Le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) est une maladie aiguë des muqueuses cutanées caractérisée par une forte fièvre soudaine, une conjonctivite, une éruption cutanée suivie d’érosions et de cloques sur la peau et les muqueuses de tout le corps. La nécrolyse épidermique toxique (NET) est une forme incluant les cas graves de SJS. De nombreux patients ont des antécédents de prise de médicaments avant l’apparition, et il s’agit également d’un effet indésirable médicamenteux grave. Cette maladie a été nommée d’après les pédiatres américains Albert Mason Stevens et Frank Chambliss Johnson, qui ont rapporté en 1922 deux cas d’enfants présentant fièvre, conjonctivite et érosions cutanées et buccales. Par la suite, en 1956, Alan Lyell a rapporté la nécrolyse épidermique toxique (NET), et les deux ont été classés comme faisant partie du même spectre d’éruptions médicamenteuses graves.
Classification
Surface des lésions cutanées
SJS
Moins de 10 % de la surface corporelle
Syndrome de chevauchement SJS/NET
10 à 30 % de la surface corporelle
NET
Plus de 30 % de la surface corporelle
Les signes oculaires du SJS et du NET sont similaires, et il est difficile de les distinguer uniquement par l’examen oculaire. C’est pourquoi, en ophtalmologie, on regroupe souvent le SJS et le NET sous le terme de SJS au sens large. Le mécanisme pathogénique et les séquelles oculaires sont également traités comme un spectre presque commun.
L’incidence est très rare, de quelques personnes par million par an, mais elle touche tous les âges, y compris les enfants, sans différence de sexe. Aux États-Unis, une incidence de 12,35 cas par million par an a été rapportée 8). Le taux de mortalité est élevé : 4,8 % pour le SJS et 14,8 % pour le NET 3), et certains rapports indiquent qu’il peut atteindre 30 % pour le NET 1).
La fréquence des complications oculaires dans le SJS/NET est d’environ 70 %, survenant chez 53 à 88 % des adultes 8). En particulier, les complications oculaires graves associant à la fois une pseudomembrane et une perte de substance épithéliale cornéoconjonctivale sont observées dans environ 40 % de l’ensemble des SJS/NET 10). En raison du taux de mortalité élevé, la prise en charge systémique est primordiale lors de la phase aiguë, mais la séquelle la plus fréquente est la lésion oculaire, avec une altération visuelle due à une opacité cornéenne sévère et une sécheresse oculaire persistante tout au long de la vie 11). Dans les cas évoluant vers une insuffisance en cellules souches épithéliales cornéennes, les cellules épithéliales cornéennes qui devraient être fournies de manière centripète à partir du limbe sont insuffisantes, et un tissu conjonctival vascularisé envahit la surface cornéenne. Ce changement irréversible étant au cœur de l’altération visuelle, la qualité du traitement aigu dans les premiers jours suivant l’apparition est le facteur le plus important pour le pronostic 13).
Le SJS/NET est souvent reconnu en pédiatrie, dermatologie ou médecine d’urgence, mais dans les cas où les symptômes oculaires précèdent les lésions cutanées, le patient peut consulter un ophtalmologiste en premier lieu. Dans les formes d’apparition associant fièvre généralisée et éruption cutanée, le diagnostic différentiel avec une conjonctivite bilatérale aiguë est toujours un problème. Par conséquent, même pour un ophtalmologiste généraliste, il est important d’assurer un diagnostic précoce et une orientation vers un traitement multidisciplinaire dans le cadre d’une collaboration interprofessionnelle. Lors de la première consultation, il ne faut pas négliger l’évaluation des symptômes généraux et l’observation des muqueuses cutanées ; en cas de conjonctivite bilatérale avec fièvre, il est nécessaire de collaborer activement avec les dermatologues et les urgentistes. Dans les cas suspects, un traitement hospitalier précoce doit être instauré, et en ophtalmologie, une attitude proactive d’intervention aiguë sans hésitation améliore directement le pronostic visuel.
QQuelle est la différence entre le SJS et le NET ?
A
Le SJS et le NET sont des maladies du même spectre, classées selon la surface des lésions cutanées. Moins de 10 % de la surface corporelle correspond au SJS, 10 à 30 % au syndrome de chevauchement SJS/NET, et plus de 30 % au NET. Les signes oculaires sont similaires et difficiles à distinguer, c’est pourquoi en ophtalmologie on les regroupe sous le terme de SJS au sens large. Le taux de mortalité est de 4,8 % pour le SJS et de 14,8 % pour le NET 3). L’incidence des complications oculaires graves est d’environ 40 % pour l’ensemble du SJS/NET 10).
Photographie de la surface oculaire dans le syndrome de Stevens-Johnson
Wibowo E, Maharani RV, Sutikno NA. Symblepharon as Ocular Manifestation Post Stevens-Johnson Syndrome: A Rare Case. Romanian Journal of Ophthalmology. 2024 Oct-Dec; 68(466):$2. Figure 1. PMCID: PMC11809831. License: CC BY.
Les deux yeux sont rétrécis et ne peuvent pas s’ouvrir complètement, l’œil droit antérieur est recouvert de cicatrices et de tissu de granulation, et l’œil gauche présente un rétrécissement et des cicatrices après une greffe palpébrale. Cela illustre les modifications sévères de la surface oculaire en phase chronique, dans les principaux symptômes et signes cliniques.
Rougeur oculaire bilatérale, sensation de corps étranger et douleur oculaire : Une éruption cutanée principalement sur le tronc apparaît en même temps ou dans les quelques jours suivant les symptômes oculaires.
Baisse de l’acuité visuelle : Due à une perte épithéliale cornéoconjonctivale en phase aiguë et à une opacité cornéenne en phase chronique.
Sensation de sécheresse et photophobie : Persistent en phase chronique en raison de la sécheresse oculaire.
Fatigue et mal de gorge : Ressentis par de nombreux patients comme des symptômes prodromiques pseudo-grippaux précédant l’apparition.
Signes cliniques (observés par le médecin lors de l’examen)
Hyperémie conjonctivale bilatérale : Rougeur sévère survenant presque simultanément avec les éruptions muqueuses et cutanées.
Formation de pseudomembrane : Signe caractéristique de la phase aiguë, adhérant à la surface conjonctivale en forme d’aile.
Perte épithéliale cornéoconjonctivale : Peut être étendue. Une perte épithéliale persistante peut entraîner une infection cornéenne, une fonte ou une perforation.
Rougeur et gonflement palpébraux : Dans les cas graves, l’ouverture des paupières peut être impossible. On observe également une perte des cils.
Pseudomembrane cornéenne : Peut apparaître quelques jours après l’hospitalisation4).
Les signes oculaires aigus sont directement liés à la classification de sévérité : Selon la classification de sévérité oculaire aiguë de Sotozono et al., les grades 0 à 3 sont déterminés en fonction de la présence de pseudomembrane, de perte épithéliale et de perte épithéliale cornéenne11).
Si le patient consulte un ophtalmologiste avant de remarquer l’éruption cutanée, il peut être diagnostiqué à tort comme une conjonctivite virale. Il est nécessaire de vérifier la présence de fièvre et d’éruption cutanée généralisée.
Phase chronique (phase cicatricielle)
Sécheresse oculaire sévère : une insuffisance de sécrétion lacrymale due à l’obstruction des canaux lacrymaux est présente dans presque tous les cas. Une dysfonction des glandes de Meibomius est également fréquente.
Trichiasis : persiste pendant des années et aggrave l’état de la surface oculaire. Nécessite souvent une épilation 3 à 4 fois par mois selon le cycle capillaire.
Symblépharon : disparition du fornix et adhérence entre la conjonctive palpébrale et la conjonctive bulbaire.
Invasion conjonctivale de la cornée : la perte des cellules souches épithéliales cornéennes entraîne le recouvrement de la surface cornéenne par du tissu conjonctival, provoquant une déficience visuelle.
Kératinisation épithéliale : dans les cas graves, la surface cornéoconjonctivale se kératinise comme la peau.
Disparition des palissades de Vogt : signe clinique de la perte des cellules souches épithéliales cornéennes au niveau du limbe.
La sévérité des complications oculaires n’est pas toujours corrélée à l’étendue des lésions cutanées. Des cas de lésions plus graves dans l’œil non traité par collyre par rapport à l’œil controlatéral ont été rapportés, ce qui indique que le SJS/TEN est fondamentalement une maladie immunitaire systémique1).
La présence de pseudomembranes, de défauts épithéliaux cornéens et d’hyperémie conjonctivale en phase aiguë sont des facteurs importants pour prédire le développement de complications oculaires. Une étude multicentrique japonaise a rapporté que les cas présentant des pseudomembranes ou des défauts épithéliaux cornéens en phase aiguë développent des séquelles oculaires graves à un taux élevé en phase chronique11). Par conséquent, en phase aiguë, il est nécessaire d’enregistrer quotidiennement ou tous les quelques jours les signes oculaires en détail et de suivre le grading dans le temps.
Le SJS/TEN est souvent déclenché par l’administration de médicaments. Chez l’enfant, une infection à Mycoplasma précède souvent la maladie. Avant l’apparition, les patients ressentent souvent des symptômes pseudo-grippaux tels que fatigue et mal de gorge, et on pense qu’une infection virale quelconque est le déclencheur, mais le mécanisme détaillé est inconnu. La période de latence entre le début de l’administration du médicament et l’apparition est généralement relativement courte, de 4 jours à 1 mois, et l’apparition dans les 2 à 3 semaines suivant le début du médicament suspecté est la plus fréquente. Cependant, des cas d’apparition après une administration à long terme existent également, et la relation causale ne peut être exclue sur la seule base de la durée d’administration.
Catégorie de cause
Médicaments/facteurs représentatifs
Antibiotiques
Sulfamides (association triméthoprime-sulfaméthoxazole, etc.) les plus fréquents
Antiépileptiques
Carbamazépine, phénytoïne, lamotrigine
Analgésiques antipyrétiques
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
Traitements de l’hyperuricémie
Allopurinol
Anticancéreux
Inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI)
Infections
Infection à Mycoplasma (surtout chez l’enfant), virus herpes simplex
De nombreux cas ont été rapportés, notamment avec les antiépileptiques. Des cas ont été décrits après 35 jours de traitement combiné par carbamazépine et phénytoïne 3), ainsi qu’après un passage à la lamotrigine ayant déclenché un TEN 7). Le rôle des AINS serait lié à l’inhibition de la production de prostaglandines.
Récemment, des cas de SJS/TEN induits par les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) ont été rapportés. Dans une étude post-commercialisation du tislelizumab, 3 cas de TEN ont été identifiés parmi 3 795 événements indésirables 5). Le délai médian d’apparition du SJS/TEN induit par les ICI est de 32 jours, et une étude de suivi de 305 cas a rapporté 69 décès 4).
Les collyres peuvent également déclencher un SJS/TEN. Un cas de SJS/TEN overlap systémique (surface corporelle 99 %) a été rapporté après l’utilisation de collyre au brinzolamide, un inhibiteur de l’anhydrase carbonique de type sulfonamide 1). L’absorption systémique via la conjonctive et la muqueuse nasale pourrait déclencher une réaction immunitaire généralisée chez les individus génétiquement prédisposés.
Des cas de SJS/TEN après vaccination contre la COVID-19 ont également été rapportés 2). Le SJS/TEN induit par le vaccin a tendance à survenir plus tôt (1 à 8 jours) que celui induit par les médicaments (2 à 3 semaines) 2).
Le génotype HLA est fortement associé à la susceptibilité au SJS/TEN. Un dépistage de HLA-B58:01 avant l’administration d’allopurinol et de HLA-B15:02 avant celle de carbamazépine est recommandé 8). De plus, il a été rapporté que HLA-A*02:06 est fortement associé au SJS/TEN chez les patients japonais présentant des complications oculaires sévères 12). L’analyse de ces polymorphismes HLA joue un rôle important dans l’identification du médicament causal et le dépistage pré-thérapeutique.
QQuels médicaments peuvent causer le SJS/TEN ?
A
Les médicaments les plus fréquemment impliqués sont les sulfamides (antibiotiques) et les antiépileptiques (carbamazépine, phénytoïne, lamotrigine), suivis des AINS et de l’allopurinol. Récemment, les cas rapportés avec les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI) augmentent 5)6). Les collyres (brinzolamide) peuvent également déclencher un SJS/TEN systémique 1). Des cas après vaccination contre la COVID-19 ont été rapportés 2). Certains polymorphismes HLA, tels que HLA-B58:01, HLA-B15:02 et HLA-A*02:06, déterminent la susceptibilité 8)12).
Critères diagnostiques du SJS (3 éléments obligatoires)10) : (1) lésions muqueuses sévères des jonctions cutanéo-muqueuses (hémorragiques ou congestives), (2) érosions ou bulles couvrant moins de 10 % de la surface corporelle, (3) fièvre ≥ 38 °C. Le diagnostic de SJS est posé si les trois critères principaux sont remplis. Les signes accessoires comprennent un érythème polymorphe en cible atypique, une conjonctivite non spécifique bilatérale (avec ou sans atteinte cornéenne et formation de pseudomembranes), et des modifications nécrotiques épidermiques à l’examen histopathologique.
Critères diagnostiques du TEN (3 éléments obligatoires)10) : bulles, décollement épidermique ou érosions couvrant plus de 10 % de la surface corporelle, exclusion du syndrome staphylococcique de la peau ébouillantée (SSSS), et fièvre ≥ 38 °C.
Les cas diagnostiqués comme SJS peuvent évoluer vers un TEN à la phase aiguë, une réévaluation après l’évaluation initiale est donc nécessaire 10).
Gradation des complications oculaires
Grade 0 : Pas de lésion oculaire. Des larmes artificielles prophylactiques sont recommandées 11).
Grade 1 : Hyperémie conjonctivale uniquement, sans lésion cornéenne. Un collyre antibiotique 3 fois par jour et un collyre stéroïdien 6 fois par jour sont recommandés 8).
Grade 2 : Lésion cornéenne présente, sans pseudomembrane. En plus de ce qui précède, une greffe de membrane amniotique (Prokera ou amniotic membrane transplant; AMT) est recommandée8).
Grade 3 : Lésion cornéenne avec pseudomembrane. Un traitement agressif incluant l’AMT est recommandé8).
Évaluation de la sévérité systémique par SCORTEN : Le SCORTEN (SCORe of Toxic Epidermal Necrosis) est un système de score largement utilisé pour prédire le pronostic du SJS/TEN. Il évalue 7 items : âge ≥ 40 ans, présence de tumeur maligne, fréquence cardiaque ≥ 120/min, surface de décollement épidermique ≥ 10 %, urée sanguine élevée, glycémie élevée, bicarbonate sérique bas. Plus le score est élevé, plus la mortalité est élevée, ce qui permet de déterminer objectivement la nécessité de soins intensifs et de prise en charge systémique. L’ophtalmologiste contribue à la décision thérapeutique en partageant le SCORTEN en collaboration avec les services de dermatologie et d’urgence.
Examens complémentaires et diagnostic différentiel
Examen à la lampe à fente : Évaluation de la pseudomembrane, de l’hyperémie conjonctivale, des défauts épithéliaux cornéoconjonctivaux et des symblépharons.
Coloration à la fluorescéine : Visualisation de l’étendue des défauts épithéliaux cornéoconjonctivaux.
Culture du cul-de-sac conjonctival : En cas d’exacerbation infectieuse en phase chronique, vérification du portage de MRSA ou MRSE.
Cytologie par empreinte : Vérification de l’invasion cornéenne de l’épithélium conjonctival et de la présence de cellules caliciformes.
OCT du segment antérieur et microscopie confocale in vivo : Aide à l’évaluation de la POV et de l’épithélium cornéen, ainsi qu’au diagnostic de l’insuffisance en cellules souches limbiques8).
Typage HLA : Utilisé pour l’identification du médicament causal ou le dépistage pré-prescription8)12).
Conjonctivite virale : Peut être mal diagnostiquée en phase aiguë si seuls les symptômes oculaires sont présents. Attention à la présence de fièvre généralisée et d’éruption cutanée.
Pemphigoïde oculaire cicatricielle : Similaire à la kératoconjonctivopathie cicatricielle en phase chronique. Maladie auto-immune d’évolution lente ; la cytologie par empreinte et l’immunohistochimie sont utiles pour différencier les deux maladies.
Syndrome staphylococcique de la peau ébouillantée (SSSS) : Doit être exclu selon les critères diagnostiques du TEN. Le SSSS survient principalement chez l’enfant, le décollement épidermique est superficiel au niveau de la couche granuleuse, distinct histologiquement du TEN qui implique une nécrose jusqu’au derme.
Insuffisance en cellules souches limbiques post-traumatique chimique ou thermique : Différenciation par l’histoire clinique8).
Conjonctivite hémorragique aiguë : Similaire au SJS aigu en tant que conjonctivite virale bilatérale, mais peut être différenciée par l’absence de fièvre généralisée et d’éruption cutanée.
Blepharite / Méibomite : À différencier en phase chronique en raison des modifications du bord palpébral, mais distinguée par la présence ou non de cicatrisation.
Traitement systémique : Une corticothérapie pulsée (méthylprednisolone 500-1 000 mg/jour × 3 jours × 1-2 cures) est administrée précocement après le début de la maladie10). Dans les cas graves, on ajoute une immunoglobuline intraveineuse (0,4-1,0 g/kg/jour × 3-5 jours) ou une plasmaphérèse. Il est important d’administrer des doses élevées le plus tôt possible, tant que l’état général le permet, pour supprimer la progression de l’inflammation de la surface oculaire. Des options supplémentaires incluent la ciclosporine (3-5 mg/kg/jour), l’étanercept, l’infliximab et d’autres inhibiteurs du TNF-α, dont l’efficacité a été rapportée dans les cas résistants aux stéroïdes ou persistants. La gestion systémique nécessite un contrôle de la température, une gestion des fluides, une gestion nutritionnelle et une prévention des infections dans une unité de brûlés ou une unité de soins intensifs, avec une approche multidisciplinaire.
Traitement topique oculaire : Instillation fréquente de collyre ou de pommade à la bétaméthasone 6 à 10 fois par jour pour prévenir la formation de symblépharon. Des antibiotiques topiques sont associés pour prévenir l’infection. La préservation des cellules souches épithéliales cornéennes est le facteur le plus important déterminant le pronostic visuel à long terme11)13).
Transplantation amniotique précoce (AMT) : Recommandée pour les grades 2 et plus8). Une étude rapporte que 9 cas sur 10 très sévères ont atteint une acuité visuelle corrigée de 20/208). Une kératite infectieuse survient dans 35 % des cas, nécessitant une prophylaxie antibiotique supplémentaire8). Une évaluation ophtalmologique dans les 24 à 48 heures suivant le début et une intervention précoce par AMT améliorent le pronostic visuel13). L’AMT peut être réalisée par suture pour couvrir complètement la conjonctive bulbaire, le fornix et la conjonctive palpébrale, ou par l’utilisation d’un dispositif annulaire sans suture comme Prokera. Prokera peut être placé en salle de soins, évitant une chirurgie invasive en phase aiguë, et son utilisation clinique se développe. La membrane amniotique possède des propriétés anti-inflammatoires, anti-angiogéniques et anti-cicatrisantes, et favorise la cicatrisation de la surface oculaire par libération prolongée de facteurs de croissance et de cytokines anti-inflammatoires.
Traitement de la phase chronique
Gestion de la sécheresse oculaire : Instillation fréquente de larmes artificielles sans conservateur, collyre à l’acide hyaluronique, collyre au rébamipide (augmentation de la production de mucine et effet anti-inflammatoire), collyre au diquafosol (stimulation de la production d’eau et de mucine), et bouchons méatiques. La sécheresse oculaire dans la phase chronique du SJS n’est pas simplement une diminution du volume lacrymal, mais une sécheresse oculaire sévère de type mixte associant une anomalie de la couche lipidique due à un dysfonctionnement des glandes de Meibomius, un déficit en mucine dû à une diminution des cellules caliciformes, et une kératinisation de l’épithélium conjonctival. Par conséquent, la gestion est difficile avec un seul agent et nécessite une stratégie de polythérapie pour compenser chaque composant du film lacrymal. Les conservateurs aggravent les lésions épithéliales cornéoconjonctivales, donc tous les collyres doivent être choisis sans conservateur dans la mesure du possible.
Gestion des cils trichiasiques : Épilation régulière toutes les 3 à 4 semaines selon le cycle capillaire. Pour les cils fins et dépigmentés, une pince en titane ou une pince à suture est efficace. Dans les cas récurrents, une chirurgie de résection du bulbe pileux ou une électrolyse des cils (destruction du bulbe) est ajoutée. Le trichiasis après SJS diffère de l’entropion lié à l’âge habituel : il est causé par un léger entropion marginal au niveau du bord postérieur de la paupière qui s’étend au tissu cicatriciel du bulbe pileux, modifiant la direction de la pousse des cils. Par conséquent, non seulement l’épilation simple, mais aussi un traitement actif de la cicatrisation du bord palpébral, qui est la maladie sous-jacente, est nécessaire. Si le trichiasis de longue date est laissé sans traitement, il peut provoquer un pseudo-ptérygion, un astigmatisme cornéen et une opacité cornéenne, donc une intervention précoce est souhaitable.
Gestion de l’inflammation : Collyre stéroïdien à faible concentration pour supprimer l’inflammation chronique et ralentir la progression des changements cicatriciels. Surveiller le portage de MRSA/MRSE et choisir des antibiotiques appropriés basés sur la culture. Chez les patients atteints de SJS/TEN avec séquelles oculaires sévères, le taux de portage de MRSA/MRSE dans le cul-de-sac conjonctival est élevé, ce qui peut déclencher une récidive de l’inflammation de surface oculaire ou une kératite infectieuse. Par conséquent, une culture régulière du cul-de-sac conjonctival et l’utilisation d’antibiotiques efficaces contre le MRSA tels que la vancomycine ou le linézolide doivent être envisagées si nécessaire. Avec les collyres stéroïdiens en phase chronique, surveiller l’augmentation de la pression intraoculaire et le glaucome secondaire, et effectuer des mesures régulières de la pression intraoculaire.
Lentilles sclérales et réadaptation visuelle : Les lentilles de contact rigides à appui limbique et les lentilles sclérales sont efficaces pour améliorer la fonction visuelle dans les cas de sécheresse oculaire sévère et de surface oculaire irrégulière.
Lentilles sclérales pour l’amélioration de la vision : Pour les patients atteints de sécheresse oculaire sévère avec une surface cornéenne irrégulière, les lentilles sclérales ou les grandes lentilles de contact à appui limbique comme BostonSight PROSE (Prosthetic Replacement of the Ocular Surface Ecosystem) sont utiles. En maintenant un réservoir de solution entre la lentille et la cornée, elles corrigent optiquement les irrégularités cornéennes fines et assurent un environnement humide continu, ce qui peut ralentir la progression des lésions épithéliales. Chez la plupart des patients atteints de SJS bilatéral, non seulement la correction réfractive est obtenue, mais aussi une réduction de la douleur, de la photophobie et de la sensation de corps étranger.
Pour les troubles visuels sévères causés par l’invasion du tissu conjonctival dans la cornée, on réalise une transplantation de cellules souches limbiques (limbal stem cell transplantation; LSCT) ou une transplantation de muqueuse épithéliale cultivée. Il existe trois types de transplantation de cellules souches limbiques selon la technique chirurgicale. Une revue systématique de la transplantation autologue de cellules souches limbiques rapporte que le taux de succès anatomique/fonctionnel de l’autogreffe conjonctivale-limbique (conjunctival-limbal autograft; CLAu) est de 81 %/74,4 %, celui de la simple transplantation épithéliale limbique (simple limbal epithelial transplantation; SLET) de 78 %/68,6 %, et celui de la transplantation épithéliale limbique cultivée (cultivated limbal epithelial transplantation; CLET) de 61,4 %/53 %9). La CLAu et la SLET ont montré des résultats significativement meilleurs que la CLET (p = 0,0048)9).
Pour la transplantation de muqueuse épithéliale cultivée, on utilise une méthode avec une feuille épithéliale de muqueuse buccale autologue. La transplantation de muqueuse buccale autologue est reconnue comme une médecine avancée au Japon13). Dans les cas de SJS bilatéral où le tissu limbique autologue n’est pas disponible, on prélève une petite quantité de muqueuse buccale du patient, on la développe en une feuille épithéliale dans un milieu de culture, puis on la transplante sur la surface cornéenne en utilisant une membrane amniotique ou de la colle de fibrine comme support. Lors de la préparation de la feuille épithéliale cultivée, on utilise un milieu additionné de rétinol et d’EGF pour éviter les substances d’origine xénogénique. On peut également combiner l’utilisation de mitomycine C pour supprimer l’activité des fibroblastes. Après la transplantation, l’utilisation combinée de collyres stéroïdiens et d’immunosuppresseurs est poursuivie pour prévenir la récidive de l’inflammation de la surface oculaire.
La kératoplastie transfixiante (penetrating keratoplasty; PKP) est envisagée dans les cas de cicatrices cornéennes, mais en l’absence de cellules souches limbiques, le pronostic est limité en raison du risque élevé de défaut de réépithélialisation8). Par conséquent, dans les cas de LSCD sévère, on choisit souvent une chirurgie en deux étapes : d’abord, stabiliser la surface oculaire par une transplantation de cellules souches limbiques ou une transplantation de muqueuse épithéliale cultivée, puis réaliser une kératoplastie lamellaire ou transfixiante pour l’opacité cornéenne13).
La kératoprothèse de Boston (Boston keratoprosthesis; KPro) est utilisée comme option pour les cas graves où la récupération visuelle est difficile avec d’autres traitements 8). En particulier, dans les cas de SJS bilatéral sans source de greffe autologue, le type II (à membrane muqueuse) utilisant une optique en titane et une partie tissulaire a été rapporté comme moyen de surmonter la conjonctivalisation chronique et la symblépharon. Cependant, les complications à long terme telles que le glaucome, le décollement de rétine, l’infection et l’exposition du dispositif ne sont pas rares, nécessitant une gestion stricte à vie. Dans un cas de SJS/TEN induit par le brinzolamide, une PKP a été réalisée pour la symblépharon et la cicatrice cornéenne, améliorant l’acuité visuelle à 0,05 1).
Étant donné que l’inflammation de la surface oculaire peut se réactiver après une chirurgie oculaire telle que la cataracte, même dans les cas légers, une anti-inflammation suffisante par corticostéroïdes oraux est nécessaire après la chirurgie. Avant l’opération, une culture du sac conjonctival doit être réalisée pour vérifier la présence de MRSA ou MRSE, et une administration préopératoire de collyres antibiotiques doit être effectuée si nécessaire. Pour la chirurgie de la cataracte, il est recommandé de minimiser l’incision, de protéger la surface oculaire avec des substances viscoélastiques et de terminer l’opération le plus rapidement possible.
QQuel est l'aspect le plus important du traitement en phase aiguë ?
A
L’anti-inflammation suffisante de la surface oculaire en phase aiguë est la plus importante. En plus de la corticothérapie systémique par bolus (méthylprednisolone 500-1 000 mg/jour pendant 3 jours) 10), une administration fréquente de collyres à la bétaméthasone est nécessaire. Si les cellules souches épithéliales cornéennes peuvent être préservées en phase aiguë, la transparence cornéenne peut être maintenue avec une forte probabilité. Pour les grades 2 et plus, l’ajout précoce d’une greffe de membrane amniotique permet d’espérer un bon pronostic visuel même dans les cas graves 8).
6. Physiopathologie et mécanisme détaillé de l’apparition
La physiopathologie du SJS/TEN s’explique par une réponse immunitaire cellulaire excessive aux métabolites médicamenteux sur fond de prédisposition génétique, suivie d’une apoptose épithéliale étendue et d’une inflammation et de lésions tissulaires secondaires. Bien que l’épithélium cutané et muqueux soit la cible commune à tout le corps, à la surface oculaire, la combinaison de l’emplacement des cellules souches limbiques, du flux sanguin et des composants du film lacrymal rend l’inflammation plus susceptible de se prolonger et conduit directement à la perte de la capacité de régénération tissulaire.
Le SJS/TEN est classé comme une réaction d’hypersensibilité de type IV (retardée). Les métabolites médicamenteux sont présentés sur les molécules du CMH de classe I, ce qui permet aux lymphocytes T CD8+ cytotoxiques (CTL) de jouer un rôle central 5). Les cellules T CD8+ activées sécrètent du TNF-α et de l’IFN-γ, induisant la production d’oxyde nitrique (NO) par les kératinocytes. Ce NO favorise la mort des kératinocytes via la voie Fas/Fas ligand 5). L’apoptose étendue des kératinocytes provoque une nécrose et un décollement de toute l’épaisseur de l’épiderme, observés histologiquement comme une nécrose complète de la couche basale de l’épiderme, caractéristique du SJS/TEN. La confirmation d’un signe de Nikolsky positif et d’une nécrose de la couche basale par biopsie cutanée est utile pour différencier le SJS/TEN du SSSS, entre autres.
La granulysine a été identifiée comme le principal médiateur de la mort des kératinocytes dans le SJS/TEN 5). Les cellules NK médient également la mort des kératinocytes via la liaison du récepteur CD94/NKG2C aux molécules HLA-E sur les kératinocytes 5). Le TNF-α régule à la hausse l’expression des molécules liées à la mort cellulaire dans l’épiderme, conduisant finalement à un décollement épidermique étendu 5).
De plus, on pense qu’une vascularite due au dépôt de complexes immuns dans les parois des vaisseaux sous-épithéliaux de la peau et des muqueuses est impliquée, et les troubles de la microcirculation contribuent à la formation d’érosions et au retard de cicatrisation. L’inhibition de la production de prostaglandines, mécanisme commun des AINS, est également supposée être impliquée dans le développement du SJS/TEN 13).
Dans l’œil, un décollement épithélial et une perte des hémidesmosomes peuvent survenir avant l’infiltration des cellules immunitaires 8). Une vacuolisation basale est observée dans les kératinocytes précoces malgré l’absence de cellules immunitaires, suggérant une dérégulation des cytokines avant l’infiltration immunitaire 8). Cela suggère que l’inflammation de la surface oculaire précède ou se produit simultanément à la réaction médicamenteuse systémique, et constitue la base de l’importance de l’administration fréquente de stéroïdes topiques en phase aiguë, non seulement comme traitement symptomatique mais aussi comme intervention pathologique.
En phase tardive, les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques infiltrent et ciblent les kératinocytes 8). En phase chronique, la présence persistante de neutrophiles dans le tissu conjonctival pourrait entraîner une dérégulation immunitaire et des dommages aux cellules souches limbiques8). La persistance de l’inflammation chronique aggrave la fibrose et la cicatrisation conjonctivales, entraînant une diminution des cellules caliciformes, une obstruction des glandes lacrymales accessoires et un dysfonctionnement des glandes de Meibomius, fixant irréversiblement la rupture du film lacrymal. Pour interrompre cette cascade chronique, une suppression à long terme par des stéroïdes topiques à faible concentration est nécessaire, même pour une inflammation légère.
Anatomie des cellules souches épithéliales cornéennes et mécanismes de leur perte
Les cellules souches épithéliales cornéennes sont situées dans les cellules basales de l’épithélium limbique (limbus) et représenteraient moins de 1 % de toutes les cellules basales. Ces cellules souches migrent de manière centripète vers le centre de la cornée tout en proliférant et en se différenciant, maintenant ainsi le renouvellement de l’ensemble de l’épithélium cornéen. Une caractéristique anatomique de l’épithélium limbique est la présence de structures plissées radiales appelées palissades de Vogt (POV), qui forment un microenvironnement spécialisé riche en vaisseaux sanguins, nerfs et niches de cellules souches. Les POV sont normalement plus faciles à observer dans les quadrants supérieur et inférieur, mais peuvent ne pas être clairement visibles chez les yeux sains des enfants de moins de 10 ans ou des adultes de plus de 70 ans. Par conséquent, le diagnostic ne repose pas uniquement sur la disparition des POV, mais est évalué en combinaison avec d’autres signes tels que l’invasion de l’épithélium conjonctival et les différences de coloration de l’épithélium.
Lorsqu’une perte étendue de l’épithélium cornéen et conjonctival se produit en phase aiguë, entraînant la disparition des cellules souches limbiques, l’épithélium d’origine conjonctivale recouvre la surface cornéenne, provoquant une opacification et une néovascularisation. Ce processus est appelé insuffisance en cellules souches limbiques (limbal stem cell deficiency, LSCD)8). Le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) est l’une des principales causes de LSCD chronique ; dans une étude portant sur 738 yeux d’un seul centre, 10,4 % étaient dus au SJS8). Récemment, des tentatives de diagnostic objectif de la sévérité et de la distribution de la LSCD sont en cours, combinant l’identification des cellules caliciformes par cytologie d’impression, l’observation directe des cellules basales des POV par microscopie confocale in vivo, et l’évaluation de l’épaisseur épithéliale par tomographie par cohérence optique du segment antérieur8).
HLA-A02:06 est fortement associé au SJS/TEN avec complications oculaires sévères chez les Japonais12). Des HLA de susceptibilité ont été identifiés pour chaque médicament, tels que HLA-B58:01 (allopurinol), HLA-B15:02 (carbamazépine) et HLA-B57:01 (abacavir), et le dépistage pré-médicamenteux permet de prévenir l’apparition dans un nombre croissant de domaines8). Ces polymorphismes HLA fonctionnent comme des molécules clés qui déterminent l’interaction entre le TCR (récepteur des cellules T) et le médicament/ses métabolites. Les hypothèses haptène et p-i (interaction pharmacologique) ont été proposées, selon lesquelles la molécule médicamenteuse elle-même ou ses métabolites réactifs se lient directement à la fente de liaison peptidique de la molécule HLA, modifiant la présentation des peptides du soi et induisant une réponse anormale des cellules T auto-réactives. L’élucidation de ces mécanismes moléculaires constituera la base de futures stratégies de prévention et de sélection sécurisée des médicaments.
Mécanisme du SJS/TEN induit par les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI)
Dans le SJS/TEN induit par les inhibiteurs de PD-1, l’expression de PD-L1, normalement non détectée dans la peau saine, est significativement régulée à la hausse dans les lymphocytes et les kératinocytes5). Cela entraîne la mort des kératinocytes par les lymphocytes T CD8+ activés5).
QPourquoi des dommages permanents subsistent-ils dans la cornée ?
A
En phase aiguë, la disparition des cellules souches épithéliales cornéennes (situées dans les cellules basales de l’épithélium limbique) rend impossible la régénération de l’épithélium cornéen. La surface cornéenne est recouverte de tissu conjonctival avec des vaisseaux et du tissu conjonctif, devenant opaque et irrégulière. En phase chronique, la présence persistante de neutrophiles entraîne une dérégulation immunitaire et maintient les lésions des cellules souches 8). L’obstruction des canaux lacrymaux entraîne également une insuffisance de sécrétion lacrymale, et la sécheresse oculaire ainsi que l’opacité cornéenne persistent à vie.
Avec l’utilisation croissante des ICI, les signalements de SJS/TEN augmentent. Une étude de 13 cas de SJS/TEN induit par le tislelizumab (Chine) a montré que 9 étaient des hommes, avec un âge moyen de 73,15 ± 7,13 ans 5). Les schémas thérapeutiques comprenaient des stéroïdes seuls, des stéroïdes + IVIG, des stéroïdes + IVIG + cyclosporine, etc., et 12 patients se sont améliorés 5).
Pour un cas de SJS/TEN induit par le tislelizumab qui ne s’est pas amélioré avec un traitement initial par stéroïdes et IVIG, l’utilisation combinée d’un inhibiteur du TNF-α (protéine de fusion du récepteur II du TNF humain recombinant avec un anticorps) et d’une purification sanguine a permis une amélioration 5). L’application des inhibiteurs du TNF-α dans le traitement du SJS/TEN attire l’attention en tant que nouvelle stratégie thérapeutique.
Feuillets épithéliaux cornéens cultivés et médecine régénérative
La médecine régénérative pour la déficience en cellules souches limbiques a considérablement progressé ces dernières années. L’ajout de rétinol et d’EGF au milieu permet de produire des feuillets épithéliaux cornéens sans cellules nourricières ni sérum, et des matériaux de greffe exempts de substances xénogéniques sont en cours d’application clinique 13). La greffe de muqueuse buccale autologue peut être utilisée comme source de cellules autologues même pour la LSCD bilatérale, et est indiquée pour les maladies graves de la surface oculaire telles que le SJS 13). La SLET se répand comme une technique plus simple et moins coûteuse parmi les LSCT, et une revue des études existantes montre des résultats supérieurs à ceux de la CLET 9). De plus, un produit composé d’un feuillet de cellules épithéliales de muqueuse buccale fixé sur une membrane amniotique a été commercialisé en tant que produit de médecine régénérative, et son application clinique pour la LSCD bilatérale progresse. Des études cliniques sur des feuillets de cellules épithéliales cornéennes dérivées de cellules iPS sont également menées au Japon, et elles sont attendues comme traitement de prochaine génération pour les patients atteints de maladies bilatérales sans source de cellules autologues.
Il a été rapporté que des collyres à base de sulfonamides peuvent également provoquer un SJS/TEN systémique. Un patient a développé une réaction systémique couvrant 99 % de la surface corporelle 6 jours après le début d’un collyre au brinzolamide1). Il a été démontré que la voie d’absorption par la conjonctive et la muqueuse nasale peut déclencher une réponse immunitaire systémique chez les individus génétiquement sensibles 1). Cette découverte indique que même les collyres utilisés en ophtalmologie peuvent déclencher des éruptions médicamenteuses systémiques graves, et une prudence est requise lors de la prescription à des patients ayant des antécédents d’allergie médicamenteuse.
Des cas de SJS/TEN compliqués de diabète de type 1 fulminant ont été rapportés 3). Le mécanisme présumé est la destruction des cellules β pancréatiques par une réponse immunitaire systémique, soulignant l’importance de la surveillance glycémique lors de la prise en charge du SJS/TEN 3). D’autres complications systémiques du SJS/TEN incluent la pneumonie interstitielle aiguë, l’insuffisance rénale aiguë, les troubles hépatiques et les anomalies de la coagulation, rendant indispensable une surveillance continue de plusieurs organes dans la prise en charge globale.
Les patients atteints de SJS/TEN avec séquelles oculaires graves nécessitent une combinaison de traitements tout au long de leur vie, notamment greffe de cornée, greffe de cellules souches limbiques, cornée artificielle et lentilles sclérales. De plus, un traitement continu de la sécheresse oculaire, du trichiasis et de la conjonctivite chronique, ainsi qu’une évaluation régulière du champ visuel et de la pression intraoculaire, et la prise en charge du glaucome et de la cataracte secondaires sont nécessaires. Par conséquent, il est difficile de gérer ces patients dans un seul établissement ou service ; un système de suivi à long terme centré sur un spécialiste de la cornée et une collaboration multidisciplinaire avec les services de dermatologie, de médecine interne (collagénoses), de chirurgie dentaire et buccale, et de réadaptation sont essentiels. Pour maintenir la qualité de vie des patients, les soins de basse vision et le soutien à l’emploi sont importants, et une introduction précoce à la réadaptation visuelle est recommandée. Concernant les aides financières médicales, les séquelles oculaires graves du SJS/TEN peuvent être partiellement couvertes par le cadre des maladies rares désignées « érythème polymorphe sévère (phase aiguë) » et des maladies cornéennes en tant que séquelles ; il est donc souhaitable de fournir des informations en collaboration avec un assistant social médical.
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