Stevens-Johnson sendromu (SJS), ani başlayan yüksek ateş, konjonktivit ve deri döküntüsünü takiben tüm vücut derisi ve mukozalarında erozyon ve büllerle seyreden akut bir mukokutanöz hastalıktır. Toksik epidermal nekroliz (TEN), SJS’nin şiddetli formlarını içeren bir hastalık tipidir. Çoğu vakada hastalık başlangıcından önce ilaç kullanım öyküsü vardır ve ciddi bir ilaç yan etkisidir. Bu hastalık, 1922’de Amerikalı pediatristler Albert Mason Stevens ve Frank Chambliss Johnson’ın ateş, konjonktivit, deri ve oral mukoza erozyonları olan iki çocuk vakasını bildirmesiyle adlandırılmıştır. Daha sonra 1956’da Alan Lyell toksik epidermal nekrolizi (TEN) bildirmiş ve her ikisi aynı spektrumdaki şiddetli ilaç döküntüleri olarak sınıflandırılmıştır.
Sınıflandırma
Deri lezyonlarının alanı
SJS
Vücut yüzey alanının %10’undan azı
SJS/TEN overlap
Vücut yüzey alanının %10-30’u
TEN
Vücut yüzey alanının %30’undan fazlası
SJS ve TEN’in göz bulguları benzerdir ve sadece göz bulgularına dayanarak ikisini ayırt etmek zordur. Bu nedenle oftalmolojide SJS ve TEN sıklıkla geniş anlamda SJS olarak adlandırılır. Patogenez ve oküler sekeller de neredeyse aynı spektrumda ele alınır.
İnsidans yılda milyonda birkaç kişi olup son derece nadir bir hastalıktır, ancak çocuklar dahil her yaşta cinsiyet farkı olmaksızın ortaya çıkar. ABD’de yılda milyonda 12.35 vaka insidansı bildirilmiştir8). Mortalite oranı SJS’de %4.8, TEN’de %14.8 gibi yüksektir3) ve TEN’de %30’a kadar ulaştığına dair raporlar vardır1).
SJS/TEN’de oküler komplikasyon sıklığı yaklaşık %70 olup, erişkinlerde %53-88 oranında görülür8). Özellikle psödomembran ve korneokonjonktival epitel defektinin birlikte görüldüğü ciddi oküler komplikasyonlar, tüm SJS/TEN vakalarının yaklaşık %40’ında izlenir10). Mortalite oranı yüksek olduğundan başlangıçta sistemik yönetim ön plandadır, ancak en sık sekel göz hasarıdır ve ileri korneal opasiteye bağlı görme kaybı ile kuru göz yaşam boyu devam eder11). Korneal epitel kök hücre yetmezliğine ilerleyen vakalarda, limbustan santral yönde sağlanması gereken korneal epitel hücreleri yetersiz kalır ve konjonktiva kaynaklı damarlı doku kornea yüzeyini istila eder. Bu geri dönüşü zor değişiklik görme kaybının temelini oluşturduğundan, başlangıçtan sonraki birkaç gün içindeki akut dönem tedavisinin kalitesi prognozu büyük ölçüde belirler13).
SJS/TEN sıklıkla pediatri, dermatoloji ve acil servislerde fark edilir, ancak oküler semptomların deri lezyonlarından önce görüldüğü vakalarda ilk başvuru göz hastalıklarına olabilir. Sistemik ateş ve döküntünün eşlik ettiği başlangıç şeklinde, akut bilateral konjonktivit ile seyreden hastalıklardan ayırıcı tanı her zaman sorun oluşturur. Bu nedenle genel göz doktorları için bile, multidisipliner iş birliğini göz önünde bulundurarak erken tanı ve multidisipliner tedaviye köprü oluşturmak önemlidir. İlk muayenede sistemik semptomların değerlendirilmesi ve mukokutanöz muayene ihmal edilmemeli, bilateral konjonktivit ve ateş varlığında aktif olarak dermatoloji ve acil servis ile iş birliği yapılmalıdır. Şüpheli vakalarda erken hastaneye yatışla tedavi başlanmalı ve oftalmolojide akut dönemde aktif müdahaleden çekinilmemesi görsel prognozun iyileşmesiyle doğrudan ilişkilidir.
QSJS ve TEN arasındaki fark nedir?
A
SJS ve TEN aynı spektrumdaki hastalıklardır ve deri lezyonlarının alanına göre sınıflandırılır. Vücut yüzey alanının %10’undan azı SJS, %10-30’u SJS/TEN overlap, %30’undan fazlası TEN’dir. Göz bulguları her ikisinde de benzerdir ve ayırt edilmesi zordur, bu nedenle oftalmolojide birlikte geniş anlamda SJS olarak adlandırılır. Mortalite oranı SJS’de %4.8, TEN’de %14.8’dir3). Ciddi oküler komplikasyon insidansı tüm SJS/TEN’de yaklaşık %40’tır10).
Wibowo E, Maharani RV, Sutikno NA. Symblepharon as Ocular Manifestation Post Stevens-Johnson Syndrome: A Rare Case. Romanian Journal of Ophthalmology. 2024 Oct-Dec; 68(466):$2. Figure 1. PMCID: PMC11809831. License: CC BY.
Her iki göz daralmış ve yeterince açılamamakta, sağ gözün ön segmenti skar ve granülasyon dokusuyla kaplı, sol gözde daralma ve göz kapağı transplantasyonu sonrası skar izlenmektedir. Kronik dönemdeki ciddi oküler yüzey değişikliklerini göstermektedir.
Her iki gözde konjonktival hiperemi: Mukoza ve deri döküntüleriyle hemen hemen aynı anda ortaya çıkan şiddetli kızarıklıktır.
Psödomembran oluşumu: Akut dönemin karakteristik bulgusudur ve konjonktiva yüzeyine kanat şeklinde yapışır.
Korneokonjonktival epitel defekti: Geniş alanları kapsayabilir. Persistan epitel defekti, korneal enfeksiyon, korneal erozyon veya perforasyon ile komplike olabilir.
Göz kapaklarında kızarıklık ve şişlik: Şiddetli vakalarda göz kapakları açılamaz hale gelir. Kirpik dökülmesi de görülür.
Korneal psödomembran: Hastaneye yatıştan birkaç gün sonra ortaya çıkabilir4).
Akut dönem göz bulguları ciddiyet sınıflamasıyla doğrudan ilişkilidir: Sotozono ve arkadaşlarının akut dönem göz ciddiyet sınıflamasında, psödomembran, epitel defekti ve korneal epitel defekti varlığına göre Grade 0-3 olarak sınıflandırılır11).
Döküntü fark edilmeden önce göz doktoruna başvurulduğunda, viral konjonktivit ile karıştırılabilir. Ateş ve yaygın döküntü varlığı mutlaka sorgulanmalıdır.
Kronik faz (skar fazı)
Şiddetli kuru göz: Hemen hemen tüm vakalarda lakrimal kanal tıkanıklığına bağlı gözyaşı salgı yetersizliği eşlik eder. Meibomian bezi disfonksiyonu da sıklıkla eşlik eder.
Trikiyazis: Yıllarca sürer ve oküler yüzey durumunu kötüleştirir. Saç döngüsüne bağlı olarak ayda 3-4 kez epilasyon gerekebilir.
Semblefaron: Forniks kaybolur ve palpebral konjonktiva ile bulbar konjonktiva yapışır.
Korneaya konjonktival invazyon: Korneal epitel kök hücreleri kaybolduğunda konjonktival doku kornea yüzeyini kaplar ve görme bozukluğuna yol açar.
Epiteliyal keratinizasyon: Şiddetli vakalarda korneokonjonktival yüzey deri gibi keratinize olur.
Oküler komplikasyonların şiddeti cilt lezyonlarının yaygınlığı ile her zaman korele değildir. Göz damlası uygulanmayan gözde karşı tarafa göre daha şiddetli hasar oluşan vakalar da bildirilmiştir; bu, SJS/TEN’in temelde sistemik bir immün hastalık olduğunu göstermektedir1).
Oküler komplikasyonların gelişimini öngörmede akut fazda psödomembran oluşumu, korneal epitel defekti ve konjonktival hiperemi varlığı önemli faktörlerdir. Japonya’da yapılan çok merkezli bir çalışmada, akut fazda psödomembran oluşumu veya korneal epitel defekti olan vakalarda kronik fazda şiddetli oküler sekel oranının yüksek olduğu bildirilmiştir11). Bu nedenle akut fazda her gün veya birkaç günde bir oküler bulgular ayrıntılı olarak kaydedilmeli ve derecelendirme zaman içinde takip edilmelidir.
SJS/TEN sıklıkla ilaç uygulamasının tetiklemesiyle ortaya çıkar. Çocuklarda sıklıkla mikoplazma enfeksiyonunun öncesinde olduğu düşünülmektedir. Başlangıçtan önce sıklıkla halsizlik, boğaz ağrısı gibi soğuk algınlığı benzeri semptomlar fark edilir ve bir viral enfeksiyonun tetikleyici olduğu düşünülür, ancak patogenezin detayları bilinmemektedir. İlaç uygulamasının başlangıcından semptomların ortaya çıkmasına kadar geçen latent dönem genellikle 4 gün ile 1 ay arasında nispeten kısadır ve en sık şüpheli ilacın başlanmasından sonraki 2-3 hafta içinde ortaya çıkar. Ancak uzun süreli kullanımdan sonra ortaya çıkan vakalar da vardır ve sadece uygulama süresine dayanarak nedensel ilişki reddedilemez.
Özellikle antiepileptik ilaçlara bağlı çok sayıda vaka bildirilmiştir. Karbamazepin ve fenitoin kombinasyonu ile 35 gün sonra ortaya çıkan bir vaka 3) ve lamotrijine geçiş sonrası TEN gelişen bir vaka 7) rapor edilmiştir. NSAİİ’lerin katkısında, prostaglandin sentezini inhibe edici etkinin mekanizma olduğu düşünülmektedir.
Son yıllarda immün kontrol noktası inhibitörlerine (İKNİ) bağlı SJS/TEN vakaları da bildirilmiştir. Tislelizumab’ın pazarlama sonrası izleminde 3.795 advers olay arasında 3 TEN vakası tespit edilmiştir 5). İKNİ kaynaklı SJS/TEN’in ortaya çıkış medyan süresi 32 gün olup, 305 vakanın takibinde 69 hastanın öldüğü bildirilmiştir 4).
Göz damlaları da SJS/TEN’i tetikleyebilir. Sülfonamid türevi bir karbonik anhidraz inhibitörü olan brinzolamid göz damlasının, sistemik SJS/TEN overlap (vücut yüzey alanı %99) gelişen bir vakaya neden olduğu bildirilmiştir 1). Konjonktiva ve burun mukozası yoluyla sistemik emilimin, genetik olarak duyarlı bireylerde sistemik bir immün yanıtı tetikleyebileceği düşünülmektedir.
COVID-19 aşısı sonrası SJS/TEN vakaları da bildirilmiştir 2). Aşı kaynaklı SJS/TEN, ilaç kaynaklı olana (2-3 hafta) kıyasla daha kısa olan 1-8 gün içinde ortaya çıkma eğilimindedir 2).
HLA genotipi, SJS/TEN duyarlılığı ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. Allopurinol başlanmadan önce HLA-B58:01, karbamazepin başlanmadan önce ise HLA-B15:02 testi önerilmektedir8). Ayrıca, ciddi oküler komplikasyonları olan Japon SJS/TEN hastalarında HLA-A*02:06’nın güçlü bir ilişki gösterdiği bildirilmiştir12). Bu HLA polimorfizmlerinin analizi, sorumlu ilacın belirlenmesinde ve ilaç öncesi taramada önemli bir rol oynar.
QHangi ilaçlar SJS/TEN'e neden olur?
A
En yaygın neden olan ilaçlar sülfonamidler (antibiyotikler) ve antiepileptiklerdir (karbamazepin, fenitoin, lamotrijin); bunu NSAİİ’ler ve allopurinol takip eder. Son yıllarda immün kontrol noktası inhibitörlerine (İKNİ) bağlı bildirimler de artmaktadır5)6). Göz damlaları (brinzolamid) bile sistemik SJS/TEN’i tetikleyebilir1). COVID-19 aşısı sonrası gelişen vakalar da bildirilmiştir2). HLA-B58:01, HLA-B15:02 ve HLA-A*02:06 gibi belirli HLA polimorfizmleri duyarlılığı belirler8)12).
SJS Tanı Kriterleri (3 zorunlu madde)10): (1) Mukokutanöz bileşkede ciddi mukozal lezyonlar (hemorajik veya hiperemik), (2) Vücut yüzey alanının %10’undan azını kaplayan erozyon veya büller, (3) 38°C üzerinde ateş. Üç ana maddenin tümü karşılanıyorsa SJS tanısı konur. Yardımcı bulgular arasında atipik hedef benzeri eritema multiforme, bilateral nonspesifik konjonktivit (korneal epitel hasarı ve/veya psödomenbran oluşumu) ve histopatolojide epidermal nekrotik değişiklikler yer alır.
TEN Tanı Kriterleri (3 zorunlu madde)10): Vücut yüzey alanının %10’undan fazlasını kaplayan büller, epidermal soyulma ve erozyonlar; stafilokokal haşlanmış deri sendromunun (SSSS) dışlanması; ve 38°C üzerinde ateş.
SJS tanısı alan vakalar bile pik dönemde TEN’e ilerleyebileceğinden, ilk değerlendirmeden sonra yeniden değerlendirme gereklidir10).
Oküler Komplikasyonların Derecelendirilmesi
Grade 0: Göz bulgusu yok. Profilaktik suni gözyaşı kullanılır11).
Grade 1: Sadece konjonktival hiperemi, korneal lezyon yok. Antibiyotikli göz damlası günde 3 kez, steroidli göz damlası günde 6 kez kullanılır8).
Grade 2: Kornea lezyonu var, psödomembran yok. Yukarıdakilere ek olarak amniyotik membran transplantasyonu (Prokera veya amniyotik membran transplantı; AMT) düşünülür8).
Grade 3: Psödomembranlı kornea lezyonu. AMT dahil agresif tedavi düşünülür8).
SCORTEN ile sistemik şiddet değerlendirmesi: SCORTEN (Toksik Epidermal Nekroz Skoru), SJS/TEN prognoz tahmininde yaygın kullanılan bir skorlama sistemidir; yaş ≥40, malignite varlığı, kalp hızı ≥120/dk, epidermal ayrılma alanı ≥%10, yüksek serum üre nitrojeni, yüksek kan şekeri, düşük serum bikarbonat olmak üzere 7 parametreyi değerlendirir. Skor arttıkça mortalite artar ve yoğun bakım ile sistemik yönetim gerekliliğini objektif olarak belirlemede bir gösterge oluşturur. Göz doktorları, dermatoloji ve acil servis ile işbirliği yaparak SCORTEN’i paylaşır ve tedavi kararlarına katkıda bulunur.
Viral konjonktivit: Akut dönemde sadece oküler semptomlarla başvurulduğunda yanlış tanı alabilir. Sistemik ateş ve döküntü varlığına dikkat edilmelidir.
Oküler sikatrisyel pemfigoid: Kronik dönemde skatrisyel keratokonjonktivit olarak benzerlik gösterir. Otoimmün bir hastalıktır, seyri yavaştır ve iki hastalığın ayırıcı tanısında impresyon sitolojisi ve immünohistokimya faydalıdır.
Stafilokokal haşlanmış deri sendromu (SSSS): TEN tanı kriterlerinde dışlanması gerekir. SSSS esas olarak çocuklarda görülür, epidermal ayrılma stratum granülozum seviyesinde yüzeysel bir durumdur ve dermise kadar nekroza neden olan TEN’den histopatolojik olarak ayrılır.
Kimyasal travma veya termal yanık sonrası limbal kök hücre yetmezliği: Öykü ile ayırt edilir8).
Sistemik tedavi: Hastalığın erken döneminde steroid pulse tedavisi (metilprednizolon 500-1000 mg/gün × 3 gün × 1-2 kür) uygulanır10). Ağır vakalarda IVIG tedavisi (0.4-1.0 g/kg/gün × 3-5 gün) veya plazmaferez eklenir. Sistemik durum izin verdiği sürece erken yüksek doz uygulaması ile oküler yüzey inflamasyonunun ilerlemesini baskılamak önemlidir. Siklosporin (3-5 mg/kg/gün), etanersept, infliksimab gibi TNF-α inhibitörlerinin eklenmesi seçenekleri de mevcuttur; özellikle steroide dirençli veya uzamış vakalarda etkinlik bildirilmiştir. Sistemik yönetimde yanık ünitesi/yoğun bakım ünitesinde ısı kontrolü, sıvı yönetimi, beslenme desteği ve enfeksiyon profilaksisi zorunludur ve multidisipliner ekip tarafından entegre tedavi uygulanır.
Oküler lokal tedavi: Betametazon damla veya göz merhemi günde 6-10 kez sık aralıklarla uygulanır ve semblefaron oluşumu önlenir. Enfeksiyon profilaksisi için antibiyotik damlalar eşlik eder. Korneal epitel kök hücrelerinin korunup korunamaması, kronik fazda görme prognozunu belirleyen en önemli faktördür11)13).
Erken amniyotik membran transplantasyonu (AMT): Grade 2 ve üzerinde düşünülür8). Çok ağır 10 vakanın 9’unda BCVA 20/20’ye ulaşıldığı bildirilmiştir8). Enfeksiyöz keratit %35 oranında görüldüğü için ek antibiyotik profilaksisi gereklidir8). Başlangıçtan itibaren 24-48 saat içinde oftalmolojik değerlendirme ve erken AMT müdahalesi görme prognozunu iyileştirir13). Amniyotik membran transplantasyonunda, sütürlerle bulber konjonktiva, forniks ve palpebral konjonktivanın tamamen kaplanması veya Prokera gibi sütür gerektirmeyen halka şeklinde bir cihazın yerleştirilmesi yöntemleri vardır. Prokera, tedavi odasında yerleştirilebilir ve akut fazda invaziv cerrahiden kaçınılmasını sağlayarak klinik kullanımı artmıştır. Amniyotik membran, anti-inflamatuar, anti-anjiyogenik ve anti-skarlaştırıcı özelliklere sahiptir; büyüme faktörleri ve anti-inflamatuar sitokinleri salgılayarak oküler yüzey yara iyileşmesini destekler.
Kronik Faz Tedavisi
Kuru göz yönetimi: Koruyucu içermeyen suni gözyaşlarının sık damlatılması, hyaluronik asit damlaları, rebamipid damlaları (müsin üretimini artırma ve antiinflamatuar etki), diquafosol damlaları (su ve müsin salgısını artırma) ve punktum tıkaçları birlikte kullanılır. SJS’nin kronik evresinde kuru göz, basit bir gözyaşı azalmasından ibaret değildir; meibomian bezi disfonksiyonuna bağlı lipid tabaka anormalliği, goblet hücre azalmasına bağlı müsin eksikliği ve konjonktival epitel keratinizasyonu ile birlikte görülen karmaşık bir şiddetli kuru gözdür. Bu nedenle tek bir ilaçla yönetimi zordur ve gözyaşı tabakasının her bir bileşenini tamamlamak için çoklu ilaç kombinasyon stratejisi gerekir. Koruyucular kornea ve konjonktiva epitel hasarını kötüleştirdiğinden, tüm göz damlaları mümkün olduğunca koruyucu içermeyen formülasyonlar olarak seçilmelidir.
Trikiyazis yönetimi: Ayda 3-4 kez saç döngüsüne göre düzenli epilasyon yapılır. İnce ve depigmente kirpikler için titanyum cımbız veya sütür cımbızı etkilidir. Tekrarlayan vakalarda kirpik folikül rezeksiyonu için oküloplastik cerrahi veya kirpik elektrolizi (folikül yıkım cerrahisi) eklenir. SJS sonrası trikiyazis, normal yaşa bağlı entropiyondan farklı olarak, kapak kenarının arka kısmındaki hafif entropiyonun (marginal entropiyon) kirpik köklerindeki skar dokusuna yayılması ve kirpiklerin çıkış yönünü değiştirmesi nedeniyle oluşur. Bu nedenle sadece epilasyon değil, altta yatan kapak kenarı skarlaşmasına yönelik aktif tedavi de gereklidir. Uzun süreli trikiyazis tedavi edilmezse psödopterjiyum, korneal astigmatizma ve korneal opasiteye neden olabileceğinden erken müdahale önerilir.
İnflamasyon yönetimi: Düşük konsantrasyonlu steroid damlaları kronik inflamasyonu baskılayarak skar ilerlemesini yavaşlatır. MRSA/MRSE taşıyıcılığına dikkat edilmeli ve kültür sonuçlarına göre uygun antibiyotik seçilmelidir. Şiddetli oküler sekel ile seyreden SJS/TEN hastalarında konjonktival kesede MRSA/MRSE taşıyıcılık oranı yüksektir; bu durum oküler yüzey inflamasyonunun alevlenmesine ve enfeksiyöz keratite yol açabileceğinden, düzenli konjonktival kese kültürü ve gerektiğinde vankomisin veya linezolid gibi MRSA’ya etkili antibiyotiklerin kullanımı düşünülmelidir. Kronik evrede steroid damlaları kullanılırken göz içi basıncı yükselmesi ve sekonder glokoma dikkat edilmeli, düzenli göz içi basıncı ölçümü yapılmalıdır.
Skleral lensler ve görme rehabilitasyonu: Limbus destekli sert kontakt lensler ve skleral lensler, şiddetli kuru göz ve düzensiz oküler yüzeyde görme fonksiyonunu iyileştirmede etkilidir.
Görme iyileştirmesi için skleral lensler: Kornea yüzeyi düzensiz olan şiddetli kuru göz hastalarında, skleral lens veya BostonSight PROSE (Prosthetic Replacement of the Ocular Surface Ecosystem) gibi limbus destekli geniş çaplı kontakt lensler faydalıdır. Lens ile kornea arasında tampon sıvı tutarak korneanın mikro düzensizliklerini optik olarak düzeltir ve sürekli nemli bir ortam sağlayarak epitel hasarının ilerlemesini engelleyebilir. Bilateral SJS hastalarının çoğunda refraktif düzeltmenin yanı sıra ağrı, fotofobi ve yabancı cisim hissinde azalma sağlanır.
Korneaya konjonktival doku invazyonuna bağlı ileri görme bozukluğunda, limbal kök hücre transplantasyonu (LSCT) ve kültüre mukoza epitel transplantasyonu yapılır. Limbal kök hücre transplantasyonu cerrahi tekniğe göre üç tipe ayrılır; otolog limbal kök hücre transplantasyonunun sistematik incelemesinde, konjonktival-limbal otogreft (CLAu) için anatomik/fonksiyonel başarı oranı %81/%74,4, simple limbal epitelyal transplantasyon (SLET) için %78/%68,6 ve kültüre limbal epitelyal transplantasyon (CLET) için %61,4/%53 olarak bildirilmiştir 9). CLAu ve SLET, CLET’e göre anlamlı derecede daha iyi sonuçlar göstermiştir (p=0,0048) 9).
Kültüre mukoza epitel transplantasyonunda, otolog oral mukoza epitel tabakası kullanılan bir yöntem mevcuttur ve otolog oral mukoza epitel transplantasyonu Japonya’da ileri tıbbi tedavi olarak onaylanmıştır 13). Bilateral SJS gibi durumlarda otolog limbal doku elde edilemeyen hastalarda, hastanın kendi oral mukozasından küçük bir örnek alınır, kültür ortamında epitel tabakası haline getirilir ve amniyon membranı veya fibrin yapıştırıcı taşıyıcı olarak kullanılarak kornea yüzeyine nakledilir. Kültüre epitel tabakası hazırlanırken, heterolog kaynaklı maddeleri dışlamak için retinol ve EGF eklenmiş kültür ortamı kullanılır. Bazen mitomisin C ile fibroblast aktivitesinin baskılanması da kombine edilir. Transplantasyon sonrası oküler yüzey inflamasyonunun tekrarlamasını önlemek için steroid göz damlaları ve immünosupresif ilaçların kombinasyonu sürdürülür.
Penetran keratoplasti (PKP) korneal skar vakalarında düşünülür, ancak limbal kök hücre kaybı durumunda epitelizasyon yetersizliği sık görülür ve tek başına prognoz sınırlıdır 8). Bu nedenle, ciddi LSCD’de önce limbal kök hücre transplantasyonu veya kültüre mukoza epitel transplantasyonu ile oküler yüzey stabilize edilir, ardından korneal opasite için lameller keratoplasti veya penetran keratoplasti aşamalı olarak uygulanan iki aşamalı cerrahi sıklıkla tercih edilir 13).
Boston keratoprosthesis (KPro), diğer tedavilerle görme kurtarılması zor olan ciddi vakalarda bir seçenek olarak kullanılır8). Özellikle bilateral SJS’de ve otogreft kaynağı olmayan vakalarda, titanyum optik ve doku parçası kullanan tip II (mukoz membran kaplı), kronik konjonktivalizasyon ve blefarosyneşiyi aşmak için bir yöntem olarak bildirilmiştir. Ancak glokom, retina dekolmanı, enfeksiyon ve cihaz maruziyeti gibi uzun dönem komplikasyonları az değildir ve ömür boyu sıkı takip gerektirir. Brinzolamid kaynaklı SJS/TEN vakasında, blefarosyneşi ve korneal skar için PKP uygulanmış ve görme keskinliği 0.05’e iyileşmiştir1).
Katarakt cerrahisi gibi oküler cerrahiler oküler yüzey inflamasyonunu tetikleyebileceğinden, hafif vakalarda bile ameliyat sonrası oral steroidlerle yeterli antiinflamatuar tedavi gereklidir. Ameliyat öncesinde konjonktival kese kültürü ile MRSA ve MRSE gibi taşıyıcılık durumu kontrol edilmeli ve gerektiğinde profilaktik antibiyotik damlalar uygulanmalıdır. Katarakt cerrahisinde kesi küçük tutulmalı, viskoelastik maddelerle oküler yüzey korunmalı ve mümkün olduğunca kısa sürede cerrahi tamamlanmalıdır.
QAkut dönem tedavisinde en önemli şey nedir?
A
Akut dönemde oküler yüzeyin yeterli antiinflamatuar tedavisi en önemlisidir. Sistemik steroid pulse tedavisi (metilprednizolon 500-1000 mg/gün x 3 gün)10) ile birlikte topikal betametazon damlalarının sık uygulanması gereklidir. Akut dönemde korneal epitel kök hücreleri korunabilirse korneal saydamlığın sürdürülme olasılığı yüksektir. Grade 2 ve üzerinde erken amniyotik membran transplantasyonu eklenmesi, ciddi vakalarda bile iyi görme prognozu sağlayabilir8).
SJS/TEN patofizyolojisi, genetik yatkınlık zemininde ilaç metabolitlerine karşı aşırı hücresel immün yanıt ve bunu takip eden yaygın epitel hücre apoptozu ile sekonder inflamasyon ve doku hasarı ile açıklanır. Epidermis ve mukoza epitel hücrelerinin hedef alınması sistemik olarak ortak olsa da, oküler yüzeyde limbal kök hücrelerinin konumu, kan akımı ve gözyaşı bileşenlerinin kombinasyonu nedeniyle inflamasyon uzama eğilimindedir ve doku rejenerasyon kapasitesinin kaybına doğrudan yol açar.
SJS/TEN, tip IV (gecikmiş tip) aşırı duyarlılık reaksiyonu olarak sınıflandırılır. İlaç metabolitlerinin MHC sınıf I molekülleri üzerinde sunulmasıyla, CD8+ sitotoksik T lenfositleri (CTL) merkezi rol oynar 5). Aktive olan CD8+ T hücreleri TNF-α ve IFN-γ salgılayarak keratinositlerde nitrik oksit (NO) üretimine neden olur. Bu NO, Fas/Fas ligand yolu aracılığıyla keratinosit ölümünü teşvik eder 5). Yaygın keratinosit apoptozu, epidermis tabakasının tam kat nekrozu ve ayrılmasına yol açar; bu, SJS/TEN’in histopatolojik özelliği olan epidermal bazal tabakanın tam nekrozu olarak gözlenir. Deri biyopsisinde Nikolsky belirtisi pozitifliği ve epidermal bazal tabaka nekrozunun doğrulanması, SSSS gibi diğer hastalıklardan ayırt etmede faydalıdır.
Granülizin (granulysin), SJS/TEN’de keratinosit ölümünün ana mediyatörü olarak tanımlanmıştır 5). NK hücreleri de CD94/NKG2C reseptörlerinin keratinositlerdeki HLA-E moleküllerine bağlanması yoluyla keratinosit ölümüne aracılık eder 5). TNF-α, epidermiste hücre ölümüyle ilişkili moleküllerin ekspresyonunu yukarı regüle ederek sonuçta yaygın epidermal ayrılmaya yol açar 5).
Ayrıca, deri ve mukozalardaki subepitelyal damar duvarlarında immün kompleks birikimine bağlı vaskülitin rol oynadığı düşünülmektedir; mikrodolaşım bozukluğu erozyon oluşumuna ve yara iyileşmesinde gecikmeye katkıda bulunur. NSAİİ’lerin ortak mekanizması olan prostaglandin üretiminin inhibisyonunun da SJS/TEN gelişiminde rol oynadığı tahmin edilmektedir 13).
Gözde, immün hücre infiltrasyonundan önce epitel ayrılması ve hemidesmozom kaybı meydana gelebilir 8). Erken dönem keratinositlerde immün hücre bulunmamasına rağmen bazal vakuolizasyon gözlenir; bu, immün infiltrasyon öncesi sitokin düzensizliğini düşündürür 8). Bu durum, oküler yüzey inflamasyonunun sistemik ilaç reaksiyonundan önce geldiğini veya eşzamanlı ilerlediğini gösterir ve akut dönemde sık lokal steroid uygulamasının sadece semptomatik tedavi değil, aynı zamanda patolojiye müdahale olarak önemli olduğunun kanıtıdır.
Geç dönemde CD8+ sitotoksik T lenfositleri infiltre olur ve keratinositleri hedef alır 8). Kronik dönemde konjonktiva dokusunda nötrofillerin sürekli varlığı, immün düzensizliği tetikleyerek limbal kök hücre hasarına yol açabileceği öne sürülmüştür 8). Kronik inflamasyonun devamı, konjonktival fibrozis ve skarlaşmayı ilerleterek goblet hücre kaybı, aksesuar lakrimal bez tıkanıklığı ve meibomian bez disfonksiyonu yoluyla gözyaşı tabakasının bozulmasını kalıcı hale getirebilir. Bu kronik dönem döngüsünü kırmak için, hafif inflamasyonda bile düşük konsantrasyonlu steroid damlalarla uzun süreli baskılama yapılabilir.
Kornea Epitel Kök Hücrelerinin Anatomisi ve Kayıp Mekanizması
Kornea epitel kök hücreleri, limbus epitelinin bazal hücrelerinde bulunur ve tüm bazal hücrelerin %1’inden azını oluşturur. Bu kök hücreler, kornea merkezine doğru santripetal olarak göç ederken çoğalır ve farklılaşarak tüm kornea epitelinin yenilenmesini sağlar. Limbus epitelinin anatomik özelliği olarak, Vogt palizatları (POV) adı verilen radyal kıvrımlar bulunur ve burada zengin damar ve sinir ağı ile kök hücre nişini oluşturan özel bir mikroçevre mevcuttur. POV normalde üst ve alt kadranlarda daha kolay gözlenir, ancak 10 yaş altı veya 70 yaş üstü sağlıklı gözlerde net olarak görülemeyebilir; bu nedenle tanıda POV kaybı tek başına değil, konjonktival epitel invazyonu ve epitel boyanma farklılıkları gibi bulgularla birlikte değerlendirilir.
Akut dönemde geniş korneokonjonktival epitel defekti oluşup limbal kök hücreler kaybolduğunda, konjonktiva kaynaklı epitel kornea yüzeyini kaplayarak opasifikasyon ve neovaskülarizasyona yol açar. Bu süreç limbal kök hücre yetmezliği (LSCD) olarak adlandırılır8). SJŞ, kronik LSCD’nin başlıca nedenlerinden biridir ve tek merkezli 738 gözün incelendiği bir çalışmada %10,4’ünün nedeni SJŞ olarak bulunmuştur8). Son yıllarda, impressyon sitolojisi ile goblet hücrelerinin tanımlanması, in vivo konfokal mikroskopi ile POV bazal hücrelerinin doğrudan gözlenmesi ve ön segment OCT ile epitel kalınlığının katmanlı değerlendirilmesi gibi yöntemler birleştirilerek LSCD’nin şiddeti ve dağılımının objektif olarak teşhis edilmesine yönelik çalışmalar devam etmektedir8).
HLA-A*02:06, Japonlarda ciddi oküler komplikasyonlarla seyreden SJŞ/TEN ile güçlü bir şekilde ilişkilidir12). Allopurinol için HLA-B*58:01, karbamazepin için HLA-B*15:02, abakavir için HLA-B*57:01 gibi ilaca özgü duyarlılık HLA’ları tanımlanmış olup, ilaç öncesi tarama ile hastalığın önlenebildiği alanlar artmaktadır8). Bu HLA polimorfizmleri, TCR (T hücre reseptörü) ile ilaç/ilaç metaboliti arasındaki etkileşimi belirleyen anahtar moleküller olarak işlev görür. İlaç molekülünün kendisi veya reaktif metaboliti, HLA molekülünün peptid bağlama oluğuna doğrudan bağlanarak kendi peptidlerinin sunumunu değiştirir ve anormal oto-reaktif T hücre yanıtını tetikler; bu, hapten hipotezi ve p-i (farmakolojik etkileşim) hipotezi olarak öne sürülmüştür. Bu moleküler mekanizmaların aydınlatılması, gelecekteki hastalık önleme stratejileri ve güvenli ilaç seçimi için temel oluşturur.
PD-1 inhibitörü ile indüklenen SJŞ/TEN’de, normal deride genellikle tespit edilmeyen PD-L1 ekspresyonu, lenfositlerde ve keratinositlerde anlamlı şekilde yukarı regüle olur5). Bu durum, aktive CD8+ T hücreleri tarafından keratinosit ölümüne yol açar5).
QKorneada neden kalıcı hasar kalır?
A
Akut dönemde korneal epitel kök hücrelerinin (limbal epitelin bazal hücrelerinde bulunur) kaybı, kornea epitelinin rejenerasyonunu imkansız hale getirir. Kornea yüzeyi, kan damarları ve bağ dokusu içeren konjonktival doku ile kaplanır, opak ve düzensiz hale gelir. Kronik dönemde nötrofillerin sürekli varlığı immün düzensizliği tetikler ve kök hücre hasarını sürdürür 8). Lakrimal kanal tıkanıklığına bağlı gözyaşı sekresyonu yetersizliği de eklenince, kuru göz ve kornea bulanıklığı yaşam boyu devam eder.
İKN’lerin kullanımının yaygınlaşmasıyla SJS/TEN bildirimleri artmaktadır. Tislelizumab’a bağlı 13 SJS/TEN vakasının (Çin) incelenmesinde, 9’u erkek, ortalama yaş 73.15±7.13 yıldı 5). Tedavi rejimleri steroid tek başına, steroid+IVIG, steroid+IVIG+siklosporin gibi çeşitlilik gösteriyordu ve 12 hasta iyileşti 5).
Steroid ve IVIG ile başlangıç tedavisine yanıt vermeyen tislelizumab kaynaklı SJS/TEN vakasında, TNF-α inhibitörü (rekombinant insan TNF reseptör II-antikor füzyon proteini) ve kan saflaştırma kombinasyonu ile iyileşme sağlandı 5). TNF-α inhibitörlerinin SJS/TEN tedavisinde kullanımı, yeni bir tedavi stratejisi olarak dikkat çekmektedir.
Limbus kök hücre yetmezliği için rejeneratif tıp son yıllarda büyük ilerleme kaydetmiştir. Besiyerine retinol ve EGF eklenerek, besleyici hücreler ve serum kullanılmadan kornea epitel yaması üretimi mümkün hale gelmiş ve heterolog materyallerden arındırılmış transplant materyalleri klinik uygulamaya girmektedir 13). Otolog oral mukoza epitel transplantasyonu, bilateral LSCD için otolog hücre kaynağı olarak kullanılabilir ve SJS gibi ciddi oküler yüzey hastalıklarında uygulanır 13). SLET, LSCT içinde işlemi basit ve düşük maliyetli bir teknik olarak yaygınlaşmakta olup, mevcut çalışmaların incelemesinde CLET’ten daha iyi sonuçlar göstermiştir 9). Ayrıca, amniyon membran matrisine yapıştırılmış oral mukoza kaynaklı epitel hücre yaması içeren bir ürün, rejeneratif tıp ürünü olarak piyasaya sürülmüş ve bilateral LSCD için klinik uygulama ilerlemektedir. iPS hücre kaynaklı kornea epitel hücre yamasının klinik çalışmaları Japonya’da yürütülmekte olup, otolog hücre kaynağı bulunamayan bilateral hastalığı olan hastalar için gelecek nesil tedavi olarak umut vaat etmektedir.
Sülfonamid grubu göz damlalarının da sistemik SJS/TEN’e neden olabileceği bildirilmiştir. Brinzolamid göz damlası başlangıcından 6 gün sonra vücut yüzey alanının %99’unu kapsayan sistemik reaksiyon gelişmiştir 1). Konjonktiva ve nazal mukozadan emilim yolunun, genetik olarak duyarlı bireylerde sistemik immün yanıtı tetikleyebileceği gösterilmiştir 1). Bu bulgu, oftalmolojide kullanılan göz damlalarının bile sistemik ciddi ilaç reaksiyonlarına neden olabileceğini göstermekte olup, ilaç alerjisi öyküsü olan hastalara reçete edilirken dikkatli değerlendirme gerektiğini vurgulamaktadır.
SJS/TEN’in fulminan tip 1 diyabet ile komplike olduğu vakalar bildirilmiştir3). Sistemik immün yanıtın pankreatik β hücrelerini yok ettiği mekanizma öne sürülmekte ve SJS/TEN yönetimi sırasında kan şekeri izleminin önemi vurgulanmaktadır3). Ayrıca SJS/TEN’in sistemik komplikasyonları arasında akut interstisyel pnömoni, akut böbrek hasarı, karaciğer fonksiyon bozukluğu ve koagülasyon anormallikleri rapor edilmiştir; sistemik yönetimde çoklu organların sürekli izlenmesi esastır.
Ciddi oküler sekel bırakan SJS/TEN hastaları, yaşam boyu kornea nakli, limbal kök hücre nakli, yapay kornea ve skleral lens gibi birden fazla tedaviyi bir arada almak zorundadır. Buna ek olarak kuru göz, trikiyazis ve kronik konjonktivit için sürekli tedavi, düzenli görme alanı ve göz içi basıncı değerlendirmesi, sekonder glokom ve kataraktın yönetimi de gereklidir. Bu nedenle tek bir kurum veya bölüm tarafından yönetilmesi zordur; kornea uzmanı merkezli uzun dönem takip sistemi ve dermatoloji, romatoloji, diş hekimliği ve rehabilitasyon tıbbı ile multidisipliner iş birliği esastır. Hasta yaşam kalitesinin korunması için az görme rehabilitasyonu ve iş desteği de önemlidir ve görsel rehabilitasyonun erken başlatılması önerilir. Sağlık harcamaları yardım programları açısından, SJS/TEN’e bağlı ciddi oküler sekel, belirlenmiş nadir hastalık “şiddetli multiform eksüdatif eritem (akut faz)” ve sekel olarak kornea hastalıkları çerçevesinde kısmen kapsanabilir; bu nedenle tıbbi sosyal hizmet uzmanları ile iş birliği içinde bilgi sağlanması önerilir.
Lu H, Xu W, Wu Y, Zhang M, Ma S. Ocular administration of brinzolamide leading to Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis overlap: A case report and review. Medicine. 2025;104(49):e46362. doi:10.1097/MD.0000000000046362. PMID:41366987; PMCID:PMC12689009.
Jessica J. Padniewski, Erick Jacobson‐Dunlop, Sam Albadri, Sara Hylwa. Stevens–Johnson syndrome precipitated by Moderna Inc. COVID‐19 vaccine: a case‐based review of literature comparing vaccine and drug‐induced Stevens–Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Int J Dermatology. 2022;61(8):923-929. doi:10.1111/ijd.16222.
Zhang X, Huang D, Lou D, Si X, Mao J. Stevens-Johnson Syndrome/Toxic epidermal necrolysis complicated with fulminant type 1 diabetes mellitus: a case report and literature review. BMC endocrine disorders. 2024;24(1):172. doi:10.1186/s12902-024-01683-5. PMID:39218880; PMCID:PMC11367887.
Zhou Y, Xue H, Lu C, Zhang Y, Wu Q, Zhang J, et al. Treatment of Tislelizumab-Induced Toxic Epidermal Necrolysis and Agranulocytosis: A Case Report and Literature Review. Current drug safety. 2025;20(3):361-365. doi:10.2174/0115748863297885240604111018. PMID:38910480; PMCID:PMC12307955.
Yu H, Li Y, Qu X, Zhu J, Liu Z, Mu Z. Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis induced by tislelizumab: a case report and literature review. Frontiers in immunology. 2025;16:1689877. doi:10.3389/fimmu.2025.1689877. PMID:41346629; PMCID:PMC12672898.
Zhang M, Wu R, Jia M, Sun S, Zhang L, Tang T. Sintilimab-induced erythema multiforme drug eruption in the treatment of sigmoid colon cancer: A case report and literature review. Medicine. 2023;102(41):e35659. doi:10.1097/MD.0000000000035659. PMID:37832081; PMCID:PMC10578730.
Zhang L, Yang P, Zhu Y, Liu K, Sun Z. Toxic epidermal necrolysis following lamotrigine replacement therapy in a woman planning pregnancy: a case report and literature review. BMC Womens Health. 2025;25:371. doi:10.1186/s12905-025-03796-y.
Jennifer C. W. Hu, Danielle Trief. A narrative review of limbal stem cell deficiency & severe ocular surface disease. Ann Eye Sci. 2023;8:13-13. doi:10.21037/aes-22-35.
Shanbhag SS, Nikpoor N, Rao Donthineni P, Singh V, Chodosh J, Basu S. Autologous limbal stem cell transplantation: a systematic review of clinical outcomes with different surgical techniques. The British journal of ophthalmology. 2020;104(2):247-253. doi:10.1136/bjophthalmol-2019-314081. PMID:31118185.
Sotozono C, Ueta M, Nakatani E, Kitami A, Watanabe H, Sueki H, et al. Predictive Factors Associated With Acute Ocular Involvement in Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis. American journal of ophthalmology. 2015;160(2):228-237.e2. doi:10.1016/j.ajo.2015.05.002. PMID:25979679.
Ueta M, Tokunaga K, Sotozono C, Inatomi T, Yabe T, Matsushita M, Mitsuishi Y, Kinoshita S.. HLA class I and II gene polymorphisms in Stevens-Johnson syndrome with ocular complications in Japanese. Mol Vis. 2008;14:550-555. PMID:18385790; PMCID:PMC2274925.
Kinoshita S, Koizumi N, Ueta M, Sotozono C. New surgical approaches to the management of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Cornea. 2015;34 Suppl 11:S97-S103.
Makale metnini kopyalayıp tercih ettiğiniz yapay zeka asistanına yapıştırabilirsiniz.
Makale panoya kopyalandı
Aşağıdaki yapay zeka asistanlarından birini açın ve kopyalanan metni sohbet kutusuna yapıştırın.
