Stevens-Johnson sendromu (SJS), ani yüksek ateş, konjonktivit ve deri döküntüsünü takiben tüm vücut derisi ve mukozalarında erozyon ve büllerle seyreden akut bir mukokutanöz hastalıktır. Toksik epidermal nekroliz (TEN), SJS’nin şiddetli formunu içeren bir hastalık tipidir. Birçok vakada hastalık başlangıcından önce ilaç kullanım öyküsü vardır ve ciddi bir ilaç yan etkisidir. Hastalık, 1922’de Amerikalı pediatristler Albert Mason Stevens ve Frank Chambliss Johnson’ın ateş, konjonktivit ve deri ile oral mukoza erozyonları olan iki çocuk vakasını bildirmesiyle adlandırılmıştır. Daha sonra 1956’da Alan Lyell toksik epidermal nekrolizi (TEN) bildirmiş ve her ikisi aynı spektrumdaki ciddi ilaç döküntüleri olarak sınıflandırılmıştır.
Sınıflandırma
Deri lezyonlarının alanı
SJS
Vücut yüzey alanının %10’undan az
SJS/TEN overlap
Vücut yüzey alanının %10-30’u
TEN
Vücut yüzey alanının %30’undan fazla
SJS ve TEN’in göz bulguları benzerdir ve sadece göz bulguları ile ikisini ayırt etmek zordur. Bu nedenle oftalmolojide SJS ve TEN sıklıkla geniş anlamda SJS olarak adlandırılır. Oluşum mekanizması ve geç dönem göz sekelleri de hemen hemen ortak bir spektrum olarak ele alınır.
Görülme sıklığı yılda milyonda birkaç kişi ile oldukça nadir bir hastalıktır, ancak çocuklar dahil her yaşta ve cinsiyet farkı olmaksızın ortaya çıkar. Amerika Birleşik Devletleri’nde yılda milyonda 12.35 vaka bildirilmiştir8). Ölüm oranı SJS’de %4.8, TEN’de %14.8 olup yüksektir3) ve TEN’de %30’a kadar ulaştığı bildirilmiştir1).
SJS/TEN’de göz komplikasyonlarının sıklığı yaklaşık %70’tir ve erişkinlerde %53-88 oranında görülür8). Özellikle psödomembran ve korneokonjonktival epitel defektinin her ikisinin de bulunduğu ciddi göz komplikasyonları, tüm SJS/TEN vakalarının yaklaşık %40’ında görülür10). Ölüm oranı yüksek olduğu için başlangıçta sistemik yönetim ön plandadır, ancak en sık sekel göz hasarıdır ve ileri korneal opasiteye bağlı görme kaybı ve kuru göz yaşam boyu devam eder11). Korneal epitel kök hücre yetmezliğine ulaşan vakalarda, limbustan santral olarak sağlanması gereken korneal epitel hücreleri yetersiz kalır ve konjonktiva kaynaklı damarları içeren doku kornea yüzeyini istila eder. Bu geri dönüşümsüz değişiklik görme kaybının temelini oluşturduğundan, başlangıçtan sonraki birkaç gün içindeki akut dönem tedavisinin kalitesi prognozu belirleyen en büyük faktördür13).
SJS/TEN sıklıkla pediatri, dermatoloji ve acil servislerde fark edilir, ancak göz semptomlarının deri lezyonlarından önce geldiği vakalarda ilk başvuru göz doktoruna olabilir. Sistemik ateş ve döküntünün eşlik ettiği başlangıç şeklinde, akut bilateral konjonktivit ile seyreden hastalıklardan ayırıcı tanı her zaman sorun teşkil eder. Bu nedenle genel göz doktorları için bile, multidisipliner işbirliğini göz önünde bulundurarak erken tanı ve multidisipliner tedaviye köprü oluşturmak önemlidir. İlk muayenede sistemik semptomların değerlendirilmesi ve mukokutanöz gözlem ihmal edilmemeli, bilateral konjonktivit ve ateş varlığında aktif olarak dermatoloji ve acil servis ile işbirliği yapılmalıdır. Şüpheli vakalarda erken hastaneye yatışla tedavi başlatılmalı ve oftalmolojide akut dönemde aktif müdahaleden çekinmeyen bir tutum, görsel prognozun iyileşmesiyle doğrudan ilişkilidir.
QSJS ve TEN arasındaki fark nedir?
A
SJS ve TEN aynı spektrumdaki hastalıklardır ve deri lezyonlarının alanına göre sınıflandırılır. Vücut yüzey alanının %10’undan azı SJS, %10-30’u SJS/TEN overlap, %30’undan fazlası TEN’dir. Göz bulguları her ikisinde de benzerdir ve ayırt edilmesi zordur, bu nedenle oftalmolojide her ikisi birlikte geniş anlamda SJS olarak adlandırılır. Ölüm oranı SJS’de %4.8, TEN’de %14.8’dir3). Ciddi göz komplikasyonlarının görülme sıklığı tüm SJS/TEN’de yaklaşık %40’tır10).
Stevens-Johnson sendromunda oküler yüzey fotoğrafı
Wibowo E, Maharani RV, Sutikno NA. Symblepharon as Ocular Manifestation Post Stevens-Johnson Syndrome: A Rare Case. Romanian Journal of Ophthalmology. 2024 Oct-Dec; 68(466):$2. Figure 1. PMCID: PMC11809831. License: CC BY.
Her iki göz daralmış ve yeterince açılamamakta, sağ ön göz yara dokusu ve granülasyon dokusu ile kaplı, sol gözde ise daralma ve göz kapağı nakli sonrası skar izlenmektedir. Bu görüntü, ana semptomlar ve klinik bulgular bölümünde kronik dönemdeki ciddi oküler yüzey değişikliklerini göstermektedir.
Her iki gözde kızarıklık, yabancı cisim hissi ve göz ağrısı: Göz semptomlarıyla eş zamanlı veya birkaç gün içinde gövde ağırlıklı döküntü ortaya çıkar.
Görme azalması: Akut dönemdeki kornea ve konjonktiva epitel defekti ile kronik dönemdeki kornea bulanıklığına bağlı oluşur.
Kuruluk hissi ve fotofobi: Kronik dönemdeki kuru göze eşlik ederek devam eder.
Halsizlik ve boğaz ağrısı: Hastalığın başlangıcından önce soğuk algınlığı benzeri prodromal semptomlar olarak birçok vakada hissedilir.
Bilateral konjonktival hiperemi: Mukozal ve deri döküntüleriyle hemen hemen aynı anda ortaya çıkan şiddetli kızarıklıktır.
Psödomembran oluşumu: Akut dönemin karakteristik bulgusudur ve kanat şeklinde konjonktiva yüzeyine yapışır.
Kornea ve konjonktiva epitel defekti: Yaygın olabilir. Kalıcı epitel defekti, kornea enfeksiyonu, kornea erimesi veya perforasyonu ile komplike olabilir.
Göz kapağında kızarıklık ve şişlik: Şiddetli vakalarda göz kapağı açılamaz hale gelir. Kirpik dökülmesi de görülür.
Korneal psödomembran: Hastaneye yatıştan birkaç gün sonra ortaya çıkabilir4).
Akut dönem göz bulguları doğrudan şiddet sınıflamasıyla ilişkilidir: Sotozono ve ark. tarafından yapılan akut dönem göz şiddet sınıflamasında, psödomembran, epitel defekti ve kornea epitel defekti varlığına göre Grade 0-3 olarak ayrılır11).
Deri döküntüsü fark edilmeden önce göz doktoruna başvurulursa, viral konjonktivit olarak yanlış teşhis edilebilir. Ateş ve yaygın deri döküntüsü olup olmadığı mutlaka kontrol edilmelidir.
Kronik faz (skar fazı)
Şiddetli kuru göz: Lakrimal kanal tıkanıklığına bağlı gözyaşı sekresyon yetmezliği hemen hemen tüm vakalarda eşlik eder. Sıklıkla meibomian bez disfonksiyonu da eşlik eder.
Trikiyazis (yanlış yönlenmiş kirpikler): Yıllarca devam eder ve oküler yüzey durumunu kötüleştirir. Genellikle kıl siklusuna uygun olarak ayda 3-4 kez epilasyon gerektirir.
Semblefaron (göz kapağı-göz küresi yapışıklığı): Forniks kaybolur ve palpebral konjonktiva ile bulber konjonktiva birbirine yapışır.
Korneaya konjonktival invazyon: Korneal epitel kök hücreleri kaybolduğunda konjonktival doku kornea yüzeyini kaplar ve görme bozukluğuna yol açar.
Epiteliyal keratinizasyon: Şiddetli vakalarda kornea ve konjonktiva yüzeyi deri gibi keratinize olur.
Oküler komplikasyonların şiddeti, deri lezyonlarının yaygınlığı ile her zaman korele değildir. Göz damlası uygulanmayan gözde, karşı göze göre daha şiddetli hasar oluşan vakalar bildirilmiştir; bu durum SJS/TEN’in temelde sistemik bir immün hastalık olduğunu göstermektedir1).
Oküler komplikasyonların gelişimini öngörmede akut dönemde psödomembran oluşumu, korneal epitel defekti ve konjonktival hiperemi varlığı önemli faktörlerdir. Japonya’da yapılan çok merkezli bir çalışmada, akut dönemde psödomembran veya korneal epitel defekti olan vakalarda kronik dönemde şiddetli oküler sekel gelişme oranının yüksek olduğu bildirilmiştir11). Bu nedenle akut dönemde günlük veya birkaç günde bir oküler bulgular ayrıntılı olarak kaydedilmeli ve derecelendirme zaman içinde takip edilmelidir.
SJS/TEN sıklıkla ilaç uygulamasının tetiklemesiyle ortaya çıkar. Çocuklarda sıklıkla mikoplazma enfeksiyonunun öncül olduğu düşünülmektedir. Hastalığın başlangıcından önce sıklıkla halsizlik ve boğaz ağrısı gibi soğuk algınlığı benzeri semptomlar fark edilir ve bir viral enfeksiyonun tetikleyici olduğu düşünülür, ancak hastalığın mekanizmasının detayları bilinmemektedir. İlaç uygulamasının başlangıcından hastalığın ortaya çıkışına kadar geçen kuluçka süresi genellikle 4 gün ile 1 ay arasında nispeten kısadır ve en sık görülen süre, şüpheli ilacın başlanmasından sonraki 2-3 hafta içindedir. Bununla birlikte, uzun süreli kullanımdan sonra ortaya çıkan vakalar da vardır ve sadece uygulama süresine dayanarak nedensel ilişki reddedilemez.
Neden sınıflandırması
Temsili ilaçlar/faktörler
Antibiyotikler
Sülfonamidler (örn. kotrimoksazol) en sık görülenlerdir
Özellikle antiepileptik ilaçlara bağlı çok sayıda vaka bildirilmiştir. Karbamazepin ve fenitoinin birlikte kullanımından 35 gün sonra ortaya çıkan bir vaka 3) ve lamotrijine geçiş sonrası TEN gelişen bir vaka 7) rapor edilmiştir. NSAİİ’lerin katkısında, prostaglandin üretiminin inhibisyonu olası mekanizma olarak düşünülmektedir.
Son yıllarda immün kontrol noktası inhibitörlerine (İKNİ) bağlı SJS/TEN de bildirilmiştir. Tislelizumab’ın pazarlama sonrası izleminde 3795 advers olaydan 3’ünde TEN tespit edilmiştir 5). İKNİ kaynaklı SJS/TEN’in ortanca başlangıç süresi 32 gündür ve 305 vakanın takibinde 69 ölüm bildirilmiştir 4).
Göz damlaları da SJS/TEN’i tetikleyebilir. Sülfonamid yapılı bir karbonik anhidraz inhibitörü olan brinzolamid göz damlası ile sistemik SJS/TEN overlap (vücut yüzey alanı %99) gelişen bir vaka bildirilmiştir 1). Konjonktiva ve nazal mukoza yoluyla sistemik emilimin, genetik olarak yatkın bireylerde sistemik immün yanıtı tetikleyebileceği düşünülmektedir.
COVID-19 aşısı sonrası SJS/TEN de bildirilmiştir 2). Aşı kaynaklı SJS/TEN, ilaca bağlı olana (2-3 hafta) kıyasla daha kısa olan 1-8 günde ortaya çıkma eğilimindedir 2).
HLA genotipi, SJS/TEN duyarlılığı ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. Allopurinol öncesinde HLA-B58:01, karbamazepin öncesinde HLA-B15:02 testi önerilmektedir 8). Ayrıca, ciddi oküler komplikasyonları olan Japon SJS/TEN hastalarında HLA-A*02:06’nın güçlü bir ilişki gösterdiği bildirilmiştir 12). Bu HLA polimorfizmlerinin analizi, neden olan ilacın belirlenmesinde ve ilaç öncesi taramada önemli bir rol oynar.
QHangi ilaçlar SJS/TEN'e neden olur?
A
En yaygın neden olan ilaçlar sülfa ilaçları (antibiyotikler) ve antiepileptiklerdir (karbamazepin, fenitoin, lamotrijin); bunu NSAİİ’ler ve allopurinol takip eder. Son yıllarda immün kontrol noktası inhibitörleri (ICI) ile ilgili raporlar da artmaktadır 5)6). Göz damlaları (brinzolamid) bile sistemik SJS/TEN’i tetikleyebilir 1). COVID-19 aşısı sonrası gelişen vakalar da bildirilmiştir 2). HLA-B58:01, HLA-B15:02 ve HLA-A*02:06 gibi spesifik HLA polimorfizmleri duyarlılığı belirler 8)12).
SJS tanı kriterleri (zorunlu 3 madde)10): (1) Deri-mukoza birleşim yerinde şiddetli mukozal lezyonlar (kanamalı veya hiperemik), (2) Vücut yüzey alanının %10’undan azında erozyon veya bül, (3) 38°C üzerinde ateş. Üç ana kriterin tümü karşılanıyorsa SJS tanısı konur. Yardımcı bulgular arasında atipik hedef benzeri eritema multiforme, bilateral nonspesifik konjonktivit (kornea epitel defekti ve/veya psödomenbran oluşumu) ve histopatolojide epidermal nekrotik değişiklikler yer alır.
TEN tanı kriterleri (zorunlu 3 madde)10): Vücut yüzey alanının %10’undan fazlasında bül, epidermoliz veya erozyon; stafilokokal haşlanmış deri sendromu (SSSS) dışlanması; ve 38°C üzerinde ateş.
Başlangıçta SJS tanısı alan vakalar bile pik dönemde TEN’e ilerleyebilir, bu nedenle ilk değerlendirmeden sonra yeniden değerlendirme gerekir 10).
Grade 1: Sadece konjonktival hiperemi, kornea lezyonu yok. Antibiyotikli göz damlası günde 3 kez, steroidli göz damlası günde 6 kez önerilir 8).
Grade 2: Kornea lezyonu var, psödomenbran yok. Yukarıdakilere ek olarak amniyotik membran transplantasyonu (Prokera veya AMT) önerilir8).
Grade 3: Psödomenbranlı kornea lezyonu. AMT dahil agresif tedavi önerilir8).
SCORTEN ile sistemik şiddet değerlendirmesi: SCORTEN (SCORe of Toxic Epidermal Necrosis), SJS/TEN prognozunu tahmin etmek için yaygın olarak kullanılan bir puanlama sistemidir ve yedi parametreyi değerlendirir: yaş ≥40, malignite varlığı, kalp hızı ≥120/dk, epidermal ayrılma alanı ≥%10, yüksek BUN, yüksek kan şekeri, düşük serum bikarbonat. Skor arttıkça mortalite artar ve yoğun bakım ile sistemik yönetim ihtiyacını objektif olarak belirlemek için bir gösterge oluşturur. Göz doktoru, dermatolog ve acil servisle işbirliği yaparak SCORTEN’i paylaşarak tedavi planının belirlenmesine katkıda bulunur.
Viral konjonktivit: Akut dönemde sadece oküler semptomlarla başvuran hastalarda yanlış tanı alabilir. Sistemik ateş ve döküntü varlığına dikkat edin.
Oküler sikatrisyel pemfigoid: Kronik dönemde skarlı keratokonjonktivit olarak benzerlik gösterir. Otoimmün bir hastalıktır ve seyri yavaştır. İki hastalığın ayırıcı tanısında impresyon sitolojisi ve immünohistokimya faydalıdır.
Stafilokokal haşlanmış deri sendromu (SSSS): TEN tanı kriterlerine göre dışlanmalıdır. SSSS esas olarak çocuklarda görülür ve epidermal ayrılma granüler tabaka seviyesinde yüzeysel bir durumdur; histopatolojik olarak dermise kadar nekroza neden olan TEN’den ayrılır.
Kimyasal veya termal travma sonrası limbal kök hücre yetmezliği: Öykü ile ayırt edilir8).
Sistemik tedavi: Hastalığın erken döneminde steroid pulse tedavisi (metilprednizolon 500-1000 mg/gün, 3 gün, 1-2 kür) uygulanır10). Ağır vakalarda IVIG tedavisi (0.4-1.0 g/kg/gün, 3-5 gün) veya plazmaferez eklenir. Sistemik durum izin verdiği sürece erken yüksek doz uygulaması, oküler yüzey inflamasyonunun ilerlemesini baskılamak için önemlidir. Ek seçenekler arasında siklosporin (3-5 mg/kg/gün), etanersept ve infliksimab gibi TNF-α inhibitörleri bulunur; özellikle steroide dirençli veya uzamış vakalarda etkili olduğu bildirilmiştir. Sistemik yönetimde yanık ünitesi veya yoğun bakım ünitesinde vücut ısısı kontrolü, sıvı yönetimi, beslenme ve enfeksiyon önleme gereklidir ve multidisipliner ekip tarafından multidisipliner tedavi uygulanır.
Oküler topikal tedavi: Betametazon göz damlası veya merhemi günde 6-10 kez sık sık uygulanarak simblefaron oluşumu önlenir. Enfeksiyon profilaksisi için eş zamanlı antibiyotik damla kullanılır. Korneal epitelyal kök hücrelerin korunması, kronik fazda görsel prognozu belirleyen en önemli faktördür11)13).
Erken amniyotik membran transplantasyonu (AMT): Grade 2 ve üzerinde önerilir8). Çok ağır 10 vakanın 9’unda BCVA 20/20’ye ulaşıldığı bildirilmiştir8). Enfeksiyöz keratit %35 oranında görüldüğü için ek antibiyotik profilaksisi gereklidir8). Hastalığın başlangıcından itibaren 24-48 saat içinde oftalmolojik değerlendirme ve erken AMT müdahalesi görsel prognozu iyileştirir13). Amniyotik membran transplantasyonu, bulber konjonktiva, forniks ve palpebral konjonktivanın sütürlerle tamamen kaplanması veya Prokera gibi sütürsüz halka şeklinde bir cihazın takılması yoluyla yapılır. Prokera tedavi odasında takılabilir ve akut fazda invaziv cerrahiyi önler, bu nedenle klinik kullanımı artmaktadır. Amniyotik membran anti-inflamatuar, anti-anjiyogenik ve anti-skar özelliklere sahiptir ve büyüme faktörleri ile anti-inflamatuar sitokinleri yavaşça salarak oküler yüzey yara iyileşmesini destekler.
Kronik faz tedavisi
Kuru göz yönetimi: Koruyucu içermeyen suni gözyaşlarının sık damlatılması, hyaluronik asit damlası, rebamipid damlası (musin üretimini artırma ve antiinflamatuar etki), diklofos sodyum damlası (su ve musin sekresyonunu uyarma) ve punktum tıkacı kullanımı. SJS kronik döneminde kuru göz, basit bir gözyaşı hacmi azalmasının ötesinde, meibomian bez disfonksiyonuna bağlı lipid tabaka anormalliği, goblet hücre azalmasına bağlı musin eksikliği ve konjonktiva epitelinde keratinizasyon ile birlikte görülen karmaşık bir şiddetli kuru göz tipidir. Bu nedenle tek bir ilaçla yönetim zordur ve gözyaşı tabakasının her bir bileşenini tamamlamak için çoklu ilaç stratejisi gerekir. Koruyucular kornea ve konjonktiva epitel hasarını kötüleştirdiğinden, tüm göz damlaları mümkün olduğunca koruyucu içermeyen formüller olarak seçilmelidir.
Trikiyazis yönetimi: Her 3-4 haftada bir kirpik siklusuna uygun olarak düzenli epilasyon. İnce ve depigmente kirpikler için titanyum cımbız veya sütür cımbızı etkilidir. Tekrarlayan vakalarda kirpik kökü eksizyonu için oküloplastik cerrahi veya kirpik elektrolizi (kök tahribatı cerrahisi) eklenir. SJS sonrası trikiyazis, normal yaşa bağlı entropiyondan farklıdır ve nedeninin, kapak kenarının arka kısmındaki hafif entropiyonun (marginal entropiyon) kirpik kökündeki skar dokusuna yayılması ve kirpiklerin çıkış yönünü değiştirmesi olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle sadece epilasyon değil, altta yatan kapak kenarı skarlaşmasının aktif tedavisi de gereklidir. Uzun yıllar tedavi edilmeyen trikiyazis, psödopterijium, korneal astigmatizma ve korneal opasiteye neden olabileceğinden erken müdahale önerilir.
İnflamasyon yönetimi: Kronik inflamasyonu baskılamak ve skar değişikliklerinin ilerlemesini önlemek için düşük konsantrasyonlu steroid damlası kullanımı. MRSA/MRSE taşıyıcılığına dikkat edilmeli ve kültüre dayalı uygun antibiyotik seçilmelidir. Şiddetli oküler sekeli olan SJS/TEN hastalarında konjonktival kesede MRSA ve MRSE taşıyıcılık oranı yüksektir ve bu durum oküler yüzey inflamasyonunun alevlenmesine veya enfektif keratite yol açabilir, bu nedenle düzenli konjonktival kese kültürü ve gerektiğinde vankomisin veya linezolid gibi MRSA’ya etkili antibiyotiklerin kullanımı düşünülmelidir. Kronik dönemde steroid damlası kullanımında göz içi basıncı yükselmesi ve sekonder glokoma dikkat edilmeli, düzenli göz içi basıncı ölçümü yapılmalıdır.
Skleral lens ve görme rehabilitasyonu: Limbus destekli sert kontakt lensler ve skleral lensler, şiddetli kuru göz ve düzensiz oküler yüzeyde görsel fonksiyonu iyileştirmede etkilidir.
Görmeyi iyileştirmek için skleral lens: Kornea yüzeyi düzensiz olan şiddetli kuru göz vakalarında, skleral lens veya BostonSight PROSE (Oküler Yüzey Ekosisteminin Protez Değişimi) gibi limbus destekli büyük çaplı kontakt lensler faydalıdır. Lens ile kornea arasında tampon sıvı tutarak korneadaki ince düzensizlikleri optik olarak düzeltir ve sürekli nemli bir ortam sağlayarak epitel hasarının ilerlemesini önleyebilir. Bilateral SJS hastalarının çoğunda sadece refraktif düzeltme değil, aynı zamanda ağrı, fotofobi ve yabancı cisim hissinde azalma sağlanır.
Konjonktiva dokusunun korneaya invazyonuna bağlı ileri görme bozukluğu için limbal kök hücre nakli (LSCT) veya kültüre mukoza epitel nakli yapılır. Limbal kök hücre naklinin cerrahi tekniğe göre üç türü vardır ve otolog limbal kök hücre naklinin sistematik bir incelemesinde, konjonktival-limbal otogreft (CLAu) için anatomik/fonksiyonel başarı oranı %81/%74,4, basit limbal epitel transplantasyonu (SLET) için %78/%68,6 ve kültüre limbal epitel transplantasyonu (CLET) için %61,4/%53 olarak bildirilmiştir9). CLAu ve SLET, CLET’e göre anlamlı derecede daha iyi sonuçlar göstermiştir (p=0,0048)9).
Kültüre mukoza epitel nakli için otolog oral mukoza epitel tabakası kullanılan bir yöntem vardır ve otolog oral mukoza epitel nakli Japonya’da ileri tıp olarak onaylanmıştır13). Bilateral Stevens-Johnson sendromu gibi otolog limbal doku elde edilemeyen vakalarda, hastanın kendi oral mukozasından küçük bir parça alınır, kültür ortamında epitel tabakası haline getirilir ve amniyon veya fibrin yapıştırıcı taşıyıcı olarak kullanılarak kornea yüzeyine nakledilir. Kültüre epitel tabakası hazırlanırken, heterolog kaynaklı maddeleri ortadan kaldırmak için retinol ve EGF eklenmiş kültür ortamı kullanılır. Bazen mitomisin C ile fibroblast aktivitesinin baskılanması da kombine edilir. Nakil sonrası oküler yüzey inflamasyonunun tekrarını önlemek için steroid damla ve immünosupresif ilaçların birlikte kullanımına devam edilir.
Penetran keratoplasti (PKP) kornea skarı vakalarında düşünülür, ancak limbal kök hücrelerin kaybolduğu durumlarda epitelizasyon yetersizliği sık görülür ve tek başına prognoz sınırlıdır8). Bu nedenle, şiddetli LSCD’de önce limbal kök hücre nakli veya kültüre mukoza epitel nakli ile oküler yüzey stabilize edilir, ardından kornea bulanıklığı için lameller keratoplasti veya penetran keratoplasti aşamalı olarak uygulanan iki aşamalı cerrahi sıklıkla tercih edilir13).
Boston keratoprosthesis (KPro), diğer tedavilerle görme düzeltmesi zor olan ciddi vakalarda bir seçenek olarak kullanılır 8). Özellikle bilateral SJS’de otolog greft kaynağı olmayan vakalarda, titanyum optik ve doku parçaları kullanan tip II (mukoz membran kaplı), kronik konjonktivalizasyon ve göz kapağı yapışıklıklarını aşmanın bir yolu olarak rapor edilmiştir. Ancak glokom, retina dekolmanı, enfeksiyon ve cihaz açığa çıkması gibi uzun dönem komplikasyonlar nadir değildir ve ömür boyu sıkı takip gerektirir. Brinzolamid ile indüklenen SJS/TEN vakalarında, sembolofaron ve korneal skar için PKP uygulanmış ve görme 0.05’e iyileşmiştir 1).
Katarakt cerrahisi gibi oküler cerrahiler oküler yüzey inflamasyonunu tetikleyebileceğinden, hafif vakalarda bile cerrahi sonrası oral steroidlerle yeterli anti-inflamasyon gereklidir. Ameliyat öncesinde konjonktival kese kültürü ile MRSA veya MRSE taşıyıcılığı kontrol edilmeli ve gerekirse preoperatif antibiyotik damlalar uygulanmalıdır. Katarakt cerrahisinde insizyonun küçük tutulması, viskoelastik madde ile oküler yüzeyin korunması ve cerrahinin mümkün olan en kısa sürede tamamlanması önerilir.
QAkut dönem tedavisinde en önemli şey nedir?
A
Akut dönemde oküler yüzeyin yeterli anti-inflamasyonu en önemlisidir. Sistemik steroid pulse tedavisine (metilprednizolon 500-1000 mg/gün, 3 gün) 10) ek olarak, topikal betametazon damlalarının sık uygulanması gereklidir. Akut dönemde korneal epitel kök hücreleri korunabilirse, kornea şeffaflığının korunma olasılığı yüksektir. Grade 2 ve üzerinde, erken amniyotik membran transplantasyonu eklenmesi, ciddi vakalarda bile iyi görme prognozu sağlayabilir 8).
SJS/TEN patofizyolojisi, genetik yatkınlık zemininde ilaç metabolitlerine karşı aşırı hücresel immün yanıt ve bunu takiben yaygın epitel hücre apoptozu ile sekonder inflamasyon ve doku hasarı ile açıklanır. Epidermis ve mukoza epitel hücrelerinin hedef alınması tüm vücutta ortak olmakla birlikte, oküler yüzeyde limbal kök hücrelerinin konumu, kan akışı ve gözyaşı bileşenlerinin kombinasyonu nedeniyle inflamasyon uzama eğilimindedir ve doku rejenerasyon kapasitesinin kaybına doğrudan yol açar.
SJS/TEN, tip IV (gecikmiş tip) aşırı duyarlılık reaksiyonu olarak sınıflandırılır. İlaç metabolitlerinin MHC sınıf I molekülleri üzerinde sunulmasıyla, CD8+ sitotoksik T lenfositler (CTL) merkezi rol oynar 5). Aktive olmuş CD8+ T hücreleri TNF-α ve IFN-γ salgılayarak keratinositlerde nitrik oksit (NO) üretimine neden olur. Bu NO, Fas/Fas ligand yolu aracılığıyla keratinosit ölümünü hızlandırır 5). Keratinositlerin yaygın apoptozu, epidermis tabakalarının tamamının nekrozu ve ayrışmasına yol açar; bu, SJS/TEN’in patohistolojik özelliği olan epidermis bazal tabakasının tam nekrozu olarak gözlenir. Deri biyopsisinde Nikolsky belirtisi pozitifliği ve bazal tabaka nekrozunun doğrulanması, SSSS ve diğer hastalıklardan ayırt etmede faydalıdır.
Granülizin (granulysin), SJS/TEN’de keratinosit ölümünün ana mediyatörü olarak tanımlanmıştır 5). NK hücreleri de CD94/NKG2C reseptörlerinin keratinositler üzerindeki HLA-E moleküllerine bağlanmasıyla keratinosit ölümüne aracılık eder 5). TNF-α, epidermiste hücre ölümüyle ilişkili moleküllerin ekspresyonunu yukarı regüle eder ve sonuçta yaygın epidermal ayrışmaya yol açar 5).
Ayrıca, deri ve mukoza subepitelyal damar duvarlarında immün kompleks birikimine bağlı vaskülitin rol oynadığı düşünülmekte olup, mikrodolaşım bozukluğunun erozyon oluşumu ve yara iyileşmesinde gecikmeye katkıda bulunduğu belirtilmektedir. NSAİİ’lerin ortak mekanizması olan prostaglandin sentezinin inhibisyonunun da SJS/TEN gelişiminde rol oynadığı tahmin edilmektedir 13).
Gözde, immün hücre infiltrasyonundan önce epitel ayrışması ve hemidesmozom kaybı meydana gelebilir 8). Erken keratinositlerde, immün hücre bulunmamasına rağmen bazal tabakada vakuolizasyon gözlenir ve bu, immün infiltrasyon öncesi sitokin düzensizliğini düşündürür 8). Bu durum, oküler yüzey inflamasyonunun sistemik ilaç reaksiyonundan önce veya onunla eşzamanlı olarak ortaya çıkabileceğini gösterir ve akut dönemde sık topikal steroid uygulamasının sadece semptomatik tedavi değil, aynı zamanda patofizyolojiye müdahale olarak önemli olduğunun temelini oluşturur.
Geç dönemde, CD8+ sitotoksik T lenfositler infiltre olur ve keratinositleri hedef alır 8). Kronik dönemde, konjonktiva dokusunda sürekli olarak nötrofiller bulunur ve immün düzensizliği tetikleyerek limbal kök hücre hasarına yol açabileceği düşünülmektedir 8). Kronik inflamasyonun devamı, konjonktival fibrozis ve skarlaşmayı ilerletir, goblet hücre azalması, aksesuar lakrimal bez tıkanıklığı ve meibomian bez disfonksiyonu yoluyla gözyaşı tabakasının geri dönüşümsüz bozulmasına neden olur. Bu kronik dönem zincirini kırmak için, hafif inflamasyonun bile düşük konsantrasyonlu steroid damlalarla uzun süreli baskılanması gerekir.
Kornea epitel kök hücrelerinin anatomisi ve kayıp mekanizması
Kornea epitel kök hücreleri, limbus epitelinin bazal hücrelerinde bulunur ve tüm bazal hücrelerin %1’inden azını oluşturduğu düşünülmektedir. Bu kök hücreler, kornea merkezine doğru santripetal olarak hareket ederken çoğalır ve farklılaşır, böylece tüm kornea epitelinin yenilenmesini sağlar. Limbus epitelinin anatomik özellikleri arasında, Vogt palizatları (POV) adı verilen radyal kıvrım yapıları bulunur; bu yapılar zengin damar ve sinir ağı ile kök hücre nişini oluşturan özel bir mikroçevre barındırır. POV normalde üst ve alt kısımlarda kolayca gözlenebilir, ancak 10 yaş altı veya 70 yaş üstü sağlıklı gözlerde net olarak görülemeyebilir. Bu nedenle tanıda, POV kaybı tek başına değil, konjonktival epitel invazyonu ve epitel boyanma farklılıkları gibi bulgularla birlikte değerlendirilir.
Akut dönemde geniş korneokonjonktival epitel defekti oluşup limbal kök hücreler kaybolduğunda, konjonktiva kaynaklı epitel kornea yüzeyini kaplar ve opasite ile vaskülarizasyon meydana gelir. Bu süreç limbal kök hücre yetmezliği (LSCD) olarak adlandırılır 8). Stevens-Johnson sendromu (SJS), kronik LSCD’nin başlıca nedenlerinden biridir ve tek merkezli 738 gözün incelendiği bir çalışmada vakaların %10.4’ünün nedeni SJS olarak bulunmuştur 8). Son yıllarda, impressyon sitolojisi ile goblet hücrelerinin tanımlanması, in vivo konfokal mikroskopi ile POV bazal hücrelerinin doğrudan gözlenmesi ve ön segment OCT ile epitel kalınlığının katmanlı değerlendirilmesi gibi yöntemler birleştirilerek LSCD’nin şiddeti ve dağılımının objektif olarak teşhis edilmesine yönelik çalışmalar yürütülmektedir 8).
HLA-A02:06, Japonlarda ciddi oküler komplikasyonlarla seyreden SJS/TEN ile güçlü bir şekilde ilişkilidir 12). Her ilaç için duyarlılık HLA’ları tanımlanmıştır: HLA-B58:01 (allopurinol), HLA-B15:02 (karbamazepin), HLA-B57:01 (abakavir) gibi. İlaç öncesi tarama, bu alanlarda hastalığın önlenmesini mümkün kılmaktadır 8). Bu HLA polimorfizmleri, TCR (T hücre reseptörü) ile ilaç/ilaç metaboliti arasındaki etkileşimi belirleyen anahtar moleküller olarak işlev görür. Hapten hipotezi ve p-i (farmakolojik etkileşim) hipotezi öne sürülmüştür: İlaç molekülü veya reaktif metaboliti doğrudan HLA molekülünün peptid bağlanma oluğuna bağlanarak kendi peptidlerinin sunumunu değiştirir ve anormal oto-reaktif T hücre yanıtını tetikler. Bu moleküler mekanizmaların aydınlatılması, gelecekteki hastalık önleme stratejileri ve güvenli ilaç seçimi için temel oluşturacaktır.
PD-1 inhibitörüne bağlı SJS/TEN’de, normal deride normalde tespit edilmeyen PD-L1 ekspresyonu, lenfositlerde ve keratinositlerde anlamlı şekilde yukarı regüle olur 5). Bu durum, aktif CD8+ T hücreleri tarafından keratinosit ölümüne yol açar 5).
QNeden korneada kalıcı hasar kalır?
A
Akut dönemde kornea epitel kök hücreleri (limbal epitelin bazal hücrelerinde bulunur) kaybolursa, kornea epitelinin rejenerasyonu imkansız hale gelir. Kornea yüzeyi, damar ve bağ dokusu içeren konjonktival doku ile kaplanır ve opak, düzensiz bir hal alır. Kronik dönemde, nötrofillerin sürekli varlığı immün disregülasyonu tetikler ve kök hücre hasarını sürdürür 8). Gözyaşı kanallarının tıkanmasına bağlı gözyaşı sekresyon yetmezliği de eklenir ve kuru göz ile kornea bulanıklığı ömür boyu devam eder.
ICI kullanımının yaygınlaşmasıyla SJS/TEN bildirimleri artmaktadır. Tislelizumab’a bağlı 13 SJS/TEN olgusunun (Çin) incelenmesinde, 9’u erkek, ortalama yaş 73.15±7.13 idi 5). Tedavi rejimleri steroid tek başına, steroid+IVIG, steroid+IVIG+siklosporin gibi çeşitliydi ve 12 hasta iyileşti 5).
Steroid ve IVIG ile ilk tedaviye yanıt vermeyen tislelizumab kaynaklı bir SJS/TEN olgusunda, TNF-α inhibitörü (rekombinant insan TNF reseptör II-antikor füzyon proteini) ve kan saflaştırma kombinasyonu ile iyileşme sağlandı 5). TNF-α inhibitörlerinin SJS/TEN tedavisinde kullanımı, yeni bir tedavi stratejisi olarak dikkat çekmektedir.
Limbus kök hücre yetmezliği için rejeneratif tıp son yıllarda büyük ilerleme kaydetmiştir. Kültür ortamına retinol ve EGF eklenerek, besleyici hücreler ve serum kullanılmadan kornea epitel tabakası üretilebilir hale gelmiş ve heterolog maddelerden arındırılmış transplant materyalleri klinik olarak uygulanmaktadır 13). Otolog oral mukoza epitel transplantasyonu, bilateral LSCD için otolog hücre kaynağı olarak kullanılabilir ve SJS gibi ciddi oküler yüzey hastalıklarında endikedir 13). SLET, LSCT içinde daha basit ve düşük maliyetli bir teknik olarak yaygınlaşmakta olup, mevcut çalışmaların incelemesinde CLET’ten daha iyi sonuçlar göstermiştir 9). Ayrıca, amniyon matrisine yapıştırılmış oral mukoza kaynaklı epitel hücre tabakası içeren bir ürün, rejeneratif tıp ürünü olarak piyasaya sürülmüş ve bilateral LSCD için klinik uygulaması ilerlemektedir. iPS hücre kaynaklı kornea epitel hücre tabakasının klinik araştırmaları Japonya’da yürütülmekte olup, otolog hücre kaynağı olmayan bilateral hastalığı olan hastalar için umut verici bir sonraki nesil tedavi olarak beklenmektedir.
Sülfonamid grubu göz damlalarının da sistemik SJS/TEN’e neden olabileceği bildirilmiştir. Brinzolamid damla başlangıcından 6 gün sonra vücut yüzey alanının %99’unu tutan sistemik reaksiyon gelişmiştir 1). Konjonktiva ve nazal mukozadan emilim yolunun, genetik olarak duyarlı bireylerde sistemik immün yanıtı tetikleyebileceği gösterilmiştir 1). Bu bulgu, oftalmolojide kullanılan göz damlalarının bile sistemik ciddi ilaç reaksiyonlarına neden olabileceğini göstermekte olup, ilaç alerjisi öyküsü olan hastalara reçete edilirken dikkatli değerlendirme gerektirir.
SJS/TEN’in fulminan tip 1 diyabet ile birlikte görüldüğü vakalar rapor edilmiştir 3). Sistemik immün yanıtın pankreatik beta hücrelerini yok ettiği mekanizma varsayılmakta ve SJS/TEN yönetimi sırasında kan şekeri izleminin önemi gösterilmiştir 3). Bunun yanı sıra, SJS/TEN’in sistemik komplikasyonları olarak akut interstisyel pnömoni, akut böbrek hasarı, karaciğer fonksiyon bozukluğu ve koagülasyon anormallikleri rapor edilmiştir ve sistemik yönetimde çoklu organların sürekli izlenmesi esastır.
Ciddi oküler sekel bırakan SJS/TEN hastaları, yaşamları boyunca kornea nakli, limbal kök hücre nakli, yapay kornea ve skleral lens gibi birden fazla tedaviyi bir arada almak zorundadır. Buna ek olarak, kuru göz, trikiyazis ve kronik konjonktivit için sürekli tedavi, düzenli görme alanı ve göz içi basıncı değerlendirmesi, sekonder glokom ve kataraktın yönetimi de gereklidir. Bu nedenle, tek bir kurum veya bölüm tarafından yönetim zordur ve kornea uzmanı merkezli uzun dönem takip sistemi ile dermatoloji, romatoloji, diş hekimliği ve rehabilitasyon bölümleri arasında multidisipliner iş birliği esastır. Hastaların yaşam kalitesini korumak için az görme rehabilitasyonu ve iş desteği de önemlidir ve erken görsel rehabilitasyon önerilir. Tıbbi maliyet yardım sistemi ile ilgili olarak, SJS/TEN’e bağlı ciddi oküler sekeller, belirlenmiş nadir hastalık “Şiddetli Eksüdatif Eritema Multiforme (Akut Faz)” ve sekel olarak kornea hastalıkları çerçevesinde kısmen kapsanabilir, bu nedenle tıbbi sosyal hizmet uzmanı ile iş birliği içinde bilgi sağlanması önerilir.
Lu H, Xu W, Wu Y, Zhang M, Ma S. Ocular administration of brinzolamide leading to Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis overlap: A case report and review. Medicine. 2025;104(49):e46362.
Padniewski JJ, Jacobson-Dunlop E, Albadri S, Hylwa S. Stevens-Johnson syndrome precipitated by Moderna Inc. COVID-19 vaccine: a case-based review of literature comparing vaccine and drug-induced Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Int J Dermatol. 2022.
Zhang X, Huang D, Lou D, Si X, Mao J. Stevens-Johnson Syndrome/Toxic epidermal necrolysis complicated with fulminant type 1 diabetes mellitus: a case report and literature review. BMC Endocr Disord. 2024;24:172.
Zhou Y, Xue H, Lu C, et al. Treatment of Tislelizumab-Induced Toxic Epidermal Necrolysis and Agranulocytosis: A Case Report and Literature Review. Curr Drug Saf. 2025;20(3):361-365.
Yu H, Li Y, Qu X, Zhu J, Liu Z, Mu Z. Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis induced by tislelizumab: a case report and literature review. Front Immunol. 2025;16:1689877.
Zhang M, Wu R, Jia M, Sun S, Zhang L, Tang T. Sintilimab-induced erythema multiforme drug eruption in the treatment of sigmoid colon cancer: A case report and literature review. Medicine. 2023;102(41):e35659.
Zhang L, Yang P, Zhu Y, Liu K, Sun Z. Toxic epidermal necrolysis following lamotrigine replacement therapy in a woman planning pregnancy: a case report and literature review. BMC Womens Health. 2025;25:371.
Hu JCW, Trief D. A narrative review of limbal stem cell deficiency & severe ocular surface disease. Ann Eye Sci. 2023;8:13.
Shanbhag SS, Nikpoor N, Donthineni PR, Singh V, Chodosh J, Basu S. Autologous limbal stem cell transplantation: a systematic review of clinical outcomes with different surgical techniques. Br J Ophthalmol. 2020;104(2):247-253.
Sotozono C, Ueta M, Nakatani E, et al. Predictive Factors Associated with Acute Ocular Involvement in Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis. Am J Ophthalmol. 2015;160(2):228-237.
Ueta M, Sotozono C, Inatomi T, et al. HLA class I and II gene polymorphisms in Stevens-Johnson syndrome with ocular complications in Japanese. Mol Vis. 2008;14:550-555.
Kinoshita S, Koizumi N, Ueta M, Sotozono C. New surgical approaches to the management of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Cornea. 2015;34 Suppl 11:S97-S103.
Makale metnini kopyalayıp tercih ettiğiniz yapay zeka asistanına yapıştırabilirsiniz.
Makale panoya kopyalandı
Aşağıdaki yapay zeka asistanlarından birini açın ve kopyalanan metni sohbet kutusuna yapıştırın.
