سندرم استیونز-جانسون (SJS) یک بیماری حاد پوستی-مخاطی است که با تب ناگهانی بالا، ورم ملتحمه و بثورات پوستی شروع شده و سپس فرسایش و تاول در پوست و مخاط سراسر بدن ایجاد میکند. نکروز اپیدرمی سمی (TEN) نوعی از بیماری است که شامل موارد شدید SJS میشود. بسیاری از موارد قبل از شروع بیماری سابقه مصرف دارو دارند و این بیماری یک عارضه جانبی جدی دارویی است. این بیماری به نام دو پزشک اطفال آمریکایی، آلبرت میسون استیونز و فرانک چمبلیس جانسون، که در سال 1922 دو کودک مبتلا به تب، ورم ملتحمه و فرسایش پوست و مخاط دهان را گزارش کردند، نامگذاری شده است. بعدها در سال 1956، آلن لایل نکروز اپیدرمی سمی (TEN) را گزارش کرد و این دو به عنوان طیف واحدی از بثورات دارویی شدید طبقهبندی شدند.
طبقهبندی
مساحت ضایعات پوستی
SJS
کمتر از 10% سطح بدن
SJS/TEN overlap
10 تا 30% سطح بدن
TEN
بیش از 30% سطح بدن
یافتههای چشمی در SJS و TEN مشابه هستند و تشخیص افتراقی آنها تنها بر اساس یافتههای چشمی دشوار است. بنابراین در چشمپزشکی، SJS و TEN اغلب تحت عنوان SJS به معنای گسترده در نظر گرفته میشوند. مکانیسم بیماری و عوارض دیررس چشمی نیز به عنوان یک طیف تقریباً مشترک در نظر گرفته میشوند.
بروز این بیماری بسیار نادر است و سالانه چند نفر در هر میلیون نفر جمعیت مبتلا میشوند، اما در تمام سنین از جمله کودکان و بدون تفاوت جنسیتی رخ میدهد. در ایالات متحده، میزان بروز سالانه 12.35 مورد در هر میلیون نفر گزارش شده است8). میزان مرگومیر در SJS 4.8% و در TEN 14.8% است3) و برخی گزارشها حاکی از آن است که در TEN تا 30% نیز میرسد1).
فراوانی عوارض چشمی در SJS/TEN حدود 70% گزارش شده است و در بزرگسالان در 53 تا 88% موارد رخ میدهد8). به ویژه عوارض شدید چشمی شامل هر دو عارضه غشای کاذب و نقص اپیتلیال قرنیه و ملتحمه در حدود 40% از کل موارد SJS/TEN دیده میشود10). از آنجایی که میزان مرگومیر بالا است، مدیریت سیستمیک در زمان بروز بیماری اولویت دارد، اما شایعترین عارضه دیررس آسیب چشمی است که منجر به کاهش بینایی ناشی از کدورت شدید قرنیه و خشکی چشم میشود و در طول زندگی ادامه مییابد11). در مواردی که به نارسایی سلولهای بنیادی اپیتلیال قرنیه منجر میشود، سلولهای اپیتلیال قرنیه که باید از ناحیه لیمبوس به صورت مرکزگرا تأمین شوند، کمبود مییابند و بافت همراه با عروق با منشأ ملتحمه به سطح قرنیه حمله میکند. این تغییر غیرقابل برگشت هسته اصلی کاهش بینایی را تشکیل میدهد، بنابراین کیفیت درمان حاد در چند روز اول پس از شروع بیماری، پیشآگهی را به شدت تحت تأثیر قرار میدهد13).
SJS/TEN اغلب در بخشهای اطفال، پوست و اورژانس تشخیص داده میشود، اما در مواردی که علائم چشمی قبل از ضایعات پوستی ظاهر میشوند، ممکن است بیمار ابتدا به چشمپزشک مراجعه کند. در الگوی بروز همراه با تب و بثورات پوستی سیستمیک، تشخیص افتراقی از بیماریهای همراه با ورم ملتحمه حاد دوطرفه همیشه مطرح است. بنابراین حتی برای چشمپزشکان عمومی نیز تشخیص زودهنگام و انتقال به درمان چندتخصصی با در نظر گرفتن همکاری بینرشتهای مهم است. در اولین ویزیت، ارزیابی علائم سیستمیک و مشاهده غشاهای مخاطی و پوست را نباید نادیده گرفت و در صورت وجود ورم ملتحمه دوطرفه همراه با تب، باید به طور فعال با متخصص پوست و اورژانس همکاری کرد. در موارد مشکوک، درمان بستری باید زودتر آغاز شود و در چشمپزشکی، رویکرد مداخله فعال در مرحله حاد مستقیماً به بهبود پیشآگهی بینایی منجر میشود.
Qتفاوت SJS و TEN چیست؟
A
SJS و TEN بیماریهایی در یک طیف هستند و بر اساس سطح ضایعات پوستی طبقهبندی میشوند. کمتر از 10% سطح بدن SJS، 10 تا 30% SJS/TEN overlap و بیش از 30% TEN نامیده میشود. یافتههای چشمی در هر دو مشابه است و تشخیص افتراقی دشوار است، بنابراین در چشمپزشکی هر دو تحت عنوان SJS به معنای گسترده نامیده میشوند. میزان مرگومیر در SJS 4.8% و در TEN 14.8% است3). بروز عوارض شدید چشمی در کل SJS/TEN حدود 40% است10).
Wibowo E, Maharani RV, Sutikno NA. Symblepharon as Ocular Manifestation Post Stevens-Johnson Syndrome: A Rare Case. Romanian Journal of Ophthalmology. 2024 Oct-Dec; 68(466):$2. Figure 1. PMCID: PMC11809831. License: CC BY.
هر دو چشم تنگ شده و نمیتوانند به طور کامل باز شوند، بخش قدامی چشم راست با بافت اسکار و گرانولاسیون پوشیده شده است، و در چشم چپ تنگی و اسکار پس از پیوند پلک مشاهده میشود. این تصویر تغییرات شدید سطح چشم در مرحله مزمن را در بخش علائم اصلی و یافتههای بالینی نشان میدهد.
قرمزی ملتحمه دوطرفه: قرمزی شدید که تقریباً همزمان با ضایعات مخاطی و پوستی رخ میدهد.
تشکیل غشای کاذب: یافته مشخص مرحله حاد است که به صورت بالمانند به سطح ملتحمه میچسبد.
نقص اپیتلیال قرنیه و ملتحمه: ممکن است گسترده باشد. نقص اپیتلیال پایدار میتواند با عفونت قرنیه، ذوب یا سوراخ شدن قرنیه عارضه شود.
قرمزی و تورم پلک: در موارد شدید، حتی باز کردن پلک غیرممکن میشود. ریزش مژه نیز مشاهده میشود.
غشای کاذب قرنیه: ممکن است چند روز پس از بستری ظاهر شود4).
یافتههای چشمی مرحله حاد مستقیماً با طبقهبندی شدت مرتبط است: در طبقهبندی شدت چشمی مرحله حاد توسط Sotozono و همکاران، بر اساس وجود غشای کاذب، نقص اپیتلیال و نقص اپیتلیال قرنیه به درجه 0 تا 3 تقسیم میشود11).
اگر بیمار قبل از مشاهده بثورات پوستی به چشم پزشک مراجعه کند، ممکن است به اشتباه ورم ملتحمه ویروسی تشخیص داده شود. باید حتماً وجود تب و بثورات پوستی عمومی بررسی شود.
مرحله مزمن (مرحله اسکار)
خشکی شدید چشم: تقریباً در همه موارد به دلیل انسداد مجاری غدد اشکی، نارسایی ترشح اشک رخ میدهد. اغلب با نارسایی غدد میبومین نیز همراه است.
مژههای ناهنجار (تریشیازیس): سالها ادامه یافته و وضعیت سطح چشم را بدتر میکند. معمولاً نیاز به برداشتن ۳ تا ۴ بار در ماه مطابق با چرخه مو دارد.
چسبندگی پلک به کره چشم (سمبلبارون): فورنیکس از بین رفته و ملتحمه پلکی به ملتحمه کره چشم میچسبد.
تهاجم ملتحمه به قرنیه: با از بین رفتن سلولهای بنیادی اپیتلیوم قرنیه، بافت ملتحمه سطح قرنیه را پوشانده و باعث اختلال بینایی میشود.
کراتینه شدن اپیتلیوم: در موارد شدید، سطح قرنیه و ملتحمه مانند پوست کراتینه میشود.
از بین رفتن پالیسیدهای فوگت (POV): این نشانه بالینی از بین رفتن سلولهای بنیادی اپیتلیوم قرنیه در لیمبوس است.
شدت عوارض چشمی لزوماً با وسعت ضایعات پوستی همبستگی ندارد. مواردی گزارش شده که در چشم بدون قطره، آسیب شدیدتری نسبت به چشم مقابل رخ داده است که نشان میدهد SJS/TEN اساساً یک بیماری ایمنی سیستمیک است1).
برای پیشبینی بروز عوارض چشمی، وجود غشای کاذب، نقص اپیتلیال قرنیه و پرخونی ملتحمه در مرحله حاد عوامل مهمی هستند. یک مطالعه چندمرکزی در ژاپن گزارش کرده است که در موارد با غشای کاذب یا نقص اپیتلیال قرنیه در مرحله حاد، عوارض شدید چشمی مزمن با فراوانی بالایی رخ میدهد11). بنابراین در مرحله حاد، باید یافتههای چشمی روزانه یا هر چند روز یک بار به طور دقیق ثبت و درجهبندی آن به صورت سریالی پیگیری شود.
SJS/TEN اغلب در پی مصرف دارو ایجاد میشود. در کودکان، عفونت مایکوپلاسما اغلب پیشدرآمد است. قبل از شروع بیماری، بسیاری از بیماران علائم شبه سرماخوردگی مانند خستگی و گلودرد را تجربه میکنند و تصور میشود که عفونت ویروسی عامل محرک باشد، اما جزئیات مکانیسم بیماری ناشناخته است. دوره نهفتگی از شروع مصرف دارو تا بروز بیماری معمولاً نسبتاً کوتاه و بین ۴ روز تا یک ماه است و شایعترین زمان بروز ۲ تا ۳ هفته پس از شروع مصرف داروی مظنون است. با این حال، مواردی از بروز پس از مصرف طولانی مدت نیز وجود دارد و نمیتوان تنها بر اساس مدت مصرف، رابطه علّی را رد کرد.
دستهبندی علل
داروها/عوامل نماینده
آنتیبیوتیکها
داروهای سولفا (مانند کوتریموکسازول) شایعترین هستند
عفونت مایکوپلاسما (بهویژه در کودکان)، ویروس هرپس سیمپلکس
بهویژه موارد ناشی از داروهای ضد صرع به تعداد زیاد گزارش شده است. مواردی از بروز بیماری پس از 35 روز مصرف همزمان کاربامازپین و فنی توئین 3) و بروز TEN پس از تغییر به لاموتریژین 7) گزارش شده است. در مورد NSAIDs، مهار تولید پروستاگلاندین به عنوان مکانیسم احتمالی در نظر گرفته میشود.
در سالهای اخیر، SJS/TEN ناشی از مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی (ICI) نیز گزارش شده است. در یک مطالعه پس از بازاریابی تیسلیزوماب، از 3795 رویداد نامطلوب، 3 مورد TEN شناسایی شد 5). میانگین زمان بروز SJS/TEN ناشی از ICI 32 روز است و در پیگیری 305 مورد، 69 مورد مرگ گزارش شده است 4).
قطرههای چشمی نیز میتوانند باعث SJS/TEN شوند. موردی از بروز SJS/TEN overlap سیستمیک (99% سطح بدن) به دنبال مصرف قطره چشمی برینزولامید، یک مهارکننده کربنیک انیدراز سولفونامیدی، گزارش شده است 1). تصور میشود جذب سیستمیک از طریق ملتحمه و مخاط بینی میتواند در افراد با استعداد ژنتیکی، واکنش ایمنی سیستمیک ایجاد کند.
SJS/TEN پس از واکسیناسیون COVID-19 نیز گزارش شده است 2). SJS/TEN ناشی از واکسن تمایل دارد در مدت کوتاهتر 1 تا 8 روز (در مقایسه با 2 تا 3 هفته در نوع دارویی) بروز کند 2).
ژنوتیپ HLA به شدت با حساسیت به SJS/TEN مرتبط است. آزمایش HLA-B58:01 قبل از تجویز آلوپورینول و HLA-B15:02 قبل از تجویز کاربامازپین توصیه میشود8). همچنین در بیماران ژاپنی مبتلا به SJS/TEN با عوارض چشمی شدید، HLA-A*02:06 ارتباط قوی نشان داده است12). تحلیل این پلیمورفیسمهای HLA نقش مهمی در شناسایی داروی عامل و غربالگری قبل از تجویز دارو ایفا میکند.
Qچه داروهایی باعث SJS/TEN میشوند؟
A
شایعترین داروهای عامل عبارتند از داروهای سولفا (آنتیبیوتیکها) و داروهای ضد صرع (کاربامازپین، فنیتوئین، لاموتریژین) و پس از آن NSAIDها و آلوپورینول قرار دارند. اخیراً موارد ناشی از مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی (ICI) نیز افزایش یافته است5)6). قطرههای چشمی (برینزولامید) نیز میتوانند SJS/TEN سیستمیک ایجاد کنند1). موارد پس از واکسیناسیون COVID-19 نیز گزارش شده است2). پلیمورفیسمهای خاص HLA مانند HLA-B58:01، HLA-B15:02 و HLA-A*02:06 حساسیت را تعیین میکنند8)12).
معیارهای تشخیص SJS (سه مورد ضروری)10): (1) ضایعات مخاطی شدید در محل اتصال پوست و مخاط (خونریزیدهنده یا پرخون)، (2) فرسایش یا تاول کمتر از 10% سطح بدن، (3) تب بالای 38 درجه سانتیگراد. در صورت وجود هر سه معیار اصلی، SJS تشخیص داده میشود. یافتههای جانبی شامل اریتم مولتیفرم هدفمانند غیرمعمول، ورم ملتحمه غیراختصاصی دوطرفه (با یا بدون آسیب اپیتلیوم قرنیه و تشکیل غشای کاذب) و تغییرات نکروز اپیدرمی در بافتشناسی است.
معیارهای تشخیص TEN (سه مورد ضروری)10): تاول، جداشدن اپیدرم یا فرسایش بیش از 10% سطح بدن، رد سندرم پوست سوخته استافیلوکوکی (SSSS)، و تب بالای 38 درجه سانتیگراد.
حتی مواردی که در ابتدا SJS تشخیص داده میشوند ممکن است در مرحله حاد به TEN تبدیل شوند، بنابراین ارزیابی مجدد پس از ارزیابی اولیه ضروری است10).
درجهبندی عوارض چشمی
درجه 0: بدون ضایعه چشمی. از اشک مصنوعی پیشگیرانه استفاده میشود11).
درجه 1: فقط پرخونی ملتحمه بدون ضایعه قرنیه. از قطره آنتیبیوتیک 3 بار در روز و قطره استروئید 6 بار در روز استفاده میشود8).
درجه 2: ضایعه قرنیه وجود دارد، بدون شبهغشا. علاوه بر موارد فوق، پیوند غشای آمنیوتیک (Prokera یا AMT) در نظر گرفته میشود8).
درجه 3: ضایعه قرنیه همراه با شبهغشا. درمان تهاجمی شامل AMT در نظر گرفته میشود8).
ارزیابی شدت سیستمیک با SCORTEN: SCORTEN (SCORe of Toxic Epidermal Necrosis) یک سیستم امتیازدهی است که به طور گسترده برای پیشآگهی SJS/TEN استفاده میشود و هفت مورد را ارزیابی میکند: سن ≥40 سال، وجود بدخیمی، ضربان قلب ≥120 در دقیقه، سطح جدا شدن اپیدرم ≥10٪، اوره خون بالا، قند خون بالا، و بیکربنات سرم پایین. با افزایش امتیاز، میزان مرگومیر افزایش مییابد و این شاخصی برای نیاز به مراقبتهای ویژه و مدیریت سیستمیک است. چشمپزشک با همکاری متخصص پوست و اورژانس و به اشتراک گذاشتن SCORTEN به تصمیمگیری در مورد برنامه درمانی کمک میکند.
ملتحمه ویروسی: ممکن است در مرحله حاد در صورت مراجعه با علائم چشمی تنها، اشتباه تشخیص داده شود. به وجود تب و بثورات جلدی سیستمیک توجه کنید.
پمفیگوئید سیکاتریسیال چشمی (ocular cicatricial pemphigoid): به عنوان کراتوکونژنکتیویت سیکاتریسیال در مرحله مزمن مشابه است. این یک بیماری خودایمنی با سیر آهسته است و برای افتراق دو بیماری، سیتولوژی ایمپرشن و ایمونوهیستوشیمی مفید است.
سندرم پوست سوخته استافیلوکوکی (SSSS): باید بر اساس معیارهای تشخیصی TEN رد شود. SSSS عمدتاً در کودکان رخ میدهد و جدا شدن اپیدرم در سطح لایه دانهای است (سطحی)، در حالی که TEN باعث نکروز تا درم میشود و از نظر هیستوپاتولوژیک متفاوت است.
نارسایی سلولهای بنیادی لیمبوس پس از آسیب شیمیایی یا حرارتی: با شرح حال تشخیص داده میشود8).
ملتحمه خونریزیدهنده حاد: اگرچه در مرحله حاد شبیه SJS به عنوان یک ملتحمه ویروسی دوطرفه است، اما با عدم وجود تب سیستمیک و بثورات جلدی قابل افتراق است.
بلفاریت و میبومیت: به عنوان تغییرات لبه پلک در مرحله مزمن مورد افتراق قرار میگیرند، اما با وجود یا عدم وجود اسکار از هم متمایز میشوند.
درمان سیستمیک: پالس تراپی استروئیدی (متیلپردنیزولون ۵۰۰ تا ۱۰۰۰ میلیگرم در روز به مدت ۳ روز، ۱ تا ۲ دوره) در مراحل اولیه بیماری انجام میشود10). در موارد شدید، درمان با IVIG (۰.۴ تا ۱.۰ گرم/کیلوگرم در روز به مدت ۳ تا ۵ روز) یا پلاسمافرز اضافه میشود. تجویز زودهنگام و با دوز بالا تا جایی که وضعیت عمومی بیمار اجازه دهد، برای مهار پیشرفت التهاب سطح چشم مهم است. گزینههای اضافی شامل سیکلوسپورین (۳ تا ۵ میلیگرم/کیلوگرم در روز)، اتانرسپت، و مهارکنندههای TNF-α مانند اینفلیکسیماب است که بهویژه در موارد مقاوم به استروئید یا موارد طولانیکشنده مؤثر گزارش شدهاند. در مدیریت سیستمیک، کنترل دما، مایعات، تغذیه و پیشگیری از عفونت در بخش سوختگی یا مراقبتهای ویژه ضروری است و درمان چندتخصصی توسط تیم چندرشتهای انجام میشود.
درمان موضعی چشم: قطره یا پماد چشمی بتامتازون ۶ تا ۱۰ بار در روز به دفعات زیاد استفاده میشود تا از تشکیل چسبندگی پلک به کره چشم جلوگیری شود. برای پیشگیری از عفونت، قطره آنتیبیوتیک همزمان تجویز میشود. حفظ سلولهای بنیادی اپیتلیال قرنیه بزرگترین عامل تعیینکننده پیشآگهی بینایی در مرحله مزمن است11)13).
پیوند زودهنگام آمنیون (AMT): در درجه ۲ یا بالاتر در نظر گرفته میشود8). گزارش شده است که در ۹ مورد از ۱۰ مورد بسیار شدید، بهترین دید اصلاحشده ۲۰/۲۰ به دست آمده است8). از آنجایی که کراتیت عفونی نیز در ۳۵٪ موارد رخ میدهد، پیشگیری اضافی با آنتیبیوتیک لازم است8). ارزیابی چشمی در ۲۴ تا ۴۸ ساعت اول و مداخله زودهنگام AMT پیشآگهی بینایی را بهبود میبخشد13). پیوند آمنیون به دو روش انجام میشود: پوشش کامل ملتحمه کره چشم، فورنیکس و ملتحمه پلک با بخیه، یا استفاده از دستگاه حلقوی بدون بخیه مانند Prokera. Prokera را میتوان در اتاق درمان نصب کرد و از جراحی تهاجمی در مرحله حاد اجتناب کرد که استفاده بالینی آن را افزایش داده است. آمنیون دارای خواص ضدالتهابی، ضد رگزایی و ضد اسکار است و با رهش پایدار فاکتورهای رشد و سیتوکینهای ضدالتهابی، ترمیم زخم سطح چشم را تسریع میکند.
درمان مرحله مزمن
مدیریت خشکی چشم: استفاده مکرر از اشک مصنوعی بدون مواد نگهدارنده، قطره هیالورونیک اسید، قطره رِبامیپید (افزایش تولید موسین و اثر ضدالتهابی)، قطره دیکوافوسول (افزایش ترشح آب و موسین)، و پلاک مجرای اشکی. خشکی چشم در مرحله مزمن SJS نه تنها کاهش ساده حجم اشک، بلکه یک نوع خشکی چشم شدید ترکیبی شامل ناهنجاری لایه چربی به دلیل نارسایی غدد میبومین، کمبود موسین به دلیل کاهش سلولهای جامی، و کراتینه شدن اپیتلیوم ملتحمه است. بنابراین مدیریت با یک دارو به تنهایی دشوار است و نیاز به استراتژی چنددارویی برای جبران هر یک از اجزای لایه اشکی وجود دارد. از آنجایی که مواد نگهدارنده آسیب اپیتلیال قرنیه و ملتحمه را تشدید میکنند، تا حد امکان باید از فرآوردههای بدون مواد نگهدارنده برای تمام قطرههای چشمی استفاده شود.
مدیریت مژههای نابجا: برداشت منظم هر ۳ تا ۴ هفته یکبار هماهنگ با چرخه مژه. برای مژههای نازک و دپیگمانته، استفاده از پنس تیتانیومی یا پنس بخیه مؤثر است. در موارد عودکننده، جراحی پلاستیک چشم برای برداشتن ریشه مژه یا الکترولیز مژه (جراحی تخریب ریشه مژه) اضافه میشود. مژههای نابجا پس از SJS برخلاف انتروپیون معمولی وابسته به سن، ناشی از انتروپیون خفیف لبه خلفی پلک (marginal entropion) است که به بافت اسکار ریشه مژه گسترش یافته و جهت رشد مژه را تغییر میدهد. بنابراین نه تنها برداشت ساده، بلکه درمان فعال اسکار لبه پلک به عنوان بیماری زمینهای ضروری است. اگر مژههای نابجا برای سالها درمان نشوند، میتوانند باعث پتریژیوم کاذب، آستیگماتیسمقرنیه و کدورت قرنیه شوند، بنابراین مداخله زودهنگام توصیه میشود.
مدیریت التهاب: استفاده از قطره استروئیدی با غلظت پایین برای مهار التهاب مزمن و جلوگیری از پیشرفت تغییرات اسکاری. باید به کلونیزاسیون MRSA/MRSE توجه کرد و آنتیبیوتیک مناسب بر اساس کشت انتخاب شود. در بیماران SJS/TEN با عوارض شدید چشمی، میزان کلونیزاسیون MRSA و MRSE در کیسه ملتحمه بالا است که میتواند باعث عود التهاب سطح چشم یا کراتیت عفونی شود. بنابراین کشت دورهای کیسه ملتحمه و در صورت نیاز استفاده از آنتیبیوتیکهای مؤثر علیه MRSA مانند وانکومایسین یا لینزولید در نظر گرفته میشود. در استفاده طولانیمدت از قطره استروئیدی، باید به افزایش فشار چشم و گلوکوم ثانویه توجه کرد و فشار چشم را به طور منظم اندازهگیری نمود.
لنز اسکلرال و توانبخشی بینایی: لنزهای تماسی سخت با تکیهگاه لیمبال و لنزهای اسکلرال برای بهبود عملکرد بینایی در خشکی چشم شدید و سطح نامنظم چشم مؤثر هستند.
لنز اسکلرال برای بهبود بینایی: برای موارد خشکی چشم شدید با سطح قرنیه نامنظم، لنزهای اسکلرال یا لنزهای تماسی با قطر بزرگ با تکیهگاه لیمبال مانند BostonSight PROSE (جایگزین پروتزی اکوسیستم سطح چشم) مفید هستند. با نگه داشتن مایع بافر بین لنز و قرنیه، ناهمواریهای ریز قرنیه به صورت نوری اصلاح میشود و با ایجاد محیط مرطوب پایدار، از پیشرفت آسیب اپیتلیال جلوگیری میکند. در بسیاری از بیماران SJS دوطرفه، نه تنها اصلاح عیوب انکساری بلکه کاهش درد، فوتوفوبی و احساس جسم خارجی نیز حاصل میشود.
برای اختلال شدید بینایی ناشی از نفوذ بافت ملتحمه به قرنیه، پیوند سلولهای بنیادی لیمبوس (LSCT) یا پیوند اپیتلیوم مخاطی کشتشده انجام میشود. سه نوع پیوند سلولهای بنیادی لیمبوس بر اساس تفاوت در روش جراحی وجود دارد. در مرور سیستماتیک پیوند خودی سلولهای بنیادی لیمبوس، میزان موفقیت آناتومیک/عملکردی برای پیوند خودی ملتحمه-لیمبوس (CLAu) 81%/74.4%، برای پیوند ساده اپیتلیوم لیمبوس (SLET) 78%/68.6%، و برای پیوند اپیتلیوم لیمبوس کشتشده (CLET) 61.4%/53% گزارش شده است9). CLAu و SLET نتایج بهطور معنیداری بهتر از CLET نشان دادند (p=0.0048)9).
برای پیوند اپیتلیوم مخاطی کشتشده، روش استفاده از ورقه اپیتلیوم مخاط دهانی خودی وجود دارد که در ژاپن به عنوان پزشکی پیشرفته تأیید شده است13). در مواردی مانند سندرم استیونز-جانسون دوطرفه که بافت لیمبوس خودی در دسترس نیست، مقدار کمی از مخاط دهانی خود بیمار برداشته شده، در محیط کشت به صورت ورقه اپیتلیومی گسترش مییابد و سپس با استفاده از آمنیون یا چسب فیبرین به عنوان حامل به سطح قرنیه پیوند زده میشود. در تهیه ورقه اپیتلیوم کشتشده، از محیط کشت حاوی رتینول و EGF برای حذف مواد با منشأ غیرانسانی استفاده میشود. گاهی نیز از میتومایسین C برای مهار فعالیت فیبروبلاستها استفاده میشود. پس از پیوند، برای جلوگیری از عود التهاب سطح چشم، مصرف همزمان قطره استروئید و داروهای سرکوبکننده ایمنی ادامه مییابد.
پیوند تماملایه قرنیه (PKP) در موارد زخم قرنیه بررسی میشود، اما در شرایطی که سلولهای بنیادی لیمبوس از دست رفتهاند، احتمال ناقص ماندن اپیتلیالسازی زیاد است و پیشآگهی به تنهایی محدود است8). بنابراین در LSCD شدید، ابتدا با پیوند سلولهای بنیادی لیمبوس یا پیوند اپیتلیوم مخاطی کشتشده سطح چشم تثبیت میشود و سپس برای کدورت قرنیه، جراحی دو مرحلهای شامل پیوند لایهای یا تماملایه قرنیه به صورت مرحلهای انتخاب میشود13).
قرنیه مصنوعی بوستون (Boston keratoprosthesis; KPro) به عنوان گزینهای برای موارد شدید که با سایر درمانها بهبود بینایی دشوار است، استفاده میشود8). به ویژه در موارد SJS دوطرفه که منبع پیوند اتولوگ وجود ندارد، نوع II (پوشیده از غشای مخاطی) که از بخش نوری و بافتی تیتانیومی استفاده میکند، به عنوان راهی برای غلبه بر ملتحمهسازی مزمن و چسبندگی پلک گزارش شده است. با این حال، عوارض طولانیمدت مانند گلوکوم، جداشدگی شبکیه، عفونت و بیرونزدگی دستگاه غیرمعمول نیست و نیاز به مدیریت دقیق مادامالعمر دارد. در موارد SJS/TEN ناشی از برینزولامید، پیوند نفوذی قرنیه (PKP) برای چسبندگی پلک به کره چشم و اسکار قرنیه انجام شد و بینایی به 0.05 بهبود یافت1).
از آنجایی که جراحی چشم مانند جراحی آب مروارید میتواند باعث عود التهاب سطح چشم شود، حتی در موارد خفیف نیز پس از جراحی، مصرف خوراکی استروئیدها برای کاهش التهاب کافی ضروری است. قبل از جراحی، کشت کیسه ملتحمه برای بررسی وجود MRSA یا MRSE انجام میشود و در صورت نیاز، آنتیبیوتیک موضعی قبل از عمل تجویز میگردد. در جراحی آب مروارید، توصیه میشود برش کوچک ایجاد شود، سطح چشم با مواد ویسکوالاستیک محافظت گردد و جراحی در کوتاهترین زمان ممکن انجام شود.
Qمهمترین اقدام در درمان مرحله حاد چیست؟
A
مهمترین اقدام، کنترل کافی التهاب سطح چشم در مرحله حاد است. علاوه بر پالس درمانی سیستمیک با استروئید (متیلپردنیزولون 500 تا 1000 میلیگرم در روز به مدت 3 روز)10)، تجویز مکرر قطره چشمی بتامتازون موضعی ضروری است. اگر سلولهای بنیادی اپیتلیال قرنیه در مرحله حاد حفظ شوند، احتمال حفظ شفافیت قرنیه زیاد است. در موارد Grade 2 یا بالاتر، افزودن پیوند زودهنگام غشای آمنیوتیک میتواند پیشآگهی بینایی خوبی را حتی در موارد شدید فراهم کند8).
پاتوفیزیولوژی SJS/TEN با پاسخ ایمنی سلولی بیش از حد به متابولیتهای دارویی در زمینه استعداد ژنتیکی و به دنبال آن آپوپتوز گسترده سلولهای اپیتلیال و التهاب و آسیب بافتی ثانویه توضیح داده میشود. اگرچه هدف قرار گرفتن سلولهای اپیتلیال پوست و مخاط در سراسر بدن مشترک است، در سطح چشم، به دلیل موقعیت سلولهای بنیادی لیمبوس، جریان خون و ترکیبات اشک، التهاب طولانیتر شده و به راحتی به از دست دادن توانایی بازسازی بافت منجر میشود.
SJS/TEN به عنوان یک واکنش حساسیتی نوع IV (تأخیری) طبقهبندی میشود. متابولیتهای دارویی با ارائه بر روی مولکولهای MHC کلاس I، نقش اصلی را به لنفوسیتهای T سیتوتوکسیک CD8+ (CTL) میدهند 5). سلولهای T CD8+ فعال شده TNF-α و IFN-γ ترشح میکنند و باعث تولید اکسید نیتریک (NO) در کراتینوسیتها میشوند. این NO از طریق مسیر Fas/Fas ligand مرگ کراتینوسیتها را تسریع میکند 5). آپوپتوز گسترده کراتینوسیتها منجر به نکروز و جداشدگی تمام لایههای اپیدرم میشود که به عنوان نکروز کامل لایه بازال اپیدرم، ویژگی بافتشناسی SJS/TEN مشاهده میشود. تأیید علامت نیکولسکی مثبت و نکروز لایه بازال اپیدرم در بیوپسی پوست برای افتراق از SSSS مفید است.
گرانولیزین (granulysin) به عنوان واسطه اصلی مرگ کراتینوسیتها در SJS/TEN شناسایی شده است 5). سلولهای NK نیز با اتصال گیرنده CD94/NKG2C به مولکولهای HLA-E روی کراتینوسیتها، مرگ کراتینوسیتها را واسطهگری میکنند 5). TNF-α بیان مولکولهای مرتبط با مرگ سلولی در اپیدرم را افزایش میدهد و در نهایت منجر به جداشدگی گسترده اپیدرم میشود 5).
علاوه بر این، این نظریه نیز مطرح است که رسوب کمپلکسهای ایمنی در دیواره عروق زیراپیتلیال پوست و مخاط باعث واسکولیت میشود و اختلال میکروسیرکولاسیون به تشکیل فرسایش و تأخیر در ترمیم زخم کمک میکند. مهار تولید پروستاگلاندین، که مکانیسم مشترک NSAIDs است، نیز در بروز SJS/TEN نقش دارد 13).
در چشم، جداشدگی اپیتلیوم و از دست دادن همیدزموزومها ممکن است قبل از نفوذ سلولهای ایمنی رخ دهد 8). در کراتینوسیتهای اولیه، با وجود عدم وجود سلولهای ایمنی، واکوئلسازی لایه بازال مشاهده میشود که نشاندهنده اختلال در تنظیم سیتوکینها قبل از نفوذ ایمنی است 8). این نشان میدهد که التهاب سطح چشم ممکن است قبل از واکنش دارویی سیستمیک یا همزمان با آن رخ دهد و مبنایی برای این است که تجویز مکرر استروئید موضعی در مرحله حاد نه تنها یک درمان علامتی بلکه یک مداخله پاتوفیزیولوژیک مهم است.
در مراحل بعدی، لنفوسیتهای T سیتوتوکسیک CD8+ نفوذ کرده و کراتینوسیتها را هدف قرار میدهند 8). در مرحله مزمن، نوتروفیلها به طور مداوم در بافت ملتحمه وجود دارند و با ایجاد اختلال در تنظیم ایمنی، ممکن است منجر به آسیب سلولهای بنیادی لیمبوس شوند 8). تداوم التهاب مزمن باعث پیشرفت فیبروز و اسکار ملتحمه میشود و از طریق کاهش سلولهای جامی، انسداد غدد اشکی فرعی و اختلال عملکرد غدد میبومین، میتواند تخریب لایه اشکی را تثبیت کند. برای قطع این زنجیره در مرحله مزمن، گاهی حتی برای التهاب خفیف نیز از قطرههای استروئیدی با غلظت پایین برای سرکوب طولانیمدت استفاده میشود.
آناتومی سلولهای بنیادی اپیتلیوم قرنیه و مکانیسم از دست دادن آنها
سلولهای بنیادی اپیتلیوم قرنیه در سلولهای پایه اپیتلیوم لیمبوس (limbus) قرار دارند و نسبت آنها کمتر از 1% از کل سلولهای پایه تخمین زده میشود. این سلولهای بنیادی در حین حرکت گریز از مرکز به سمت مرکز قرنیه تکثیر و تمایز مییابند و چرخش کل اپیتلیوم قرنیه را حفظ میکنند. ویژگی آناتومیکی اپیتلیوم لیمبوس شامل ساختارهای چیندار شعاعی به نام پالیسیدهای وگت (POV) است که در آنها رگهای خونی و عصبی فراوان و یک ریزمحیط ویژه تشکیلدهنده جایگاه سلولهای بنیادی وجود دارد. POV به طور طبیعی در نواحی فوقانی و تحتانی به راحتی قابل مشاهده است، اما در چشمهای سالم زیر 10 سال یا بالای 70 سال ممکن است به وضوح قابل مشاهده نباشد، بنابراین در تشخیص، ناپدید شدن POV به تنهایی ارزیابی نمیشود، بلکه همراه با یافتههایی مانند تهاجم اپیتلیوم ملتحمه و تفاوتهای رنگپذیری اپیتلیوم ارزیابی میشود.
هنگامی که در مرحله حاد، نقص گسترده اپیتلیوم قرنیه و ملتحمه رخ میدهد و سلولهای بنیادی لیمبوس از بین میروند، اپیتلیوم مشتق از ملتحمه سطح قرنیه را میپوشاند و باعث کدورت و رگزایی میشود. این فرآیند کمبود سلولهای بنیادی لیمبوس (LSCD) نامیده میشود8). SJS یکی از علل اصلی LSCD مزمن است و در بررسی 738 چشم از یک مرکز، 10.4% موارد ناشی از SJS بودند8). در سالهای اخیر، تلاشهایی برای تشخیص عینی شدت و توزیع LSCD با ترکیب روشهایی مانند شناسایی سلولهای جامی با سیتولوژی ایمپرشن، مشاهده مستقیم سلولهای پایه POV با میکروسکوپ کانفوکال in vivo، و ارزیابی لایهای ضخامت اپیتلیوم با OCT بخش قدامی در حال انجام است8).
HLA-A*02:06 به شدت با SJS/TEN همراه با عوارض چشمی شدید در ژاپنیها مرتبط است12). HLAهای حساسیتزا برای هر دارو مانند HLA-B*58:01 (آلوپورینول)، HLA-B*15:02 (کاربامازپین)، و HLA-B*57:01 (آباکاویر) شناسایی شدهاند و غربالگری قبل از تجویز دارو میتواند از بروز بیماری در برخی زمینهها جلوگیری کند8). این پلیمورفیسمهای HLA به عنوان مولکولهای کلیدی عمل میکنند که برهمکنش بین گیرنده سلول T (TCR) و دارو/متابولیت دارو را تعیین میکنند. فرضیههای هاپتن و p-i (برهمکنش دارویی) مطرح شدهاند که بر اساس آنها خود دارو یا متابولیت واکنشدهنده آن مستقیماً به شیار اتصال پپتیدی مولکول HLA متصل میشود و با تغییر ارائه پپتید خودی، پاسخ غیرعادی سلول T خودواکنشی را القا میکند. روشن شدن این مکانیسمهای مولکولی پایهای برای استراتژیهای پیشگیری از بروز و انتخاب ایمن دارو در آینده خواهد بود.
در SJS/TEN ناشی از مهارکنندههای PD-1، بیان PD-L1 که معمولاً در پوست طبیعی تشخیص داده نمیشود، به طور قابل توجهی در لنفوسیتها و کراتینوسیتها افزایش مییابد5). این امر منجر به مرگ کراتینوسیتها توسط سلولهای CD8+ T فعال میشود5).
Qچرا آسیب دائمی در قرنیه باقی میماند؟
A
در مرحله حاد، اگر سلولهای بنیادی اپیتلیوم قرنیه (که در سلولهای پایه اپیتلیوم لیمبوس قرار دارند) از بین بروند، بازسازی اپیتلیوم قرنیه غیرممکن میشود. سطح قرنیه با بافت ملتحمه همراه با عروق و بافت همبند پوشیده شده و مات و نامنظم میشود. در مرحله مزمن، حضور مداوم نوتروفیلها باعث ایجاد دیسرگولاسیون ایمنی شده و آسیب به سلولهای بنیادی را حفظ میکند8). نارسایی ترشح اشک به دلیل انسداد مجاری غدد اشکی نیز اضافه میشود و خشکی چشم و کدورت قرنیه تا آخر عمر ادامه مییابد.
با افزایش استفاده از ICI، گزارشهای SJS/TEN در حال افزایش است. در بررسی 13 مورد SJS/TEN ناشی از تیسللیزوماب (چین)، 9 نفر مرد و میانگین سنی 73.15±7.13 سال بود5). رژیمهای درمانی شامل استروئید به تنهایی، استروئید + IVIG، استروئید + IVIG + سیکلوسپورین و غیره بود و 12 نفر بهبود یافتند5).
در یک مورد SJS/TEN ناشی از تیسللیزوماب که با درمان اولیه استروئید و IVIG بهبود نیافت، استفاده از مهارکننده TNF-α (پروتئین نوترکیب گیرنده TNF انسانی نوع II-ایمونوگلوبولین فیوژن) همراه با پالایش خون منجر به بهبود شد5). کاربرد مهارکنندههای TNF-α در درمان SJS/TEN به عنوان یک استراتژی درمانی جدید مورد توجه قرار گرفته است.
پزشکی بازساختی برای نارسایی سلولهای بنیادی لیمبوس در سالهای اخیر پیشرفت زیادی داشته است. با افزودن رتینول و EGF به محیط کشت، میتوان بدون استفاده از سلولهای تغذیهکننده و سرم، ورقه اپیتلیوم قرنیه تولید کرد و مواد پیوندی عاری از مواد بیگانه به کار بالینی رسیدهاند13). پیوند مخاط دهانی اتولوگ میتواند به عنوان منبع سلولی خودی برای LSCD دوطرفه استفاده شود و برای بیماریهای شدید سطح چشم مانند SJS کاربرد دارد13). SLET به عنوان یک روش سادهتر و کمهزینهتر از LSCT در حال گسترش است و در مرور مطالعات موجود نتایج بهتری نسبت به CLET نشان داده است9). علاوه بر این، محصولی متشکل از ورقه اپیتلیال مشتق از مخاط دهانی چسبیده به ماتریکس آمنیون به عنوان محصول پزشکی بازساختی وارد بازار شده و کاربرد بالینی برای LSCD دوطرفه در حال پیشرفت است. تحقیقات بالینی روی ورقه اپیتلیوم قرنیه مشتق از سلولهای iPS نیز در ژاپن در حال انجام است و به عنوان درمان نسل جدید برای بیماران مبتلا به بیماری دوطرفه که منبع سلولی خودی ندارند، امیدوارکننده است.
گزارش شده است که قطرههای چشمی سولفونامیدی نیز میتوانند باعث SJS/TEN سیستمیک شوند. شش روز پس از شروع قطره برینزولامید، واکنش سیستمیک در 99% سطح بدن رخ داد1). نشان داده شده است که مسیر جذب از طریق ملتحمه و مخاط بینی میتواند در افراد با حساسیت ژنتیکی بالا پاسخ ایمنی سیستمیک را القا کند1). این یافته نشان میدهد که حتی قطرههای چشمی مورد استفاده در چشمپزشکی میتوانند باعث بثورات دارویی شدید سیستمیک شوند و تجویز برای بیماران با سابقه آلرژی دارویی نیاز به احتیاط دارد.
مواردی از SJS/TEN همراه با دیابت نوع ۱ فولمینانت گزارش شده است 3). مکانیسم تخریب سلولهای بتای پانکراس توسط پاسخ ایمنی سیستمیک فرض شده است و اهمیت پایش قند خون در طول مدیریت SJS/TEN نشان داده شده است 3). علاوه بر این، عوارض سیستمیک SJS/TEN شامل پنومونی بینابینی حاد، آسیب حاد کلیوی، اختلال عملکرد کبد و اختلال انعقاد گزارش شده است و پایش مداوم چند عضوی در مدیریت سیستمیک ضروری است.
بیماران SJS/TEN با عوارض شدید چشمی دیررس نیاز به ترکیبی از درمانهای مادامالعمر مانند پیوند قرنیه، پیوند سلولهای بنیادی لیمبوس، قرنیه مصنوعی و لنز اسکلرال دارند. علاوه بر این، درمان مداوم خشکی چشم، تریکیازیس و ورم ملتحمه مزمن، ارزیابی دورهای میدان بینایی و فشار چشم، و مدیریت گلوکوم و آب مروارید ثانویه ضروری است. بنابراین، مدیریت توسط یک مرکز یا یک بخش پزشکی به تنهایی دشوار است و یک سیستم پیگیری طولانیمدت با محوریت متخصص قرنیه و همکاری چندرشتهای با پوست، روماتولوژی، دندانپزشکی دهان و فک و صورت و توانبخشی ضروری است. برای حفظ کیفیت زندگی بیمار، مراقبت از کمبینایی و حمایت شغلی نیز مهم است و معرفی زودهنگام توانبخشی بینایی توصیه میشود. در مورد سیستم کمک هزینه پزشکی، عوارض شدید چشمی دیررس ناشی از SJS/TEN ممکن است تا حدی تحت چارچوب بیماری نادر «اریتم مولتیفرم اگزوداتیو شدید (فاز حاد)» و بیماریهای قرنیه به عنوان عوارض دیررس قرار گیرند، بنابراین توصیه میشود با همکاری مددکار اجتماعی پزشکی اطلاعات ارائه شود.
Lu H, Xu W, Wu Y, Zhang M, Ma S. Ocular administration of brinzolamide leading to Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis overlap: A case report and review. Medicine. 2025;104(49):e46362. doi:10.1097/MD.0000000000046362. PMID:41366987; PMCID:PMC12689009.
Jessica J. Padniewski, Erick Jacobson‐Dunlop, Sam Albadri, Sara Hylwa. Stevens–Johnson syndrome precipitated by Moderna Inc. COVID‐19 vaccine: a case‐based review of literature comparing vaccine and drug‐induced Stevens–Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Int J Dermatology. 2022;61(8):923-929. doi:10.1111/ijd.16222.
Zhang X, Huang D, Lou D, Si X, Mao J. Stevens-Johnson Syndrome/Toxic epidermal necrolysis complicated with fulminant type 1 diabetes mellitus: a case report and literature review. BMC endocrine disorders. 2024;24(1):172. doi:10.1186/s12902-024-01683-5. PMID:39218880; PMCID:PMC11367887.
Zhou Y, Xue H, Lu C, Zhang Y, Wu Q, Zhang J, et al. Treatment of Tislelizumab-Induced Toxic Epidermal Necrolysis and Agranulocytosis: A Case Report and Literature Review. Current drug safety. 2025;20(3):361-365. doi:10.2174/0115748863297885240604111018. PMID:38910480; PMCID:PMC12307955.
Yu H, Li Y, Qu X, Zhu J, Liu Z, Mu Z. Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis induced by tislelizumab: a case report and literature review. Frontiers in immunology. 2025;16:1689877. doi:10.3389/fimmu.2025.1689877. PMID:41346629; PMCID:PMC12672898.
Zhang M, Wu R, Jia M, Sun S, Zhang L, Tang T. Sintilimab-induced erythema multiforme drug eruption in the treatment of sigmoid colon cancer: A case report and literature review. Medicine. 2023;102(41):e35659. doi:10.1097/MD.0000000000035659. PMID:37832081; PMCID:PMC10578730.
Zhang L, Yang P, Zhu Y, Liu K, Sun Z. Toxic epidermal necrolysis following lamotrigine replacement therapy in a woman planning pregnancy: a case report and literature review. BMC Womens Health. 2025;25:371. doi:10.1186/s12905-025-03796-y.
Jennifer C. W. Hu, Danielle Trief. A narrative review of limbal stem cell deficiency & severe ocular surface disease. Ann Eye Sci. 2023;8:13-13. doi:10.21037/aes-22-35.
Shanbhag SS, Nikpoor N, Rao Donthineni P, Singh V, Chodosh J, Basu S. Autologous limbal stem cell transplantation: a systematic review of clinical outcomes with different surgical techniques. The British journal of ophthalmology. 2020;104(2):247-253. doi:10.1136/bjophthalmol-2019-314081. PMID:31118185.
Sotozono C, Ueta M, Nakatani E, Kitami A, Watanabe H, Sueki H, et al. Predictive Factors Associated With Acute Ocular Involvement in Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis. American journal of ophthalmology. 2015;160(2):228-237.e2. doi:10.1016/j.ajo.2015.05.002. PMID:25979679.
Ueta M, Tokunaga K, Sotozono C, Inatomi T, Yabe T, Matsushita M, Mitsuishi Y, Kinoshita S.. HLA class I and II gene polymorphisms in Stevens-Johnson syndrome with ocular complications in Japanese. Mol Vis. 2008;14:550-555. PMID:18385790; PMCID:PMC2274925.
Kinoshita S, Koizumi N, Ueta M, Sotozono C. New surgical approaches to the management of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Cornea. 2015;34 Suppl 11:S97-S103.
متن مقاله را کپی کنید و در دستیار هوش مصنوعی دلخواه خود بچسبانید.
مقاله در کلیپبورد کپی شد
یکی از دستیارهای هوش مصنوعی زیر را باز کنید و متن کپیشده را در کادر گفتگو بچسبانید.
