Le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) est une maladie aiguë des muqueuses cutanées caractérisée par une forte fièvre soudaine, une conjonctivite, une éruption cutanée suivie d’érosions et de cloques sur la peau et les muqueuses de tout le corps. La nécrolyse épidermique toxique (NET) est une forme incluant les cas sévères de SJS. De nombreux cas présentent des antécédents de prise médicamenteuse avant l’apparition, et il s’agit également d’un effet secondaire médicamenteux grave. Cette maladie a été nommée d’après les pédiatres américains Albert Mason Stevens et Frank Chambliss Johnson, qui ont rapporté en 1922 deux cas d’enfants présentant de la fièvre, une conjonctivite, ainsi que des érosions cutanées et des muqueuses buccales. Par la suite, en 1956, Alan Lyell a rapporté la nécrolyse épidermique toxique (NET), et les deux ont été classés comme faisant partie du même spectre d’éruptions médicamenteuses sévères.
Classification
Surface des lésions cutanées
SJS
Moins de 10 % de la surface corporelle
Chevauchement SJS/NET
10 à 30 % de la surface corporelle
NET
Plus de 30 % de la surface corporelle
Les signes oculaires du SJS et de la NET sont similaires, et il est difficile de les distinguer uniquement par l’examen oculaire. C’est pourquoi, en ophtalmologie, le SJS et la NET sont souvent regroupés sous le terme de SJS au sens large. Le mécanisme pathogénique et les séquelles oculaires sont également traités comme un spectre presque commun.
L’incidence est très rare, de l’ordre de quelques cas par million de personnes par an, mais elle touche tous les âges, y compris les enfants, sans différence de sexe. Aux États-Unis, une incidence de 12,35 cas par million de personnes par an a été rapportée8). Le taux de létalité est élevé, avec 4,8 % pour le SJS et 14,8 % pour la NET3), et certains rapports indiquent qu’il peut atteindre jusqu’à 30 % dans la NET1).
La fréquence des complications oculaires dans le SJS/NET est d’environ 70 %, survenant chez 53 à 88 % des adultes8). En particulier, les complications oculaires graves associant à la fois une pseudomembrane et une perte de substance épithéliale cornéoconjonctivale sont observées dans environ 40 % de l’ensemble des SJS/NET10). En raison du taux de létalité élevé, la prise en charge systémique est primordiale lors de la phase aiguë, mais la séquelle la plus fréquente est l’atteinte oculaire, avec une altération de la vision due à une opacité cornéenne sévère et une sécheresse oculaire persistante tout au long de la vie11). Dans les cas évoluant vers une insuffisance en cellules souches épithéliales cornéennes, les cellules épithéliales cornéennes qui devraient être fournies de manière centripète par le limbe sont insuffisantes, et un tissu vascularisé d’origine conjonctivale envahit la surface cornéenne. Ce changement irréversible constitue le cœur de l’altération visuelle, de sorte que la qualité du traitement aigu dans les premiers jours suivant l’apparition influence considérablement le pronostic13).
Le SJS/NET est souvent reconnu en pédiatrie, dermatologie ou médecine d’urgence, mais dans les cas où les symptômes oculaires précèdent les lésions cutanées, le patient peut consulter un ophtalmologiste en premier lieu. Dans les formes d’apparition associant fièvre généralisée et éruption cutanée, le diagnostic différentiel avec une conjonctivite bilatérale aiguë est toujours problématique. Par conséquent, même pour un ophtalmologiste généraliste, il est important d’assurer un diagnostic précoce et une orientation vers un traitement multidisciplinaire dans une perspective de collaboration interprofessionnelle. Il ne faut pas négliger l’évaluation des symptômes généraux et l’observation des muqueuses cutanées lors de la première consultation, et en cas de conjonctivite bilatérale avec fièvre, il est nécessaire de collaborer activement avec un dermatologue et un service d’urgence. Dans les cas suspects, un traitement hospitalier précoce doit être instauré, et une attitude proactive en ophtalmologie pour une intervention aiguë est directement liée à l’amélioration du pronostic visuel.
QQuelle est la différence entre le SJS et la NET ?
A
Le SJS et la NET sont des maladies du même spectre, classées en fonction de la surface des lésions cutanées. Moins de 10 % de la surface corporelle correspond au SJS, 10 à 30 % au chevauchement SJS/NET, et plus de 30 % à la NET. Les signes oculaires sont similaires et difficiles à distinguer, c’est pourquoi en ophtalmologie, on les regroupe sous le terme de SJS au sens large. Le taux de létalité est de 4,8 % pour le SJS et de 14,8 % pour la NET3). L’incidence des complications oculaires graves est d’environ 40 % pour l’ensemble du SJS/NET10).
Wibowo E, Maharani RV, Sutikno NA. Symblepharon as Ocular Manifestation Post Stevens-Johnson Syndrome: A Rare Case. Romanian Journal of Ophthalmology. 2024 Oct-Dec; 68(466):$2. Figure 1. PMCID: PMC11809831. License: CC BY.
Les deux yeux sont rétrécis et ne peuvent pas s’ouvrir complètement ; l’œil droit antérieur est recouvert de cicatrices et de tissu de granulation, et l’œil gauche présente un rétrécissement et des cicatrices après une greffe palpébrale. Cela illustre les modifications sévères de la surface oculaire en phase chronique dans les principaux symptômes et signes cliniques.
Rougeur oculaire bilatérale, sensation de corps étranger et douleur oculaire : Une éruption cutanée principalement sur le tronc apparaît en même temps ou dans les jours suivant les symptômes oculaires.
Baisse de l’acuité visuelle : Due à une perte épithéliale cornéoconjonctivale en phase aiguë et à une opacité cornéenne en phase chronique.
Sensation de sécheresse et photophobie : Persistent en phase chronique en raison de la sécheresse oculaire.
Fatigue et mal de gorge : Ressentis comme des symptômes prodromiques pseudo-grippaux précédant l’apparition dans de nombreux cas.
Signes cliniques (observés par le médecin lors de l’examen)
Hyperémie conjonctivale bilatérale : Rougeur sévère survenant presque simultanément avec les éruptions muqueuses et cutanées.
Formation de pseudomembrane : Signe caractéristique de la phase aiguë, adhérant à la surface conjonctivale en forme d’aile.
Perte épithéliale cornéoconjonctivale : Peut être étendue. Une perte épithéliale persistante peut entraîner une infection cornéenne, une fonte ou une perforation cornéenne.
Rougeur et gonflement palpébraux : Dans les cas graves, l’ouverture des paupières peut être impossible. On observe également une perte des cils.
Pseudomembrane cornéenne : Peut apparaître quelques jours après l’hospitalisation4).
Les signes oculaires en phase aiguë sont directement liés à la classification de sévérité : Selon la classification de sévérité oculaire aiguë de Sotozono et al., les grades 0 à 3 sont déterminés en fonction de la présence de pseudomembrane, de perte épithéliale et de perte épithéliale cornéenne11).
Si le patient consulte un ophtalmologiste avant de remarquer l’éruption cutanée, il peut être diagnostiqué à tort comme une conjonctivite virale. Il est impératif de vérifier la présence de fièvre et d’éruption cutanée généralisée.
Phase chronique (phase cicatricielle)
Sécheresse oculaire sévère : une insuffisance de sécrétion lacrymale due à l’obstruction des canaux lacrymaux est présente dans presque tous les cas. Une dysfonction des glandes de Meibomius est également fréquente.
Trichiasis : persiste pendant des années et aggrave l’état de la surface oculaire. Nécessite souvent une épilation 3 à 4 fois par mois selon le cycle pileux.
Symblépharon : disparition du fornix et adhérence entre la conjonctive palpébrale et la conjonctive bulbaire.
Invasion conjonctivale de la cornée : lorsque les cellules souches épithéliales cornéennes disparaissent, le tissu conjonctival recouvre la surface cornéenne, entraînant une déficience visuelle.
Kératinisation épithéliale : dans les cas graves, la surface cornéoconjonctivale se kératinise comme la peau.
Disparition des palissades de Vogt : signe clinique de la perte des cellules souches épithéliales cornéennes au niveau du limbe.
La sévérité des complications oculaires n’est pas toujours corrélée à l’étendue des lésions cutanées. Des cas de lésions plus graves sur l’œil non traité par collyre que sur l’œil controlatéral ont été rapportés, indiquant que le SJS/TEN est fondamentalement une maladie immunitaire systémique1).
La prédiction des complications oculaires repose sur la présence de pseudomembranes, de défauts épithéliaux cornéens et d’hyperémie conjonctivale en phase aiguë. Une étude multicentrique japonaise a rapporté que les cas présentant des pseudomembranes ou des défauts épithéliaux cornéens en phase aiguë développent des séquelles oculaires graves à un taux élevé en phase chronique11). Par conséquent, en phase aiguë, il est nécessaire d’enregistrer en détail les signes oculaires quotidiennement ou tous les quelques jours et de suivre leur gradation dans le temps.
Le SJS/TEN est souvent déclenché par l’administration de médicaments. Chez l’enfant, une infection à Mycoplasma précède fréquemment la maladie. Les patients ressentent souvent des symptômes pseudo-grippaux tels que fatigue et mal de gorge avant l’apparition, et on pense qu’une infection virale quelconque est le déclencheur, mais le mécanisme détaillé reste inconnu. La période de latence entre le début de l’administration du médicament et l’apparition est généralement courte, de 4 jours à environ 1 mois, avec un pic dans les 2 à 3 semaines suivant le début du médicament suspecté. Cependant, des cas d’apparition après une administration prolongée existent, et la durée d’administration seule ne permet pas d’exclure une relation causale.
Catégorie de cause
Médicaments/facteurs représentatifs
Antibiotiques
Sulfamides (association triméthoprime-sulfaméthoxazole, etc.) les plus fréquents
Antiépileptiques
Carbamazépine, phénytoïne, lamotrigine
Analgésiques antipyrétiques
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
Traitement de l’hyperuricémie
Allopurinol
Anticancéreux
Inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI)
Infections
Infection à Mycoplasma (surtout chez l’enfant), virus de l’herpès simplex
De nombreux cas sont rapportés, notamment avec les antiépileptiques. Des cas sont décrits après 35 jours de traitement combiné par carbamazépine et phénytoïne 3), ou après un passage à la lamotrigine ayant déclenché un TEN 7). Le rôle des AINS est suspecté via l’inhibition de la production de prostaglandines.
Récemment, des SJS/TEN induits par les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) ont été rapportés. Dans une étude post-commercialisation du tislelizumab, 3 cas de TEN ont été identifiés parmi 3 795 événements indésirables 5). Le délai médian d’apparition des SJS/TEN induits par les ICI est de 32 jours, et une étude de suivi de 305 cas a rapporté 69 décès 4).
Les collyres peuvent également induire un SJS/TEN. Un cas de SJS/TEN overlap systémique (surface corporelle 99 %) a été rapporté après l’utilisation de collyre au brinzolamide, un inhibiteur de l’anhydrase carbonique de type sulfonamide 1). L’absorption systémique via la conjonctive et la muqueuse nasale pourrait déclencher une réaction immunitaire généralisée chez les individus génétiquement prédisposés.
Des SJS/TEN après vaccination contre la COVID-19 ont également été rapportés 2). Les SJS/TEN induits par les vaccins ont tendance à survenir plus tôt (1 à 8 jours) que ceux induits par les médicaments (2 à 3 semaines) 2).
Le génotype HLA est fortement associé à la sensibilité au SJS/TEN. Un test pour HLA-B58:01 avant l’administration d’allopurinol et pour HLA-B15:02 avant celle de carbamazépine est recommandé8). De plus, chez les patients japonais atteints de SJS/TEN avec complications oculaires sévères, une forte association avec HLA-A*02:06 a été rapportée12). L’analyse de ces polymorphismes HLA joue un rôle important dans l’identification du médicament causal et le dépistage pré-médicamenteux.
QQuels médicaments sont responsables du SJS/TEN ?
A
Les médicaments les plus courants sont les sulfamides (antibiotiques) et les antiépileptiques (carbamazépine, phénytoïne, lamotrigine), suivis des AINS et de l’allopurinol. Récemment, les cas liés aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) augmentent5)6). Les collyres (brinzolamide) peuvent également déclencher un SJS/TEN systémique1). Des cas après vaccination contre la COVID-19 ont été rapportés2). Certains polymorphismes HLA comme HLA-B58:01, HLA-B15:02 et HLA-A*02:06 déterminent la susceptibilité8)12).
Critères diagnostiques du SJS (3 éléments obligatoires)10) : (1) lésions muqueuses sévères des jonctions cutanéo-muqueuses (hémorragiques ou congestives), (2) érosions ou bulles couvrant moins de 10 % de la surface corporelle, (3) fièvre ≥ 38 °C. Le diagnostic de SJS est posé si les trois critères principaux sont remplis. Les signes secondaires incluent un érythème polymorphe en cible atypique, une conjonctivite non spécifique bilatérale (avec ou sans atteinte cornéenne et formation de pseudomembrane), et des modifications nécrotiques épidermiques à l’histopathologie.
Critères diagnostiques du TEN (3 éléments obligatoires)10) : bulles, décollement épidermique ou érosions couvrant plus de 10 % de la surface corporelle, exclusion du syndrome staphylococcique de la peau ébouillantée (SSSS), et fièvre ≥ 38 °C.
Les cas diagnostiqués comme SJS peuvent évoluer vers un TEN à la phase aiguë, une réévaluation après l’évaluation initiale est donc nécessaire10).
Gradation des complications oculaires
Grade 0 : Pas de lésion oculaire. Utilisation de larmes artificielles prophylactiques11).
Grade 1 : Hyperémie conjonctivale uniquement, sans lésion cornéenne. Utilisation de collyre antibiotique 3 fois par jour et de collyre stéroïdien 6 fois par jour8).
Grade 2 : lésion cornéenne, sans pseudomembrane. En plus de ce qui précède, envisager une greffe de membrane amniotique (Prokera ou amniotic membrane transplant; AMT)8).
Grade 3 : lésion cornéenne avec pseudomembrane. Envisager un traitement agressif incluant l’AMT8).
Évaluation de la sévérité systémique par SCORTEN : Le SCORTEN (SCORe of Toxic Epidermal Necrosis) est un système de score largement utilisé pour prédire le pronostic du SJS/TEN. Il évalue 7 items : âge ≥ 40 ans, présence d’une tumeur maligne, fréquence cardiaque ≥ 120/min, surface de décollement épidermique ≥ 10 %, urée sanguine élevée, glycémie élevée, bicarbonate sérique bas. Plus le score est élevé, plus la mortalité est importante, et il constitue un indicateur objectif pour décider de la nécessité de soins intensifs et d’une prise en charge systémique. L’ophtalmologiste contribue à la décision thérapeutique en partageant le SCORTEN en collaboration avec les dermatologues et les urgentistes.
Examens complémentaires et diagnostic différentiel
Examen à la lampe à fente : évaluation des pseudomembranes, de l’hyperhémie conjonctivale, des pertes épithéliales cornéennes et conjonctivales, et des symblépharons.
Coloration à la fluorescéine : visualisation de l’étendue des pertes épithéliales cornéennes et conjonctivales.
Culture du cul-de-sac conjonctival : en cas d’exacerbation infectieuse en phase chronique, vérifier le portage de MRSA ou MRSE.
Cytologie par empreinte : confirmer l’invasion cornéenne de l’épithélium conjonctival et la présence de cellules caliciformes.
OCT du segment antérieur et microscopie confocale in vivo : aide à l’évaluation de la POV et de l’épithélium cornéen, ainsi qu’au diagnostic de l’insuffisance en cellules souches limbiques8).
Typage génétique HLA : utilisé pour identifier le médicament responsable ou pour le dépistage pré-prescription8)12).
Conjonctivite virale : peut être diagnostiquée à tort en phase aiguë si seuls des symptômes oculaires sont présents. Attention à la présence de fièvre généralisée et d’éruption cutanée.
Pemphigoïde oculaire cicatricielle : similaire en phase chronique en tant que kératoconjonctivopathie cicatricielle. C’est une maladie auto-immune d’évolution lente ; la cytologie par empreinte et l’immunohistochimie sont utiles pour différencier les deux maladies.
Syndrome staphylococcique de la peau ébouillantée (SSSS) : doit être exclu selon les critères diagnostiques du TEN. Le SSSS survient principalement chez l’enfant, le décollement épidermique se produit au niveau de la couche granuleuse (lésion superficielle), et se distingue histologiquement du TEN qui provoque une nécrose jusqu’au derme.
Insuffisance en cellules souches limbiques post-traumatique (chimique ou thermique) : différencier par l’anamnèse8).
Conjonctivite hémorragique aiguë : Similaire au SJS aigu en tant que conjonctivite virale bilatérale, mais peut être différenciée par l’absence de fièvre généralisée et d’éruption cutanée.
Blepharite / Méibomite : Ces affections sont des diagnostics différentiels pour les modifications du bord palpébral en phase chronique, mais se distinguent par la présence ou l’absence de cicatrisation.
Traitement systémique : Une corticothérapie pulsée (méthylprednisolone 500–1 000 mg/jour pendant 3 jours, 1 à 2 cures) est administrée précocement après le début de la maladie10). Dans les cas graves, une immunoglobuline intraveineuse (0,4–1,0 g/kg/jour pendant 3 à 5 jours) ou une plasmaphérèse peuvent être ajoutées. Il est important d’administrer des doses élevées le plus tôt possible, tant que l’état général le permet, pour supprimer la progression de l’inflammation de la surface oculaire. Des options supplémentaires incluent la ciclosporine (3–5 mg/kg/jour) et les inhibiteurs du TNF-α tels que l’étanercept et l’infliximab, dont l’efficacité a été rapportée dans les cas résistants aux stéroïdes ou prolongés. La prise en charge systémique nécessite un contrôle de la température, une gestion des fluides, une nutrition et une prévention des infections en unité de brûlés ou en soins intensifs, avec une approche multidisciplinaire.
Traitement topique oculaire : Des gouttes ou une pommade oculaire à la bétaméthasone sont instillées fréquemment, 6 à 10 fois par jour, pour prévenir la formation de symblépharon. Des antibiotiques topiques sont associés pour prévenir les infections. La préservation des cellules souches épithéliales cornéennes est le facteur le plus important déterminant le pronostic visuel à long terme11)13).
Transplantation amniotique précoce (AMT) : Envisagée pour les grades 2 et plus8). Une étude rapporte que 9 cas sur 10 très graves ont atteint une acuité visuelle corrigée de 20/208). Une kératite infectieuse survient dans 35 % des cas, nécessitant une prophylaxie antibiotique supplémentaire8). Une évaluation ophtalmologique dans les 24 à 48 heures suivant le début et une intervention précoce par AMT améliorent le pronostic visuel13). L’AMT peut être réalisée par suture pour couvrir entièrement la conjonctive bulbaire, le fornix et la conjonctive palpébrale, ou par l’utilisation d’un dispositif annulaire sans suture comme Prokera. Prokera peut être placé en salle de soins, évitant une chirurgie invasive en phase aiguë, et son utilisation clinique se développe. La membrane amniotique possède des propriétés anti-inflammatoires, anti-angiogéniques et anti-cicatricielles, et favorise la cicatrisation de la surface oculaire par libération prolongée de facteurs de croissance et de cytokines anti-inflammatoires.
Traitement de la phase chronique
Gestion de la sécheresse oculaire : instillation fréquente de larmes artificielles sans conservateur, collyre à l’acide hyaluronique, collyre au rébamipide (augmentation de la production de mucine et action anti-inflammatoire), collyre au diquafosol (promotion de la sécrétion d’eau et de mucine), et bouchons méatiques en complément. La sécheresse oculaire en phase chronique du SJS n’est pas simplement une diminution du volume lacrymal, mais une sécheresse oculaire sévère complexe associant une anomalie de la couche lipidique due à un dysfonctionnement des glandes de Meibomius, un déficit en mucine par diminution des cellules caliciformes, et une kératinisation de l’épithélium conjonctival. Pour cette raison, la gestion est difficile avec un seul agent et nécessite une stratégie de multithérapie pour compenser chaque composant du film lacrymal. Les conservateurs aggravent les lésions épithéliales cornéoconjonctivales, donc tous les collyres doivent être choisis sans conservateur dans la mesure du possible.
Gestion du trichiasis : épilation régulière toutes les 3 à 4 semaines selon le cycle pileux. Pour les cils fins et dépigmentés, une pince en titane ou une pince à suture est efficace. Dans les cas récurrents, une chirurgie de résection du bulbe pileux ou une électrolyse des cils (destruction du bulbe pileux) est ajoutée. Le trichiasis post-SJS diffère de l’entropion lié à l’âge habituel : il est causé par un léger entropion marginal au niveau du bord postérieur de la paupière qui s’étend au tissu cicatriciel du bulbe pileux, modifiant la direction de la pousse des cils. Par conséquent, non seulement une simple épilation, mais aussi un traitement actif de la cicatrisation du bord palpébral, maladie sous-jacente, est nécessaire. Un trichiasis négligé pendant des années peut entraîner un pseudo-ptérygion, un astigmatisme cornéen ou une opacité cornéenne, donc une intervention précoce est souhaitable.
Gestion de l’inflammation : collyre stéroïdien à faible concentration pour supprimer l’inflammation chronique et ralentir la progression des modifications cicatricielles. Attention au portage de MRSA/MRSE, et choisir des antibiotiques appropriés basés sur la culture. Chez les patients SJS/TEN avec séquelles oculaires sévères, le taux de portage de MRSA/MRSE dans le cul-de-sac conjonctival est élevé, ce qui peut déclencher une récidive de l’inflammation de surface oculaire ou une kératite infectieuse. Par conséquent, une culture régulière du cul-de-sac conjonctival et l’utilisation d’antibiotiques efficaces contre le MRSA comme la vancomycine ou le linézolide sont envisagées si nécessaire. Avec les collyres stéroïdiens en phase chronique, surveiller l’augmentation de la pression intraoculaire et le glaucome secondaire, et effectuer des mesures régulières de la pression intraoculaire.
Lentilles sclérales et réhabilitation visuelle : les lentilles de contact rigides à appui limbique et les lentilles sclérales sont efficaces pour améliorer la fonction visuelle en cas de sécheresse oculaire sévère et de surface oculaire irrégulière.
Lentilles sclérales pour l’amélioration de la vision : pour les cas de sécheresse oculaire sévère avec surface cornéenne irrégulière, les lentilles sclérales ou les lentilles de contact de grand diamètre à appui limbique comme BostonSight PROSE (Prosthetic Replacement of the Ocular Surface Ecosystem) sont utiles. En maintenant un liquide tampon entre la lentille et la cornée, elles corrigent optiquement les irrégularités cornéennes fines et assurent un environnement humide continu, inhibant la progression des lésions épithéliales. Chez la plupart des patients SJS bilatéraux, non seulement la correction réfractive est obtenue, mais aussi une réduction de la douleur, de la photophobie et de la sensation de corps étranger.
En cas de déficience visuelle sévère due à l’invasion du tissu conjonctival sur la cornée, une transplantation de cellules souches limbiques (limbal stem cell transplantation; LSCT) ou une transplantation de muqueuse épithéliale cultivée est réalisée. Il existe trois types de transplantation de cellules souches limbiques selon la technique chirurgicale. Une revue systématique de la transplantation autologue de cellules souches limbiques rapporte un taux de succès anatomique/ fonctionnel de 81 %/74,4 % pour l’autogreffe conjonctivale-limbique (conjunctival-limbal autograft; CLAu), de 78 %/68,6 % pour la transplantation épithéliale limbique simple (simple limbal epithelial transplantation; SLET) et de 61,4 %/53 % pour la transplantation épithéliale limbique cultivée (cultivated limbal epithelial transplantation; CLET)9). La CLAu et la SLET ont montré des résultats significativement supérieurs à la CLET (p=0,0048)9).
La transplantation de muqueuse épithéliale cultivée peut utiliser une feuille de muqueuse buccale autologue, et la transplantation de muqueuse buccale autologue est reconnue comme une médecine avancée au Japon13). Dans les cas où le tissu limbique autologue ne peut être obtenu, comme dans le syndrome de Stevens-Johnson bilatéral, un petit prélèvement de muqueuse buccale du patient est réalisé, développé en une feuille épithéliale dans un milieu de culture, puis transplanté sur la surface cornéenne en utilisant une membrane amniotique ou de la colle de fibrine comme support. Lors de la préparation de la feuille épithéliale cultivée, un milieu enrichi en rétinol et en EGF est utilisé pour éliminer les substances d’origine xénogénique. L’utilisation combinée de mitomycine C pour supprimer l’activité des fibroblastes peut également être associée. Après la transplantation, l’utilisation combinée de collyres stéroïdiens et d’immunosuppresseurs est poursuivie pour prévenir la récidive de l’inflammation de la surface oculaire.
La kératoplastie transfixiante (penetrating keratoplasty; PKP) est envisagée dans les cas de cicatrices cornéennes, mais en l’absence de cellules souches limbiques, une mauvaise épithélialisation est fréquente et le pronostic seul est limité8). Par conséquent, dans les cas de déficience sévère en cellules souches limbiques, une chirurgie en deux étapes est souvent choisie : d’abord, une transplantation de cellules souches limbiques ou une transplantation de muqueuse épithéliale cultivée pour stabiliser la surface oculaire, puis une kératoplastie lamellaire ou transfixiante pour l’opacité cornéenne13).
La kératoprothèse de Boston (Boston keratoprosthesis; KPro) est utilisée comme option pour les cas graves où la récupération visuelle est difficile avec d’autres traitements 8). En particulier, chez les patients atteints de SJS bilatéral sans source de greffe autologue, le type II (recouvert de membrane muqueuse) utilisant une pièce optique en titane et une pièce tissulaire a été rapporté comme un moyen de surmonter la conjonctivalisation chronique et la symblépharon. Cependant, les complications à long terme telles que le glaucome, le décollement de rétine, l’infection et l’exposition du dispositif ne sont pas rares, nécessitant une gestion rigoureuse à vie. Dans un cas de SJS/TEN induit par le brinzolamide, une PKP a été réalisée pour la symblépharon et la cicatrice cornéenne, améliorant l’acuité visuelle à 0,05 1).
Étant donné que la chirurgie oculaire, comme la chirurgie de la cataracte, peut déclencher une récidive de l’inflammation de la surface oculaire, même dans les cas bénins, une anti-inflammation suffisante par corticostéroïdes oraux après la chirurgie est nécessaire. Avant la chirurgie, une culture du sac conjonctival doit être réalisée pour vérifier la présence de MRSA ou MRSE, et une prémédication par collyre antibiotique doit être administrée si nécessaire. Pour la chirurgie de la cataracte, il est recommandé de minimiser l’incision, de protéger la surface oculaire avec des substances viscoélastiques et de terminer la chirurgie dans les plus brefs délais.
QQuel est l'élément le plus important dans le traitement en phase aiguë ?
A
L’anti-inflammation suffisante de la surface oculaire en phase aiguë est la plus importante. En plus d’une corticothérapie systémique par bolus (méthylprednisolone 500-1 000 mg/jour × 3 jours) 10), une administration fréquente de collyre à la bétaméthasone est nécessaire. Si les cellules souches épithéliales cornéennes peuvent être préservées en phase aiguë, la transparence cornéenne peut être maintenue avec une forte probabilité. Pour les grades 2 et plus, l’ajout précoce d’une greffe de membrane amniotique peut permettre un bon pronostic visuel même dans les cas graves 8).
La physiopathologie du SJS/TEN s’explique par une réponse immunitaire cellulaire excessive aux métabolites médicamenteux, dans un contexte de prédisposition génétique, suivie d’une apoptose épithéliale étendue et d’une inflammation et de lésions tissulaires secondaires. Bien que les cellules épithéliales de la peau et des muqueuses soient la cible commune à tout le corps, à la surface oculaire, en raison de la localisation des cellules souches limbiques, du flux sanguin et de la composition du film lacrymal, l’inflammation a tendance à se prolonger et conduit facilement à une perte de la capacité de régénération tissulaire.
Le SJS/TEN est classé comme une réaction d’hypersensibilité de type IV (retardée). Les métabolites médicamenteux présentés sur les molécules du CMH de classe I confèrent un rôle central aux lymphocytes T CD8+ cytotoxiques (CTL) 5). Les cellules T CD8+ activées sécrètent du TNF-α et de l’IFN-γ, induisant la production d’oxyde nitrique (NO) par les kératinocytes. Ce NO favorise la mort des kératinocytes via la voie Fas/Fas ligand 5). L’apoptose étendue des kératinocytes provoque une nécrose et un décollement de toute l’épaisseur de l’épiderme, observés histologiquement comme une nécrose complète de la couche basale de l’épiderme, caractéristique du SJS/TEN. La confirmation d’un signe de Nikolsky positif et d’une nécrose de la couche basale épidermique par biopsie cutanée est utile pour le diagnostic différentiel avec le SSSS.
La granulysine a été identifiée comme le principal médiateur de la mort des kératinocytes dans le SJS/TEN 5). Les cellules NK médient également la mort des kératinocytes via la liaison du récepteur CD94/NKG2C aux molécules HLA-E sur les kératinocytes 5). Le TNF-α régule à la hausse l’expression des molécules liées à la mort cellulaire dans l’épiderme, conduisant finalement à un décollement épidermique étendu 5).
De plus, on pense qu’une vascularite due au dépôt de complexes immuns dans les parois des vaisseaux sous-épithéliaux de la peau et des muqueuses est impliquée, et les troubles de la microcirculation contribuent à la formation d’érosions et au retard de cicatrisation. L’inhibition de la production de prostaglandines, mécanisme commun des AINS, est également suspectée de jouer un rôle dans le développement du SJS/TEN 13).
Dans l’œil, un décollement épithélial et une perte des hémidesmosomes peuvent survenir avant l’infiltration des cellules immunitaires 8). Une vacuolisation basale est observée dans les kératinocytes précoces malgré l’absence de cellules immunitaires, suggérant une dérégulation cytokinique avant l’infiltration immunitaire 8). Cela indique que l’inflammation de la surface oculaire précède ou se produit simultanément à la réaction médicamenteuse systémique, et constitue la base pour laquelle l’administration fréquente de stéroïdes topiques en phase aiguë n’est pas simplement un traitement symptomatique mais une intervention pathologique importante.
En phase tardive, les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques infiltrent et ciblent les kératinocytes 8). En phase chronique, la présence persistante de neutrophiles dans le tissu conjonctival pourrait entraîner une dérégulation immunitaire et des lésions des cellules souches limbiques8). La persistance de l’inflammation chronique aggrave la fibrose et la cicatrisation conjonctivales, et peut fixer la rupture du film lacrymal via une diminution des cellules caliciformes, une obstruction des glandes lacrymales accessoires et un dysfonctionnement des glandes de Meibomius. Pour interrompre cette cascade chronique, une suppression à long terme par des collyres stéroïdiens à faible concentration peut être utilisée même en cas d’inflammation légère.
Anatomie des cellules souches épithéliales cornéennes et mécanismes de leur perte
Les cellules souches épithéliales cornéennes sont situées dans les cellules basales de l’épithélium limbique (limbus) et représenteraient moins de 1 % de toutes les cellules basales. Ces cellules souches migrent de manière centripète vers le centre de la cornée tout en proliférant et en se différenciant, maintenant ainsi le renouvellement de l’ensemble de l’épithélium cornéen. Une caractéristique anatomique de l’épithélium limbique est la présence de structures plissées radiales appelées palissades de Vogt (POV), qui forment un microenvironnement spécialisé riche en vaisseaux sanguins, nerfs et niches de cellules souches. Les POV sont normalement plus faciles à observer dans les quadrants supérieur et inférieur, mais peuvent ne pas être clairement visibles chez les yeux sains des enfants de moins de 10 ans ou des adultes de plus de 70 ans. Par conséquent, le diagnostic ne repose pas uniquement sur la disparition des POV, mais est évalué en combinaison avec d’autres signes tels que l’invasion de l’épithélium conjonctival et les différences de coloration épithéliale.
Lorsqu’une perte étendue de l’épithélium cornéen et conjonctival survient en phase aiguë, entraînant la disparition des cellules souches limbiques, l’épithélium d’origine conjonctivale recouvre la surface cornéenne, provoquant une opacification et une néovascularisation. Ce processus est appelé déficience en cellules souches limbiques (limbal stem cell deficiency, LSCD)8). Le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) est l’une des principales causes de LSCD chronique ; dans une étude portant sur 738 yeux d’un seul centre, 10,4 % étaient dus au SJS8). Récemment, des tentatives de diagnostic objectif de la sévérité et de la distribution de la LSCD sont en cours, combinant l’identification des cellules caliciformes par cytologie d’impression, l’observation directe des cellules basales des POV par microscopie confocale in vivo, et l’évaluation stratifiée de l’épaisseur épithéliale par tomographie par cohérence optique du segment antérieur8).
HLA-A*02:06 est fortement associé au SJS/TEN avec complications oculaires sévères chez les Japonais12). Des HLA de susceptibilité ont été identifiés pour chaque médicament, tels que HLA-B*58:01 (allopurinol), HLA-B*15:02 (carbamazépine) et HLA-B*57:01 (abacavir), et le dépistage pré-médicamenteux permet de prévenir l’apparition de la maladie dans un nombre croissant de domaines8). Ces polymorphismes HLA agissent comme des molécules clés régulant l’interaction entre le TCR (récepteur des cellules T) et le médicament/ses métabolites. Les hypothèses haptène et p-i (interaction pharmacologique) ont été proposées, selon lesquelles la molécule médicamenteuse elle-même ou ses métabolites réactifs se lient directement à la fente de liaison peptidique de la molécule HLA, modifiant la présentation des peptides du soi et déclenchant une réponse anormale des cellules T auto-réactives. L’élucidation de ces mécanismes moléculaires constitue la base de futures stratégies de prévention et de sélection sécurisée des médicaments.
Mécanisme du SJS/TEN induit par les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI)
Dans le SJS/TEN induit par les inhibiteurs de PD-1, l’expression de PD-L1, normalement non détectée dans la peau saine, est significativement régulée à la hausse dans les lymphocytes et les kératinocytes5). Cela entraîne la mort des kératinocytes par les cellules T CD8+ activées5).
QPourquoi des lésions permanentes subsistent-elles sur la cornée ?
A
En phase aiguë, si les cellules souches épithéliales cornéennes (situées dans les cellules basales de l’épithélium limbique) sont perdues, la régénération de l’épithélium cornéen devient impossible. La surface cornéenne est recouverte de tissu conjonctival avec des vaisseaux sanguins et du tissu conjonctif, devenant opaque et irrégulière. En phase chronique, la présence persistante de neutrophiles entraîne une dérégulation immunitaire et maintient les lésions des cellules souches 8). L’insuffisance de sécrétion lacrymale due à l’obstruction des canaux lacrymaux s’ajoute, et la sécheresse oculaire ainsi que l’opacité cornéenne persistent à vie.
Avec l’utilisation croissante des ICI, les rapports de SJS/TEN augmentent. Une étude de 13 cas de SJS/TEN induit par le tislelizumab (Chine) a montré que 9 étaient des hommes, avec un âge moyen de 73,15 ± 7,13 ans 5). Les schémas thérapeutiques étaient variés : stéroïdes seuls, stéroïdes + IVIG, stéroïdes + IVIG + cyclosporine, etc., et 12 patients se sont améliorés 5).
Pour un cas de SJS/TEN induit par le tislelizumab qui ne s’est pas amélioré avec un traitement initial par stéroïdes et IVIG, l’utilisation combinée d’un inhibiteur du TNF-α (protéine de fusion du récepteur II du TNF humain recombinant avec un anticorps) et d’une purification sanguine a permis une amélioration 5). L’application des inhibiteurs du TNF-α dans le traitement du SJS/TEN est considérée comme une nouvelle stratégie thérapeutique prometteuse.
Feuillets épithéliaux cornéens cultivés et médecine régénérative
La médecine régénérative pour la déficience en cellules souches limbiques a considérablement progressé ces dernières années. En ajoutant du rétinol et de l’EGF au milieu de culture, il est possible de produire des feuillets épithéliaux cornéens sans cellules nourricières ni sérum, et des matériaux de greffe exempts de substances d’origine xénogénique sont en cours d’application clinique 13). La greffe de muqueuse buccale autologue peut être utilisée comme source de cellules autologues même pour la LSCD bilatérale, et est indiquée pour les maladies graves de la surface oculaire comme le SJS 13). La SLET, en tant que technique plus simple et moins coûteuse que la LSCT, se répand, et une revue des études existantes montre des résultats supérieurs à ceux de la CLET 9). De plus, un produit composé d’un feuillet épithélial de muqueuse buccale fixé sur une matrice amniotique a été commercialisé comme produit de médecine régénérative, et son application clinique pour la LSCD bilatérale progresse. Des études cliniques sur des feuillets épithéliaux cornéens dérivés de cellules iPS sont également menées au Japon, et ils sont attendus comme traitement de nouvelle génération pour les patients atteints de maladies bilatérales sans source de cellules autologues.
Il a été rapporté que même les collyres sulfonamides peuvent provoquer un SJS/TEN systémique. Un patient a développé une réaction systémique couvrant 99 % de la surface corporelle 6 jours après le début de l’instillation de brinzolamide1). Il a été démontré que la voie d’absorption par la conjonctive et la muqueuse nasale peut déclencher une réponse immunitaire systémique chez les individus génétiquement prédisposés 1). Cette découverte indique que même les collyres utilisés en ophtalmologie peuvent être des déclencheurs d’éruptions médicamenteuses systémiques graves, ce qui nécessite une évaluation prudente lors de la prescription à des patients ayant des antécédents d’allergie médicamenteuse.
Des cas de SJS/TEN compliqués de diabète de type 1 fulminant ont été rapportés 3). Le mécanisme suspecté est une destruction des cellules β pancréatiques par une réponse immunitaire systémique, soulignant l’importance de la surveillance glycémique lors de la prise en charge du SJS/TEN 3). D’autres complications systémiques du SJS/TEN incluent la pneumonie interstitielle aiguë, l’insuffisance rénale aiguë, les troubles hépatiques et les anomalies de la coagulation, rendant indispensable une surveillance continue de multiples organes dans la prise en charge globale.
Les patients atteints de SJS/TEN avec séquelles oculaires graves nécessitent une combinaison de traitements à vie, incluant greffe de cornée, greffe de cellules souches limbiques, cornée artificielle et lentilles sclérales. De plus, un traitement continu de la sécheresse oculaire, du trichiasis et de la conjonctivite chronique, ainsi qu’une évaluation régulière du champ visuel et de la pression intraoculaire, et la prise en charge du glaucome et de la cataracte secondaires sont nécessaires. Cela dépasse les capacités d’un seul établissement ou service ; un suivi à long terme centré sur un spécialiste de la cornée et une collaboration multidisciplinaire avec la dermatologie, la médecine interne (collagénoses), la chirurgie dentaire et buccale, et la médecine de réadaptation sont essentiels. Pour maintenir la qualité de vie des patients, les soins en basse vision et le soutien à l’emploi sont importants, et une réadaptation visuelle précoce est recommandée. Concernant les aides financières, les séquelles oculaires graves du SJS/TEN peuvent être partiellement couvertes par le cadre des maladies rares désignées « érythème polymorphe grave (phase aiguë) » et des maladies cornéennes en tant que séquelles ; il est souhaitable de fournir des informations en collaboration avec un assistant social médical.
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