدام مضادات حيوية فعالة ضد المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين مثل فانكومايسين أو لينيزوليد عند الحاجة. مع قطرات الستيرويد في المرحلة المزمنة، يجب الانتباه لارتفاع ضغط العين والزرق الثانوي، وإجراء قياس ضغط العين بانتظام.
العدسات الصلبة وإعادة التأهيل البصري: العدسات اللاصقة الصلبة المدعومة من الحوف والعدسات الصلبة (scleral lenses) فعالة في تحسين الوظيفة البصرية لجفاف العين الشديد وسطح العين غير المنتظم.
العدسات الصلبة لتحسين الرؤية: بالنسبة لحالات جفاف العين الشديد مع سطح قرنية غير منتظم، تكون العدسات الصلبة (scleral lenses) أو عدسات BostonSight PROSE (الاستبدال التعويضي لسطح العين) وغيرها من العدسات اللاصقة كبيرة القطر المدعومة من الحوف مفيدة. من خلال الاحتفاظ بسائل عازل بين العدسة والقرنية، يمكن تصحيح التفاوتات الدقيقة للقرنية بصريًا، وضمان بيئة رطبة مستمرة لمنع تقدم تلف الظهارة. يحصل العديد من مرضى متلازمة ستيفنز جونسون ثنائي العينين على تخفيف ليس فقط لتصحيح الانكسار ولكن أيضًا للألم، ورهاب الضوء، والإحساس بجسم غريب.
بالنسبة لضعف البصر الشديد الناتج عن غزو النسيج الملتحمي للقرنية، يتم إجراء زرع الخلايا الجذعية للحوف (LSCT) أو زرع الظهارة المخاطية المزروعة. هناك ثلاثة أنواع من زرع الخلايا الجذعية للحوف حسب التقنية الجراحية، وتشير المراجعة المنهجية لزرع الخلايا الجذعية للحوف الذاتي إلى أن معدل النجاح التشريحي/الوظيفي لزرع الملتحمة والحوف الذاتي (CLAu) هو 81%/74.4%، ولزرع الظهارة الحوفية البسيط (SLET) هو 78%/68.6%، ولزرع الظهارة الحوفية المزروعة (CLET) هو 61.4%/53% 9). أظهرت CLAu وSLET نتائج أفضل بشكل ملحوظ مقارنة بـ CLET (p=0.0048) 9).
بالنسبة لزرع الظهارة المخاطية المزروعة، هناك طريقة تستخدم صفيحة ظهارة الفم الذاتية، وقد تم اعتماد زرع ظهارة الفم الذاتية كطب متقدم في اليابان 13). في حالات مثل متلازمة ستيفنز جونسون الثنائية حيث لا يمكن الحصول على نسيج حوفي ذاتي، يتم أخذ كمية صغيرة من الغشاء المخاطي للفم من المريض، وتوسيعها إلى صفيحة ظهارية في وسط زراعة، ثم زرعها على سطح القرنية باستخدام السلى أو الفيبرين كحامل. عند تحضير الصفيحة الظهارية المزروعة، يتم استخدام وسط يحتوي على الريتينول وعامل نمو البشرة لتجنب المواد ذات الأصل الأجنبي. قد يتم أيضًا الجمع بين تثبيط نشاط الخلايا الليفية باستخدام الميتوميسين C. بعد الزرع، يستمر استخدام قطرات الستيرويد والأدوية المثبطة للمناعة معًا لمنع إعادة التهاب سطح العين.
يتم النظر في زرع القرنية النافذ (PKP) في حالات تندب القرنية، ولكن في حالة فقدان الخلايا الجذعية الحوفية، يكون التئام الظهارة ضعيفًا ويكون التشخيص وحده محدودًا 8). لذلك، في حالات نقص الخلايا الجذعية الحوفية الشديد، يتم أولاً تثبيت سطح العين عن طريق زرع الخلايا الجذعية الحوفية أو زرع الظهارة المخاطية المزروعة، ثم يتم إجراء زرع القرنية الطبقي أو زرع القرنية النافذ بشكل مرحلي لعلاج عتامة القرنية، وغالبًا ما يتم اختيار الجراحة على مرحلتين 13).
يُستخدم القرنية الاصطناعية بوسطن (Boston keratoprosthesis; KPro) كخيار للحالات الشديدة التي يصعب فيها استعادة البصر بعلاجات أخرى 8). في حالات متلازمة ستيفنز جونسون ثنائية العينين التي لا يوجد فيها مصدر طعم ذاتي، يُستخدم النوع الثاني (المغطى بالغشاء المخاطي) الذي يحتوي على جزء بصري وجزء نسيجي من التيتانيوم كوسيلة للتغلب على التصلب الملتحمي المزمن والالتصاق الجفني. ومع ذلك، فإن المضاعفات طويلة المدى مثل الجلوكوما وانفصال الشبكية والعدوى وتعرض الجهاز ليست نادرة، وتتطلب إدارة صارمة مدى الحياة. في حالات متلازمة ستيفنز جونسون/انحلال البشرة السمي الناجم عن برينزولاميد، تم إجراء زرع القرنية النافذ للالتصاق القرني الجفني وندبات القرنية، وتحسنت الرؤية إلى 0.05 1).
نظرًا لأن التهاب سطح العين ينتكس بعد جراحة العيون مثل جراحة الساد، حتى في الحالات الخفيفة، فإنه من الضروري تثبيط الالتهاب بشكل كافٍ باستخدام الستيرويدات الفموية بعد الجراحة. قبل الجراحة، يجب فحص زراعة كيس الملتحمة للتأكد من عدم وجود بكتيريا مثل MRSA وMRSE، وإعطاء قطرات مضاد حيوي قبل الجراحة إذا لزم الأمر. في جراحة الساد، يُوصى بتصغير الشق الجراحي، وحماية سطح العين بمادة لزجة مرنة، وإنهاء الجراحة في أقصر وقت ممكن.
Qما هو أهم شيء في علاج المرحلة الحادة؟
A
أهم شيء هو تثبيط الالتهاب الكافي لسطح العين في المرحلة الحادة. بالإضافة إلى العلاج بالستيرويدات الجهازية (ميثيل بريدنيزولون 500-1000 ملغ/يوم لمدة 3 أيام) 10)، من الضروري الاستخدام المتكرر لقطرات البيتاميثازون الموضعية. إذا أمكن الحفاظ على الخلايا الجذعية الظهارية للقرنية في المرحلة الحادة، فمن المحتمل الحفاظ على شفافية القرنية. في الحالات من الدرجة 2 فما فوق، يمكن توقع تشخيص بصري جيد حتى في الحالات الشديدة بإضافة زرع الغشاء الأمنيوسي المبكر 8).
تُفسر الفيزيولوجيا المرضية لمتلازمة ستيفنز جونسون/انحلال البشرة السمي باستجابة مناعية خلوية مفرطة لمستقلبات الدواء على خلفية استعداد وراثي، يتبعها موت الخلايا المبرمج الواسع للخلايا الظهارية والالتهاب الثانوي وتلف الأنسجة. على الرغم من أن الخلايا الظهارية للبشرة والأغشية المخاطية هي الهدف المشترك في جميع أنحاء الجسم، إلا أن سطح العين، بسبب موقع الخلايا الجذعية الحوفية وتدفق الدم ومكونات الدموع، يكون عرضة لالتهاب طويل الأمد يؤدي مباشرة إلى فقدان القدرة التجديدية للأنسجة.
يُصنف SJS/TEN كتفاعل فرط حساسية من النوع الرابع (المتأخر). تلعب الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا CD8+ دورًا مركزيًا من خلال عرض مستقلبات الدواء على جزيئات MHC من الفئة الأولى 5). تفرز الخلايا التائية CD8+ المنشطة TNF-α وIFN-γ، مما يحفز الخلايا الكيراتينية على إنتاج أكسيد النيتريك (NO). يعزز NO موت الخلايا الكيراتينية عبر مسار Fas/Fas ligand 5). يؤدي موت الخلايا الكيراتينية الواسع النطاق إلى نخر وانفصال كامل سمك البشرة، وهو ما يُلاحظ كسمة نسيجية مرضية لـ SJS/TEN تتمثل في نخر كامل للطبقة القاعدية للبشرة. تأكيد علامة نيكولسكي الإيجابية ونخر الطبقة القاعدية للبشرة في خزعة الجلد مفيد في التمييز عن حالات مثل SSSS.
تم تحديد الغرانوليسين (granulysin) كوسيط رئيسي لموت الخلايا الكيراتينية في SJS/TEN 5). تتوسط الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) أيضًا موت الخلايا الكيراتينية من خلال ارتباط مستقبل CD94/NKG2C بجزيئات HLA-E على الخلايا الكيراتينية 5). ينظم TNF-α بشكل تصاعدي التعبير عن الجزيئات المرتبطة بموت الخلايا في البشرة، مما يؤدي في النهاية إلى انفصال بشرة واسع النطاق 5).
علاوة على ذلك، هناك فكرة أن التهاب الأوعية الدموية الناتج عن ترسب معقدات مناعية في جدران الأوعية الدموية تحت الظهارية في الجلد والأغشية المخاطية قد يلعب دورًا، ويُعتقد أن اضطراب الدوران الدقيق يساهم في تكوين التآكل وتأخر التئام الجروح. يُفترض أيضًا أن تثبيط إنتاج البروستاجلاندين، وهو الآلية الشائعة لمضادات الالتهاب غير الستيرويدية، قد يشارك في تطور SJS/TEN 13).
في العين، يمكن أن يحدث انفصال الظهارة وفقدان الهيميديزموسومات قبل تسلل الخلايا المناعية 8). في الخلايا الكيراتينية المبكرة، يُلاحظ فجوات في الطبقة القاعدية على الرغم من عدم وجود خلايا مناعية، مما يشير إلى خلل تنظيم السيتوكينات قبل التسلل المناعي 8). يشير هذا إلى أن التهاب سطح العين يسبق أو يتزامن مع التفاعل الدوائي الجهازي، وهو الأساس لأهمية الاستخدام المتكرر للستيرويدات الموضعية في المرحلة الحادة ليس فقط كعلاج للأعراض ولكن كتدخل في الحالة المرضية.
في المرحلة المتأخرة، تتسلل الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا CD8+ وتستهدف الخلايا الكيراتينية 8). في المرحلة المزمنة، توجد العدلات باستمرار في نسيج الملتحمة، مما قد يؤدي إلى خلل تنظيم مناعي ويؤدي إلى تلف الخلايا الجذعية للحوف 8). يؤدي استمرار الالتهاب المزمن إلى تطور التليف والتندب في الملتحمة، مما يؤدي إلى انخفاض الخلايا الكأسية، وانسداد الغدد الدمعية الإضافية، وخلل غدة ميبوميوس، مما يسبب انهيارًا لا رجعة فيه للطبقة الدمعية. لقطع هذه السلسلة في المرحلة المزمنة، من الضروري تثبيط الالتهاب الخفيف على المدى الطويل باستخدام قطرات الستيرويد منخفضة التركيز.
تشريح الخلايا الجذعية الظهارية للقرنية وآلية فقدانها
توجد الخلايا الجذعية الظهارية للقرنية في الخلايا القاعدية لظهارة الحوف (limbus)، وتشكل أقل من 1% من إجمالي الخلايا القاعدية. تهاجر هذه الخلايا الجذعية بشكل مركزي نحو مركز القرنية مع التكاثر والتمايز، مما يحافظ على تجديد الظهارة القرنية بأكملها. من السمات التشريحية لظهارة الحوف وجود طيات شعاعية تسمى أعمدة فوغت (Palisades of Vogt - POV)، والتي تشكل بيئة دقيقة خاصة تحتوي على أوعية دموية وأعصاب غنية ومكانة الخلايا الجذعية. يمكن ملاحظة POV بسهولة في الأجزاء العلوية والسفلية في الحالات الطبيعية، ولكن قد لا تكون واضحة في العيون السليمة للأطفال دون 10 سنوات أو البالغين فوق 70 عامًا، لذلك يتم تقييم التشخيص من خلال الجمع بين اختفاء POV وعلامات أخرى مثل غزو الظهارة الملتحمة أو اختلافات تلطيخ الظهارة.
عند حدوث فقدان واسع النطاق للظهارة القرنية والملتحمة في المرحلة الحادة مما يؤدي إلى اختفاء الخلايا الجذعية الحوفية، تغطي الظهارة المشتقة من الملتحمة سطح القرنية مما يسبب العتامة وتكون الأوعية الدموية. تُعرف هذه العملية بقصور الخلايا الجذعية الحوفية (Limbal Stem Cell Deficiency - LSCD) 8). متلازمة ستيفنز جونسون (SJS) هي أحد الأسباب الرئيسية لـ LSCD المزمن، حيث أظهرت دراسة على 738 عينًا في مركز واحد أن 10.4% منها كانت بسبب SJS8). في السنوات الأخيرة، تم تطوير محاولات لتشخيص شدة وتوزيع LSCD بشكل موضوعي من خلال الجمع بين تحديد الخلايا الكأسية بواسطة علم الخلايا الانطباعي، والملاحظة المباشرة للخلايا القاعدية لـ POV بواسطة المجهر متحد البؤر في الجسم الحي، والتقييم الطبقي لسمك الظهارة بواسطة التصوير المقطعي التوافقي البصري للجزء الأمامي8).
يرتبط HLA-A*02:06 بقوة مع SJS/TEN المصحوب بمضاعفات عينية شديدة لدى اليابانيين 12). تم تحديد أنواع HLA الحساسة لكل دواء مثل HLA-B*58:01 (للألوبيورينول)، وHLA-B*15:02 (للكاربامازيبين)، وHLA-B*57:01 (للأباكافير)، مما يتيح الوقاية من المرض عن طريق الفحص قبل تناول الدواء في مجالات متزايدة 8). تعمل هذه الأنواع من HLA كجزيئات رئيسية تحدد التفاعل بين مستقبلات الخلايا التائية (TCR) والدواء/مستقلبات الدواء. تم اقتراح فرضية الهابتين وفرضية التفاعل الدوائي (p-i) التي تنص على أن جزيء الدواء نفسه أو مستقلبه التفاعلي يرتبط مباشرة بأخدود ربط الببتيد في جزيء HLA، مما يغير عرض الببتيد الذاتي ويحفز استجابة غير طبيعية للخلايا التائية ذاتية التفاعل. يشكل فهم هذه الآليات الجزيئية أساسًا لاستراتيجيات الوقاية المستقبلية واختيار الأدوية الآمنة.
آلية SJS/TEN الناجم عن مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI)
في SJS/TEN الناجم عن مثبطات PD-1، يتم تنظيم تعبير PD-L1 بشكل ملحوظ في الخلايا الليمفاوية والخلايا الكيراتينية، وهو ما لا يُكتشف عادة في الجلد الطبيعي 5). يؤدي ذلك إلى موت الخلايا الكيراتينية بواسطة الخلايا التائية CD8+ المنشطة 5).
Qلماذا يبقى ضرر دائم في القرنية؟
A
عند فقدان الخلايا الجذعية الظهارية القرنية (الموجودة في الخلايا القاعدية لظهارة الحوف) في المرحلة الحادة، يصبح تجديد الظهارة القرنية مستحيلاً. يُغطى سطح القرنية بنسيج ملتحمة مصحوب بأوعية دموية ونسيج ضام، ويصبح معتماً وغير منتظم. في المرحلة المزمنة، يؤدي الوجود المستمر للعدلات إلى دفع خلل التنظيم المناعي والحفاظ على تلف الخلايا الجذعية 8). بالإضافة إلى ذلك، يؤدي انسداد القنوات الدمعية إلى نقص إفراز الدموع، ويستمر جفاف العين وعتامة القرنية مدى الحياة.
مع زيادة استخدام مثبطات نقاط التفتيش المناعية، تزايدت تقارير متلازمة ستيفنز جونسون/انحلال البشرة السمي. في دراسة شملت 13 حالة (في الصين) من متلازمة ستيفنز جونسون/انحلال البشرة السمي الناجم عن تيسيليزوماب، كان 9 منهم من الذكور، ومتوسط العمر 73.15 ± 7.13 سنة 5). تنوعت أنظمة العلاج بين الستيرويد وحده، والستيرويد مع الغلوبولين المناعي الوريدي، والستيرويد مع الغلوبولين المناعي الوريدي والسيكلوسبورين، وتحسنت 12 حالة 5).
في حالة متلازمة ستيفنز جونسون/انحلال البشرة السمي الناجم عن تيسيليزوماب والتي لم تتحسن بالعلاج الأولي بالستيرويد والغلوبولين المناعي الوريدي، تم استخدام مثبط عامل نخر الورم ألفا (بروتين اندماجي لمستقبل عامل نخر الورم البشري II-جسم مضاد) مع تنقية الدم، مما أدى إلى التحسن 5). يُعتبر تطبيق مثبطات عامل نخر الورم ألفا في علاج متلازمة ستيفنز جونسون/انحلال البشرة السمي استراتيجية علاجية جديدة واعدة.
شهد الطب التجديدي لعلاج استنزاف الخلايا الجذعية الحوفية تقدمًا كبيرًا في السنوات الأخيرة. بإضافة الريتينول وعامل نمو البشرة إلى الوسط الغذائي، أصبح من الممكن تحضير رقائق ظهارة قرنية دون استخدام الخلايا المغذية والمصل، ويجري تطبيق مواد زرع خالية من المواد الغريبة حيويًا في الممارسة السريرية 13). يمكن استخدام زرع الظهارة المخاطية الفموية الذاتية كمصدر خلوي ذاتي حتى في حالات نقص الخلايا الجذعية الحوفية الثنائي، ويُستخدم في أمراض سطح العين الشديدة مثل متلازمة ستيفنز جونسون 13). ينتشر زرع الخلايا الجذعية الحوفية الظهارية كتقنية بسيطة ومنخفضة التكلفة بين إجراءات زرع الخلايا الجذعية الحوفية، وتظهر المراجعات البحثية نتائج أفضل من زرع الظهارة القرنية المزروعة 9). علاوة على ذلك، تم تسجيل منتج يتكون من رقاقة خلايا ظهارية مشتقة من الغشاء المخاطي الفموي ملتصقة بمصفوفة السلى كمنتج للطب التجديدي، ويتقدم تطبيقه السريري في حالات نقص الخلايا الجذعية الحوفية الثنائي. كما تُجرى أبحاث سريرية على رقائق خلايا ظهارية قرنية مشتقة من الخلايا الجذعية المحفزة في اليابان، ويُتوقع أن تكون علاجًا من الجيل التالي للمرضى الذين يعانون من أمراض ثنائية ولا يمكنهم الحصول على خلايا ذاتية.
متلازمة ستيفنز جونسون/انحلال البشرة السمي الجهازي الناجم عن قطرات العين
تم الإبلاغ عن إمكانية حدوث متلازمة ستيفنز جونسون/انحلال البشرة السمي الجهازي حتى مع قطرات العين السلفوناميدية. بعد 6 أيام من بدء استخدام قطرات برينزولاميد، حدث تفاعل جهازي شمل 99% من مساحة سطح الجسم 1). يُظهر أن مسار الامتصاص عبر الملتحمة والغشاء المخاطي للأنف يمكن أن يحفز استجابة مناعية جهازية لدى الأفراد ذوي القابلية الوراثية العالية 1). تشير هذه المعرفة إلى أن قطرات العين المستخدمة في مجال طب العيون يمكن أن تكون محفزًا للطفح الدوائي الجهازي الشديد، مما يستلزم تقييمًا دقيقًا عند وصفها للمرضى الذين لديهم تاريخ من حساسية الأدوية.
تم الإبلاغ عن حالات لـ SJS/TEN مصحوبة بداء السكري من النوع الأول المتفاقم 3). يُفترض أن الاستجابة المناعية الجهازية تدمر خلايا بيتا البنكرياسية، مما يشير إلى أهمية مراقبة نسبة السكر في الدم أثناء إدارة SJS/TEN 3). بالإضافة إلى ذلك، تم الإبلاغ عن مضاعفات جهازية أخرى لـ SJS/TEN مثل الالتهاب الرئوي الخلالي الحاد، والفشل الكلوي الحاد، واختلال وظائف الكبد، واضطرابات التخثر، مما يجعل المراقبة المستمرة للأعضاء المتعددة ضرورية في الإدارة الجهازية.
يحتاج مرضى SJS/TEN الذين يعانون من مضاعفات عينية شديدة متأخرة إلى تلقي مجموعة من العلاجات مدى الحياة، مثل زرع القرنية، وزرع الخلايا الجذعية الحوفية، والقرنية الاصطناعية، والعدسات الصلبة. بالإضافة إلى ذلك، هناك حاجة إلى علاج مستمر لجفاف العين، ورمش العين غير الطبيعي، والتهاب الملتحمة المزمن، وتقييم دوري للمجال البصري وضغط العين، ومعالجة الجلوكوما الثانوية وإعتام عدسة العين. لذلك، من الصعب التعامل مع هذه الحالات بواسطة مؤسسة واحدة أو تخصص واحد فقط، مما يستلزم نظام متابعة طويل الأمد يركز على أخصائي القرنية وتعاون متعدد التخصصات مع أقسام الأمراض الجلدية، وأمراض الروماتيزم، وطب الأسنان والفم، وإعادة التأهيل. للحفاظ على جودة حياة المريض، تعتبر رعاية ضعف البصر والدعم الوظيفي مهمة، ويوصى بالإدخال المبكر لإعادة التأهيل البصري. فيما يتعلق بنظام المساعدة في التكاليف الطبية، يمكن أن تكون المضاعفات العينية الشديدة الناتجة عن SJS/TEN مؤهلة جزئيًا في إطار الأمراض النادرة المحددة “الحمامي عديدة الأشكال الشديدة (المرحلة الحادة)” وأمراض القرنية كمتلازمة لاحقة، لذلك يُفضل تقديم المعلومات بالتعاون مع الأخصائي الاجتماعي الطبي.
Lu H, Xu W, Wu Y, Zhang M, Ma S. Ocular administration of brinzolamide leading to Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis overlap: A case report and review. Medicine. 2025;104(49):e46362.
Padniewski JJ, Jacobson-Dunlop E, Albadri S, Hylwa S. Stevens-Johnson syndrome precipitated by Moderna Inc. COVID-19 vaccine: a case-based review of literature comparing vaccine and drug-induced Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Int J Dermatol. 2022.
Zhang X, Huang D, Lou D, Si X, Mao J. Stevens-Johnson Syndrome/Toxic epidermal necrolysis complicated with fulminant type 1 diabetes mellitus: a case report and literature review. BMC Endocr Disord. 2024;24:172.
Zhou Y, Xue H, Lu C, et al. Treatment of Tislelizumab-Induced Toxic Epidermal Necrolysis and Agranulocytosis: A Case Report and Literature Review. Curr Drug Saf. 2025;20(3):361-365.
Yu H, Li Y, Qu X, Zhu J, Liu Z, Mu Z. Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis induced by tislelizumab: a case report and literature review. Front Immunol. 2025;16:1689877.
Zhang M, Wu R, Jia M, Sun S, Zhang L, Tang T. Sintilimab-induced erythema multiforme drug eruption in the treatment of sigmoid colon cancer: A case report and literature review. Medicine. 2023;102(41):e35659.
Zhang L, Yang P, Zhu Y, Liu K, Sun Z. Toxic epidermal necrolysis following lamotrigine replacement therapy in a woman planning pregnancy: a case report and literature review. BMC Womens Health. 2025;25:371.
Hu JCW, Trief D. A narrative review of limbal stem cell deficiency & severe ocular surface disease. Ann Eye Sci. 2023;8:13.
Shanbhag SS, Nikpoor N, Donthineni PR, Singh V, Chodosh J, Basu S. Autologous limbal stem cell transplantation: a systematic review of clinical outcomes with different surgical techniques. Br J Ophthalmol. 2020;104(2):247-253.
Sotozono C, Ueta M, Nakatani E, et al. Predictive Factors Associated with Acute Ocular Involvement in Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis. Am J Ophthalmol. 2015;160(2):228-237.
Ueta M, Sotozono C, Inatomi T, et al. HLA class I and II gene polymorphisms in Stevens-Johnson syndrome with ocular complications in Japanese. Mol Vis. 2008;14:550-555.
Kinoshita S, Koizumi N, Ueta M, Sotozono C. New surgical approaches to the management of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Cornea. 2015;34 Suppl 11:S97-S103.
انسخ نص المقال والصقه في مساعد الذكاء الاصطناعي الذي تفضله.
تم نسخ المقال إلى الحافظة
افتح أحد مساعدي الذكاء الاصطناعي أدناه والصق النص المنسوخ في مربع المحادثة.
