سندرم استیونز-جانسون (SJS) یک بیماری حاد پوستی-مخاطی است که با تب ناگهانی بالا، ورم ملتحمه و بثورات پوستی شروع شده و سپس فرسایش و تاول در پوست و غشاهای مخاطی سراسر بدن ایجاد میکند. نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) شامل شکل شدید SJS است. بسیاری از موارد سابقه مصرف دارو قبل از شروع بیماری دارند و این بیماری یک عارضه جانبی جدی دارویی نیز محسوب میشود. این بیماری به نام دو پزشک اطفال آمریکایی، آلبرت میسون استیونز و فرانک چمبلیس جانسون، که در سال 1922 دو کودک مبتلا به تب، ورم ملتحمه و فرسایش پوست و مخاط دهان را گزارش کردند، نامگذاری شد. بعدها در سال 1956، آلن لایل نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) را گزارش کرد و این دو به عنوان طیف واحدی از بثورات دارویی شدید طبقهبندی شدند.
طبقهبندی
مساحت ضایعات پوستی
SJS
کمتر از 10% سطح بدن
SJS/TEN overlap
10 تا 30% سطح بدن
TEN
بیش از 30% سطح بدن
یافتههای چشمی در SJS و TEN مشابه هستند و تشخیص افتراقی آنها تنها بر اساس یافتههای چشمی دشوار است. بنابراین در چشمپزشکی، SJS و TEN اغلب با هم تحت عنوان SJS به معنای گسترده نامیده میشوند. مکانیسم بروز و عوارض دیررس چشمی نیز به عنوان یک طیف تقریباً مشترک در نظر گرفته میشوند.
بروز این بیماری بسیار نادر است و سالانه چند نفر در هر میلیون نفر جمعیت مبتلا میشوند، اما در هر سنی و بدون تفاوت جنسیتی از جمله در کودکان رخ میدهد. در ایالات متحده، میزان بروز سالانه 12.35 مورد در هر میلیون نفر گزارش شده است8). میزان مرگومیر برای SJS 4.8% و برای TEN 14.8% است3) و برخی گزارشها حاکی از آن است که در TEN تا 30% نیز میرسد1).
فراوانی عوارض چشمی در SJS/TEN حدود 70% است و در بزرگسالان در 53 تا 88% موارد رخ میدهد8). به ویژه عوارض شدید چشمی که شامل هر دو غشای کاذب و نقص اپیتلیال قرنیه و ملتحمه است، در حدود 40% از کل موارد SJS/TEN دیده میشود10). به دلیل مرگومیر بالا، مدیریت سیستمیک در زمان بروز بیماری اولویت دارد، اما شایعترین عارضه دیررس آسیب چشمی است که منجر به کاهش بینایی ناشی از کدورت شدید قرنیه و خشکی چشم میشود و تا آخر عمر ادامه مییابد11). در مواردی که به نارسایی سلولهای بنیادی اپیتلیال قرنیه منجر میشود، سلولهای اپیتلیال قرنیه که باید از لیمبوس تأمین شوند، کمبود مییابند و بافت همراه با عروق ملتحمهای سطح قرنیه را اشغال میکند. این تغییر غیرقابل برگشت هسته اصلی کاهش بینایی را تشکیل میدهد، بنابراین کیفیت درمان حاد در چند روز اول پس از بروز، بزرگترین عامل تعیینکننده پیشآگهی است13).
SJS/TEN اغلب توسط متخصصان اطفال، پوست و اورژانس تشخیص داده میشود، اما در مواردی که علائم چشمی قبل از ضایعات پوستی ظاهر میشوند، ممکن است بیمار ابتدا به چشمپزشک مراجعه کند. در الگوی بروز همراه با تب و بثورات پوستی، تشخیص افتراقی از بیماریهایی که با ورم ملتحمه حاد دوطرفه تظاهر میکنند، همیشه مطرح است. بنابراین حتی برای چشمپزشکان عمومی، تشخیص زودهنگام و انتقال به درمان چندتخصصی با در نظر گرفتن همکاری بینرشتهای مهم است. در معاینه اولیه، ارزیابی علائم سیستمیک و مشاهده مخاط پوست نباید نادیده گرفته شود و در صورت وجود ورم ملتحمه دوطرفه همراه با تب، همکاری فعال با متخصص پوست و اورژانس ضروری است. در موارد مشکوک، بستری شدن زودهنگام برای درمان شروع میشود و در چشمپزشکی، عدم تردید در مداخله فعال در مرحله حاد به بهبود پیشآگهی بینایی کمک میکند.
Qتفاوت SJS و TEN چیست؟
A
SJS و TEN بیماریهایی در یک طیف هستند و بر اساس سطح ضایعات پوستی طبقهبندی میشوند. کمتر از 10% سطح بدن SJS، 10 تا 30% SJS/TEN overlap و بیش از 30% TEN است. یافتههای چشمی در هر دو مشابه است و تشخیص افتراقی دشوار است، بنابراین در چشمپزشکی هر دو با هم SJS به معنای گسترده نامیده میشوند. میزان مرگومیر برای SJS 4.8% و برای TEN 14.8% است3). بروز عوارض شدید چشمی در کل SJS/TEN حدود 40% است10).
Wibowo E, Maharani RV, Sutikno NA. Symblepharon as Ocular Manifestation Post Stevens-Johnson Syndrome: A Rare Case. Romanian Journal of Ophthalmology. 2024 Oct-Dec; 68(466):$2. Figure 1. PMCID: PMC11809831. License: CC BY.
هر دو چشم تنگ شده و نمیتوانند به طور کامل باز شوند، چشم راست جلویی با بافت اسکار و بافت دانهای پوشیده شده است، و در چشم چپ تنگی و اسکار پس از پیوند پلک مشاهده میشود. این تصویر تغییرات شدید سطح چشم در مرحله مزمن را در علائم اصلی و یافتههای بالینی نشان میدهد.
قرمزی ملتحمه دوطرفه: قرمزی شدید که تقریباً همزمان با بثورات مخاطی و پوستی رخ میدهد.
تشکیل غشای کاذب: یافته مشخصه مرحله حاد است که به صورت بالمانند به سطح ملتحمه میچسبد.
نقص اپیتلیال قرنیه و ملتحمه: ممکن است گسترده باشد. نقص اپیتلیال پایدار میتواند با عفونت قرنیه، ذوب یا سوراخ شدن قرنیه عارضه شود.
قرمزی و تورم پلک: در موارد شدید، حتی باز کردن پلک غیرممکن میشود. ریزش مژه نیز مشاهده میشود.
غشای کاذب قرنیه: ممکن است چند روز پس از بستری ظاهر شود4).
یافتههای چشمی مرحله حاد مستقیماً با طبقهبندی شدت مرتبط است: در طبقهبندی شدت مرحله حاد توسط Sotozono و همکاران، بر اساس وجود غشای کاذب، نقص اپیتلیال و نقص اپیتلیال قرنیه به درجه 0 تا 3 تقسیم میشود11).
اگر بیمار قبل از مشاهده بثورات پوستی به چشم پزشک مراجعه کند، ممکن است به اشتباه ورم ملتحمه ویروسی تشخیص داده شود. حتماً باید وجود تب و بثورات پوستی عمومی بررسی شود.
مرحله مزمن (مرحله اسکار)
خشکی شدید چشم: تقریباً در همه موارد نارسایی ترشح اشک به دلیل انسداد مجاری غدد اشکی رخ میدهد. اغلب با نارسایی غدد میبومین نیز همراه است.
مژههای نابجا (تریشیازیس): سالها ادامه مییابد و وضعیت سطح چشم را بدتر میکند. معمولاً نیاز به برداشتن مژهها ۳ تا ۴ بار در ماه مطابق با چرخه مو دارد.
چسبندگی پلک به کره چشم (سمبلبارون): فورنیکس از بین رفته و ملتحمه پلکی و کره چشم به هم میچسبند.
تهاجم ملتحمه به قرنیه: با از بین رفتن سلولهای بنیادی اپیتلیوم قرنیه، بافت ملتحمه سطح قرنیه را میپوشاند و باعث اختلال بینایی میشود.
کراتینه شدن اپیتلیوم: در موارد شدید، سطح قرنیه و ملتحمه مانند پوست کراتینه میشود.
از بین رفتن پالیسیدهای فوگت (POV): نشانه بالینی از بین رفتن سلولهای بنیادی اپیتلیوم قرنیه در لیمبوس است.
شدت عوارض چشمی لزوماً با وسعت ضایعات پوستی همبستگی ندارد. مواردی گزارش شده است که در چشم بدون استفاده از قطره، آسیب شدیدتری نسبت به چشم مقابل رخ داده است که نشان میدهد SJS/TEN اساساً یک بیماری ایمنی سیستمیک است1).
برای پیشبینی بروز عوارض چشمی، وجود شبهغشاء، نقص اپیتلیوم قرنیه و پرخونی ملتحمه در مرحله حاد عوامل مهمی هستند. یک مطالعه چندمرکزی در ژاپن گزارش کرده است که در مواردی که در مرحله حاد شبهغشاء یا نقص اپیتلیوم قرنیه مشاهده میشود، عوارض شدید چشمی در مرحله مزمن با فراوانی بالایی رخ میدهد11). بنابراین در مرحله حاد، باید یافتههای چشمی روزانه یا هر چند روز یکبار به طور دقیق ثبت و درجهبندی آن به صورت سریالی پیگیری شود.
SJS/TEN اغلب در پی مصرف داروها ایجاد میشود. در کودکان، عفونت مایکوپلاسما اغلب پیشدرآمد است. قبل از شروع بیماری، بسیاری از بیماران علائم شبیه سرماخوردگی مانند خستگی و گلودرد را تجربه میکنند و تصور میشود که عفونت ویروسی عامل محرک باشد، اما جزئیات مکانیسم بیماری ناشناخته است. دوره نهفتگی از شروع مصرف دارو تا بروز بیماری معمولاً نسبتاً کوتاه و بین ۴ روز تا یک ماه است و شایعترین زمان بروز ۲ تا ۳ هفته پس از شروع مصرف داروی مظنون است. با این حال، مواردی از بروز پس از مصرف طولانی مدت نیز وجود دارد و نمیتوان تنها بر اساس مدت مصرف، رابطه علّی را رد کرد.
دستهبندی علل
داروها/عوامل نماینده
آنتیبیوتیکها
داروهای سولفا (مانند کوتریموکسازول) شایعترین هستند
عفونت مایکوپلاسما (بهویژه در کودکان)، ویروس هرپس سیمپلکس
بهویژه موارد متعددی از بروز با داروهای ضد صرع گزارش شده است. مواردی از بروز 35 روز پس از مصرف همزمان کاربامازپین و فنی توئین 3) و بروز TEN پس از تغییر به لاموتریژین 7) گزارش شده است. در مورد NSAIDs، مهار تولید پروستاگلاندین به عنوان مکانیسم احتمالی در نظر گرفته میشود.
در سالهای اخیر، SJS/TEN ناشی از مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی (ICI) نیز گزارش شده است. در یک مطالعه پس از بازاریابی تیسللیزوماب، 3 مورد TEN از 3795 رویداد نامطلوب شناسایی شد 5). میانه زمان بروز SJS/TEN ناشی از ICI 32 روز است و در پیگیری 305 مورد، 69 مورد مرگ گزارش شده است 4).
قطرههای چشمی نیز میتوانند باعث SJS/TEN شوند. موردی از بروز SJS/TEN overlap سیستمیک (99٪ سطح بدن) با قطره چشمی برینزولامید، یک مهارکننده کربنیک آنهیدراز سولفونامیدی، گزارش شده است 1). جذب سیستمیک از طریق ملتحمه و مخاط بینی ممکن است در افراد با حساسیت ژنتیکی بالا باعث پاسخ ایمنی سیستمیک شود.
SJS/TEN پس از واکسیناسیون COVID-19 نیز گزارش شده است 2). SJS/TEN ناشی از واکسن تمایل دارد در مدت کوتاهتر 1 تا 8 روز (در مقایسه با 2 تا 3 هفته برای داروها) بروز کند 2).
ژنوتیپ HLA به شدت با حساسیت به SJS/TEN مرتبط است. آزمایش HLA-B58:01 قبل از تجویز آلوپورینول و HLA-B15:02 قبل از تجویز کاربامازپین توصیه میشود 8). همچنین گزارش شده است که HLA-A*02:06 در بیماران ژاپنی مبتلا به SJS/TEN با عوارض چشمی شدید ارتباط قوی دارد 12). تجزیه و تحلیل این پلیمورفیسمهای HLA نقش مهمی در شناسایی داروی عامل و غربالگری قبل از تجویز دارو ایفا میکند.
Qچه داروهایی باعث SJS/TEN میشوند؟
A
شایعترین داروهای عامل عبارتند از داروهای سولفا (آنتیبیوتیکها) و داروهای ضد صرع (کاربامازپین، فنی توئین، لاموتریژین) و پس از آن NSAIDها و آلوپورینول قرار دارند. در سالهای اخیر، گزارشهای مربوط به مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی (ICI) نیز افزایش یافته است 5)6). قطرههای چشمی (برینزولامید) نیز میتوانند باعث SJS/TEN سیستمیک شوند 1). بروز پس از واکسیناسیون COVID-19 نیز گزارش شده است 2). پلیمورفیسمهای خاص HLA مانند HLA-B58:01، HLA-B15:02 و HLA-A*02:06 حساسیت را تعیین میکنند 8)12).
معیارهای تشخیص SJS (سه مورد ضروری)10): (1) ضایعات مخاطی شدید در محل اتصال پوست و مخاط (خونریزیدهنده یا پرخون)، (2) فرسایش یا تاول کمتر از 10% سطح بدن، (3) تب بالای 38 درجه سانتیگراد. در صورت وجود هر سه معیار اصلی، SJS تشخیص داده میشود. یافتههای جانبی شامل اریتم مولتیفرم هدفمانند غیر معمول، ورم ملتحمه غیراختصاصی دوطرفه (با یا بدون اپیتلیوپاتی قرنیه و تشکیل شبه غشا) و تغییرات نکروز اپیدرمی در بافتشناسی است.
معیارهای تشخیص TEN (سه مورد ضروری)10): تاول، جدا شدن اپیدرم یا فرسایش بیش از 10% سطح بدن، رد سندرم پوست سوخته استافیلوکوکی (SSSS)، و تب بالای 38 درجه سانتیگراد.
حتی مواردی که در ابتدا SJS تشخیص داده میشوند ممکن است در مرحله حاد به TEN تبدیل شوند، بنابراین ارزیابی مجدد پس از ارزیابی اولیه ضروری است 10).
درجهبندی عوارض چشمی
درجه 0: بدون ضایعه چشمی. استفاده پیشگیرانه از اشک مصنوعی توصیه میشود 11).
درجه 1: فقط پرخونی ملتحمه بدون ضایعه قرنیه. قطره آنتیبیوتیک 3 بار در روز و قطره استروئید 6 بار در روز توصیه میشود 8).
درجه ۲: ضایعه قرنیه وجود دارد، بدون شبه غشا. علاوه بر موارد فوق، پیوند غشای آمنیوتیک (Prokera یا AMT) توصیه میشود8).
درجه ۳: ضایعه قرنیه همراه با شبه غشا. درمان تهاجمی شامل AMT توصیه میشود8).
ارزیابی شدت سیستمیک با SCORTEN: SCORTEN (SCORe of Toxic Epidermal Necrosis) یک سیستم امتیازدهی است که به طور گسترده برای پیشآگهی SJS/TEN استفاده میشود و هفت مورد را ارزیابی میکند: سن ≥40 سال، بدخونی همزمان، ضربان قلب ≥120 در دقیقه، سطح جداشدگی اپیدرم ≥10٪، BUN بالا، قند خون بالا، و بیکربنات سرم پایین. با افزایش امتیاز، میزان مرگومیر افزایش مییابد و این شاخصی برای تعیین عینی نیاز به مراقبتهای ویژه و مدیریت سیستمیک است. چشمپزشک با همکاری متخصص پوست و اورژانس، با به اشتراک گذاشتن SCORTEN به تصمیمگیری در مورد برنامه درمانی کمک میکند.
ملتحمه ویروسی: در مرحله حاد، اگر بیمار فقط با علائم چشمی مراجعه کند، ممکن است اشتباه تشخیص داده شود. به وجود تب و بثورات پوستی سیستمیک توجه کنید.
پمفیگوئید سیکاتریسیال چشمی (ocular cicatricial pemphigoid): در مرحله مزمن، به عنوان کراتوکونژنکتیویت اسکار مانند مشابه است. این یک بیماری خودایمنی است و سیر آن کند است. برای افتراق این دو بیماری، سیتولوژی ایمپرشن و ایمونوهیستوشیمی مفید است.
سندرم پوست سوخته استافیلوکوکی (SSSS): باید بر اساس معیارهای تشخیصی TEN رد شود. SSSS عمدتاً در کودکان رخ میدهد و جداشدگی اپیدرم در سطح لایه گرانولار اتفاق میافتد که یک وضعیت سطحی است و از نظر هیستوپاتولوژیک از TEN که باعث نکروز تا درم میشود، متمایز است.
نارسایی سلولهای بنیادی لیمبوس پس از آسیب شیمیایی یا حرارتی: با شرح حال تشخیص داده میشود8).
ملتحمه خونریزیدهنده حاد: به عنوان یک ملتحمه ویروسی دوطرفه شبیه SJS حاد است، اما با عدم وجود تب و بثورات پوستی سیستمیک قابل تشخیص است.
بلفاریت / التهاب غدد میبومین: به عنوان تغییرات لبه پلک در مرحله مزمن مورد تشخیص افتراقی قرار میگیرد، اما با وجود یا عدم وجود اسکار تمایز داده میشود.
درمان سیستمیک: پالس درمانی با استروئید (متیلپردنیزولون ۵۰۰-۱۰۰۰ میلیگرم/روز به مدت ۳ روز، ۱-۲ دوره) در مراحل اولیه بیماری انجام میشود10). در موارد شدید، درمان با IVIG (۴/۰-۱/۰ گرم/کیلوگرم/روز به مدت ۳-۵ روز) یا پلاسمافرز اضافه میشود. تجویز زودهنگام با دوز بالا تا جایی که وضعیت عمومی بیمار اجازه دهد، برای مهار پیشرفت التهاب سطح چشم مهم است. گزینههای اضافی شامل سیکلوسپورین (۳-۵ میلیگرم/کیلوگرم/روز)، اتانرسپت، و مهارکنندههای TNF-α مانند اینفلیکسیماب است که به ویژه در موارد مقاوم به استروئید یا طولانیمدت مؤثر گزارش شدهاند. در مدیریت سیستمیک، کنترل دما، مدیریت مایعات، تغذیه و پیشگیری از عفونت در بخش سوختگی یا مراقبتهای ویژه ضروری است و درمان چندتخصصی توسط تیم چندرشتهای انجام میشود.
درمان موضعی چشمی: قطره یا پماد چشمی بتامتازون ۶-۱۰ بار در روز به طور مکرر برای جلوگیری از تشکیل چسبندگی پلک-کره چشم استفاده میشود. برای پیشگیری از عفونت، قطره آنتیبیوتیک همزمان تجویز میشود. حفظ سلولهای بنیادی اپیتلیال قرنیه بزرگترین عامل تعیینکننده پیشآگهی بینایی در مرحله مزمن است11)13).
پیوند زودهنگام آمنیون (AMT): برای درجه ۲ یا بالاتر توصیه میشود8). گزارش شده است که در ۹ مورد از ۱۰ مورد بسیار شدید، BCVA 20/20 به دست آمده است8). کراتیت عفونی نیز در ۳۵٪ موارد رخ میدهد، بنابراین پیشگیری اضافی با آنتیبیوتیک لازم است8). ارزیابی چشمی در ۲۴-۴۸ ساعت اول و مداخله زودهنگام AMT پیشآگهی بینایی را بهبود میبخشد13). پیوند آمنیون شامل پوشش کامل ملتحمه کره چشم، فورنیکس و ملتحمه پلک با بخیه یا استفاده از دستگاه حلقوی بدون بخیه مانند Prokera است. Prokera را میتوان در اتاق درمان نصب کرد و از جراحی تهاجمی در فاز حاد جلوگیری میکند، بنابراین استفاده بالینی آن در حال افزایش است. آمنیون دارای خواص ضدالتهابی، ضد رگزایی و ضد اسکار است و با آزادسازی تدریجی فاکتورهای رشد و سیتوکینهای ضدالتهابی، ترمیم زخم سطح چشم را تسریع میکند.
درمان فاز مزمن
مدیریت خشکی چشم: استفاده مکرر از اشک مصنوعی بدون مواد نگهدارنده، قطره هیالورونیک اسید، قطره رِبامیپید (افزایش تولید موسین و اثر ضدالتهابی)، قطره دیکوافوسول (تحریک ترشح آب و موسین) و پلاک مجرای اشکی. خشکی چشم در مرحله مزمن SJS نه تنها کاهش ساده حجم اشک، بلکه یک نوع خشکی چشم شدید و ترکیبی است که با ناهنجاری لایه چربی ناشی از اختلال عملکرد غدد میبومین، کمبود موسین ناشی از کاهش سلولهای جامی و کراتینه شدن اپیتلیوم ملتحمه همراه است. بنابراین مدیریت با یک دارو به تنهایی دشوار است و نیاز به استراتژی چند دارویی برای تکمیل هر یک از اجزای لایه اشکی وجود دارد. از آنجایی که مواد نگهدارنده آسیب اپیتلیال قرنیه و ملتحمه را تشدید میکنند، تا حد امکان باید از فرآوردههای بدون مواد نگهدارنده برای تمام قطرههای چشمی استفاده شود.
مدیریت مژههای نابجا: برداشتن منظم هر ۳-۴ هفته هماهنگ با چرخه مژه. برای مژههای نازک و بدون رنگدانه، استفاده از پنس تیتانیومی یا پنس بخیه مؤثر است. در موارد عودکننده، جراحی پلاستیک چشم برای برداشتن ریشه مژه یا الکترولیز مژه (جراحی تخریب ریشه) اضافه میشود. مژههای نابجا پس از SJS با انتروپیون معمولی مرتبط با سن متفاوت است و علت آن انتروپیون خفیف لبه خلفی پلک (marginal entropion) است که به بافت اسکار ریشه مژه گسترش یافته و جهت رشد مژه را تغییر میدهد. بنابراین نه تنها برداشتن ساده، بلکه درمان فعال اسکار لبه پلک به عنوان بیماری زمینهای ضروری است. اگر مژههای نابجا برای سالها درمان نشوند، میتوانند باعث ناخنک کاذب، آستیگماتیسمقرنیه و کدورت قرنیه شوند، بنابراین مداخله زودهنگام توصیه میشود.
مدیریت التهاب: استفاده از قطره استروئیدی با غلظت پایین برای سرکوب التهاب مزمن و جلوگیری از پیشرفت تغییرات اسکاری. باید به ناقل بودن MRSA/MRSE توجه کرد و بر اساس کشت، آنتیبیوتیک مناسب انتخاب شود. در بیماران SJS/TEN با عوارض شدید چشمی، میزان ناقل بودن MRSA و MRSE در کیسه ملتحمه بالا است که میتواند باعث عود التهاب سطح چشم یا کراتیت عفونی شود، بنابراین کشت دورهای کیسه ملتحمه و در صورت نیاز استفاده از آنتیبیوتیکهای مؤثر علیه MRSA مانند وانکومایسین یا لینزولید در نظر گرفته میشود. در استفاده از قطره استروئیدی در مرحله مزمن، باید به افزایش فشار چشم و گلوکوم ثانویه توجه کرد و به طور منظم فشار چشم اندازهگیری شود.
لنز اسکلرال و توانبخشی بینایی: لنزهای تماسی سخت با تکیه گاه لیمبال و لنزهای اسکلرال برای خشکی چشم شدید و سطح نامنظم چشم برای بهبود عملکرد بینایی مؤثر هستند.
لنز اسکلرال برای بهبود بینایی: برای موارد خشکی چشم شدید با سطح قرنیه نامنظم، لنزهای اسکلرال یا لنزهای تماسی بزرگ با تکیه گاه لیمبال مانند BostonSight PROSE (جایگزین پروتزی سطح چشم) مفید هستند. با نگه داشتن مایع بافر بین لنز و قرنیه، ناهمواریهای ریز قرنیه به صورت نوری اصلاح شده و با حفظ محیط مرطوب مداوم، از پیشرفت آسیب اپیتلیال جلوگیری میشود. در بسیاری از بیماران مبتلا به SJS دوطرفه، نه تنها اصلاح عیوب انکساری، بلکه کاهش درد، فتوفوبیا و احساس جسم خارجی نیز حاصل میشود.
برای اختلال شدید بینایی ناشی از نفوذ بافت ملتحمه به قرنیه، پیوند سلولهای بنیادی لیمبوس (LSCT) یا پیوند اپیتلیوم مخاطی کشتشده انجام میشود. سه نوع پیوند سلولهای بنیادی لیمبوس بر اساس تفاوت در روش جراحی وجود دارد. در مرور سیستماتیک پیوند سلولهای بنیادی لیمبوس اتولوگ، میزان موفقیت آناتومیک/عملکردی برای پیوند اتولوگ ملتحمه-لیمبوس (CLAu) 81%/74.4%، برای پیوند ساده اپیتلیوم لیمبوس (SLET) 78%/68.6% و برای پیوند اپیتلیوم لیمبوس کشتشده (CLET) 61.4%/53% گزارش شده است9). CLAu و SLET نتایج بهطور معنیداری بهتر از CLET نشان دادند (p=0.0048)9).
برای پیوند اپیتلیوم مخاطی کشتشده، روشی با استفاده از ورقه اپیتلیوم مخاط دهانی اتولوگ وجود دارد که در ژاپن به عنوان پزشکی پیشرفته تأیید شده است13). در مواردی مانند سندرم استیونز-جانسون دوطرفه که بافت لیمبوس اتولوگ در دسترس نیست، مقدار کمی از مخاط دهانی بیمار برداشته شده، در محیط کشت به صورت ورقه اپیتلیومی گسترش داده میشود و سپس با استفاده از آمنیون یا چسب فیبرین به عنوان حامل به سطح قرنیه پیوند زده میشود. در تهیه ورقه اپیتلیوم کشتشده، از محیط کشت حاوی رتینول و فاکتور رشد اپیدرمی (EGF) برای حذف مواد مشتق از گونههای دیگر استفاده میشود. گاهی اوقات سرکوب فعالیت فیبروبلاستها با میتومایسین C نیز ترکیب میشود. پس از پیوند، برای جلوگیری از عود التهاب سطح چشم، استفاده همزمان از قطره استروئید و داروهای سرکوبکننده ایمنی ادامه مییابد.
پیوند تماملایه قرنیه (PKP) در موارد زخم قرنیه در نظر گرفته میشود، اما در شرایطی که سلولهای بنیادی لیمبوس از دست رفتهاند، احتمال نارسایی اپیتلیال شدن زیاد است و پیشآگهی به تنهایی محدود است8). بنابراین، در LSCD شدید، ابتدا با پیوند سلولهای بنیادی لیمبوس یا پیوند اپیتلیوم مخاطی کشتشده سطح چشم تثبیت میشود و سپس برای کدورت قرنیه، جراحی دو مرحلهای شامل پیوند لایهای قرنیه یا پیوند تماملایه قرنیه به صورت مرحلهای انتخاب میشود13).
قرنیه مصنوعی بوستون (Boston keratoprosthesis; KPro) به عنوان گزینهای برای موارد شدید که بهبود بینایی با سایر درمانها دشوار است، استفاده میشود 8). به ویژه در موارد SJS دوطرفه که منبع پیوند اتولوگ وجود ندارد، نوع II (پوشیده از غشای مخاطی) با استفاده از بخش نوری و بافتی تیتانیومی به عنوان راهی برای غلبه بر ملتحمهسازی مزمن و چسبندگی پلک گزارش شده است. با این حال، عوارض طولانیمدت مانند گلوکوم، جداشدگی شبکیه، عفونت و نمایان شدن دستگاه غیرمعمول نیست و نیاز به مدیریت دقیق مادامالعمر دارد. در موارد SJS/TEN ناشی از برینزولامید، برای چسبندگی پلک به کره چشم و اسکار قرنیه، PKP انجام شد و بینایی به 0.05 بهبود یافت 1).
از آنجایی که جراحی چشم مانند جراحی آب مروارید ممکن است باعث عود التهاب سطح چشم شود، حتی در موارد خفیف نیز پس از جراحی نیاز به کاهش التهاب کافی با استروئیدهای خوراکی است. قبل از جراحی، کشت کیسه ملتحمه برای بررسی ناقل بودن MRSA یا MRSE انجام میشود و در صورت لزوم، قطرههای آنتیبیوتیکی قبل از عمل تجویز میشود. در جراحی آب مروارید، توصیه میشود که برش کوچک نگه داشته شود، سطح چشم با مواد ویسکوالاستیک محافظت شود و جراحی در کوتاهترین زمان ممکن انجام شود.
Qمهمترین اقدام در درمان مرحله حاد چیست؟
A
مهمترین اقدام، کاهش التهاب کافی سطح چشم در مرحله حاد است. علاوه بر پالس درمانی سیستمیک با استروئید (متیلپردنیزولون 500 تا 1000 میلیگرم در روز به مدت 3 روز) 10)، تجویز مکرر قطره چشمی بتامتازون نیز ضروری است. اگر سلولهای بنیادی اپیتلیال قرنیه در مرحله حاد حفظ شوند، احتمال حفظ شفافیت قرنیه زیاد است. در درجه 2 یا بالاتر، افزودن زودهنگام پیوند غشای آمنیوتیک میتواند پیشآگهی بینایی خوبی را حتی در موارد شدید به همراه داشته باشد 8).
پاتوفیزیولوژی SJS/TEN با پاسخ ایمنی سلولی بیش از حد به متابولیتهای دارویی در زمینه استعداد ژنتیکی و به دنبال آن آپوپتوز گسترده سلولهای اپیتلیال و التهاب و آسیب بافتی ثانویه توضیح داده میشود. اگرچه هدف قرار گرفتن سلولهای اپیتلیال پوست و مخاط در سراسر بدن مشترک است، اما در سطح چشم، به دلیل ترکیب موقعیت سلولهای بنیادی لیمبوس، جریان خون و اجزای اشک، التهاب تمایل به طولانی شدن دارد و به طور مستقیم به از دست دادن توانایی بازسازی بافت منجر میشود.
SJS/TEN به عنوان یک واکنش حساسیتی نوع IV (تأخیری) طبقهبندی میشود. متابولیتهای دارویی با ارائه بر روی مولکولهای MHC کلاس I، لنفوسیتهای T سیتوتوکسیک CD8+ (CTL) را به عنوان سلولهای اصلی فعال میکنند 5). سلولهای T CD8+ فعال شده TNF-α و IFN-γ ترشح میکنند که باعث تولید اکسید نیتریک (NO) در کراتینوسیتها میشوند. این NO از طریق مسیر Fas/Fas ligand مرگ کراتینوسیتها را تسریع میکند 5). آپوپتوز گسترده کراتینوسیتها منجر به نکروز و جداشدگی تمام لایههای اپیدرم میشود که به عنوان نکروز کامل لایه بازال اپیدرم، ویژگی بافتشناسی SJS/TEN، مشاهده میگردد. تأیید علامت نیکولسکی مثبت و نکروز لایه بازال در بیوپسی پوست برای افتراق از SSSS و سایر بیماریها مفید است.
گرانولیزین (granulysin) به عنوان واسطه اصلی مرگ کراتینوسیتها در SJS/TEN شناسایی شده است 5). سلولهای NK نیز با اتصال گیرنده CD94/NKG2C به مولکولهای HLA-E روی کراتینوسیتها، مرگ کراتینوسیتها را واسطهگری میکنند 5). TNF-α بیان مولکولهای مرتبط با مرگ سلولی در اپیدرم را افزایش میدهد و در نهایت منجر به جداشدگی گسترده اپیدرم میشود 5).
علاوه بر این، این نظریه نیز مطرح است که واسکولیت ناشی از رسوب کمپلکسهای ایمنی در دیواره عروق زیراپیتلیال پوست و مخاط نقش دارد و اختلال در میکروسیرکولاسیون به تشکیل فرسایش و تأخیر در ترمیم زخم کمک میکند. مهار تولید پروستاگلاندین، که مکانیسم مشترک NSAIDs است، نیز در بروز SJS/TEN نقش دارد 13).
در چشم، جداشدگی اپیتلیوم و از دست دادن همیدسموزومها ممکن است قبل از نفوذ سلولهای ایمنی رخ دهد 8). در کراتینوسیتهای اولیه، با وجود عدم وجود سلولهای ایمنی، واکوئلسازی لایه بازال مشاهده میشود که نشاندهنده اختلال در تنظیم سیتوکین قبل از نفوذ ایمنی است 8). این امر نشان میدهد که التهاب سطح چشم ممکن است قبل از واکنش دارویی سیستمیک رخ دهد یا همزمان با آن پیشرفت کند، و این مبنایی برای اهمیت تجویز مکرر استروئیدهای موضعی در مرحله حاد است که نه تنها درمان علامتی بلکه مداخله در پاتوفیزیولوژی محسوب میشود.
در مرحله دیررس، لنفوسیتهای T سیتوتوکسیک CD8+ نفوذ کرده و کراتینوسیتها را هدف قرار میدهند 8). در مرحله مزمن، نوتروفیلها به طور مداوم در بافت ملتحمه حضور دارند و با ایجاد اختلال در تنظیم ایمنی، ممکن است منجر به آسیب سلولهای بنیادی لیمبوس شوند 8). تداوم التهاب مزمن باعث پیشرفت فیبروز و اسکار ملتحمه، کاهش سلولهای جامی، انسداد غدد اشکی فرعی و نارسایی غدد میبومین میشود و به طور غیرقابل برگشتی لایه اشکی را مختل میکند. برای قطع این زنجیره در مرحله مزمن، لازم است حتی التهاب خفیف با قطرههای استروئیدی با غلظت پایین به مدت طولانی سرکوب شود.
آناتومی سلولهای بنیادی اپیتلیوم قرنیه و مکانیسم از دست دادن آنها
سلولهای بنیادی اپیتلیوم قرنیه در سلولهای پایه اپیتلیوم لیمبوس (limbus) قرار دارند و نسبت آنها کمتر از 1٪ از کل سلولهای پایه تخمین زده میشود. این سلولهای بنیادی با حرکت گریز از مرکز به سمت مرکز قرنیه، تکثیر و تمایز یافته و چرخش کل اپیتلیوم قرنیه را حفظ میکنند. از ویژگیهای آناتومیکی اپیتلیوم لیمبوس، ساختارهای چیندار شعاعی به نام پالیسیدهای وگت (POV) است که در آنها رگهای خونی و اعصاب فراوان و یک ریزمحیط ویژه تشکیلدهنده جایگاه سلولهای بنیادی وجود دارد. POV به طور طبیعی در قسمتهای بالا و پایین به راحتی قابل مشاهده است، اما در چشمهای سالم افراد زیر 10 سال یا بالای 70 سال ممکن است به وضوح دیده نشود. بنابراین در تشخیص، ناپدید شدن POV به تنهایی ارزیابی نمیشود، بلکه همراه با یافتههایی مانند تهاجم اپیتلیوم ملتحمه و تفاوتهای رنگپذیری اپیتلیوم بررسی میشود.
اگر در مرحله حاد، نقص گسترده اپیتلیوم قرنیه و ملتحمه رخ دهد و سلولهای بنیادی لیمبوس از بین بروند، اپیتلیوم مشتق از ملتحمه سطح قرنیه را میپوشاند و باعث کدورت و رگزایی میشود. این فرآیند نارسایی سلولهای بنیادی لیمبوس (LSCD) نامیده میشود 8). سندرم استیونز-جانسون (SJS) یکی از علل اصلی LSCD مزمن است و در یک مطالعه روی 738 چشم از یک مرکز، 10.4٪ موارد به دلیل SJS بوده است 8). در سالهای اخیر، تلاشهایی برای تشخیص عینی شدت و توزیع LSCD با ترکیب روشهایی مانند شناسایی سلولهای جامی با سیتولوژی ایمپرشن، مشاهده مستقیم سلولهای پایه POV با میکروسکوپ کانفوکال in vivo، و ارزیابی لایهای ضخامت اپیتلیوم با OCT بخش قدامی در حال انجام است 8).
HLA-A02:06 به شدت با SJS/TEN همراه با عوارض چشمی شدید در ژاپنیها مرتبط است 12). برای هر دارو، HLAهای حساسیتزا مانند HLA-B58:01 (آلوپورینول)، HLA-B15:02 (کاربامازپین) و HLA-B57:01 (آباکاویر) شناسایی شدهاند و غربالگری قبل از تجویز دارو امکان پیشگیری از بروز بیماری را در برخی موارد فراهم میکند 8). این پلیمورفیسمهای HLA به عنوان مولکولهای کلیدی عمل میکنند که برهمکنش بین گیرنده سلول T (TCR) و دارو/متابولیت دارو را تعیین میکنند. فرضیههای هاپتن و p-i (برهمکنش دارویی) مطرح شدهاند که بر اساس آنها، خود مولکول دارو یا متابولیت واکنشدهنده آن مستقیماً به شیار اتصال پپتیدی مولکول HLA متصل شده و با تغییر نمایش پپتیدهای خودی، پاسخ غیرطبیعی سلول T خودواکنشی را القا میکند. روشن شدن این مکانیسمهای مولکولی، پایهای برای استراتژیهای پیشگیری از بروز و انتخاب ایمن داروها در آینده خواهد بود.
مکانیسم SJS/TEN ناشی از مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی (ICI)
در SJS/TEN ناشی از مهارکنندههای PD-1، بیان PD-L1 که به طور معمول در پوست سالم تشخیص داده نمیشود، در لنفوسیتها و کراتینوسیتها به طور معنیداری افزایش مییابد 5). این امر منجر به مرگ کراتینوسیتها توسط سلولهای CD8+ T فعال میشود 5).
Qچرا آسیب دائمی در قرنیه باقی میماند؟
A
در مرحله حاد، اگر سلولهای بنیادی اپیتلیوم قرنیه (که در سلولهای پایه اپیتلیوم لیمبوس قرار دارند) از بین بروند، بازسازی اپیتلیوم قرنیه غیرممکن میشود. سطح قرنیه با بافت ملتحمه همراه با عروق و بافت همبند پوشیده شده و مات و نامنظم میشود. در مرحله مزمن، حضور مداوم نوتروفیلها باعث ایجاد دیسرگولاسیون ایمنی و تداوم آسیب سلولهای بنیادی میشود 8). نارسایی ترشح اشک به دلیل انسداد مجاری غدد اشکی نیز اضافه میشود و خشکی چشم و کدورت قرنیه تا آخر عمر ادامه مییابد.
با گسترش استفاده از ICI، گزارشهای SJS/TEN افزایش یافته است. در بررسی 13 مورد SJS/TEN ناشی از تیسللیزوماب (چین)، 9 نفر مرد و میانگین سنی 73.15±7.13 سال بود 5). رژیمهای درمانی شامل استروئید به تنهایی، استروئید+IVIG، استروئید+IVIG+سیکلوسپورین و غیره بود و 12 نفر بهبود یافتند 5).
در یک مورد SJS/TEN ناشی از تیسللیزوماب که با درمان اولیه استروئید و IVIG بهبود نیافت، استفاده از مهارکننده TNF-α (پروتئین همجوشی گیرنده TNF انسانی نوع II-آنتیبادی) همراه با پالایش خون منجر به بهبود شد 5). کاربرد مهارکنندههای TNF-α در درمان SJS/TEN به عنوان یک استراتژی درمانی جدید مورد توجه قرار گرفته است.
پیوند لایه اپیتلیال قرنیه کشتشده و پزشکی بازساختی
پزشکی بازساختی برای نارسایی سلولهای بنیادی لیمبوس در سالهای اخیر پیشرفت زیادی داشته است. با افزودن رتینول و EGF به محیط کشت، میتوان لایه اپیتلیال قرنیه را بدون استفاده از سلولهای تغذیهکننده و سرم تهیه کرد و مواد پیوند عاری از مواد هترولوگ در حال کاربرد بالینی هستند 13). پیوند اپیتلیوم مخاط دهان اتولوگ میتواند به عنوان منبع سلولی خودی برای LSCD دوطرفه استفاده شود و برای بیماریهای شدید سطح چشم مانند SJS کاربرد دارد 13). SLET به عنوان یک روش سادهتر و کمهزینهتر از LSCT در حال گسترش است و در مرور مطالعات موجود نتایج بهتری نسبت به CLET نشان داده است 9). علاوه بر این، محصولی که در آن لایه سلولهای اپیتلیال مخاط دهان بر روی ماتریکس آمنیون چسبانده شده است، به عنوان یک محصول پزشکی بازساختی وارد بازار شده و کاربرد بالینی آن برای LSCD دوطرفه در حال پیشرفت است. تحقیقات بالینی روی لایه سلولهای اپیتلیال قرنیه مشتق از سلولهای iPS نیز در ژاپن در حال انجام است و به عنوان درمان نسل بعدی برای بیماران مبتلا به بیماری دوطرفه که منبع سلول خودی ندارند، امیدوارکننده است.
گزارش شده است که قطرههای چشمی سولفونامیدی نیز میتوانند باعث SJS/TEN سیستمیک شوند. شش روز پس از شروع قطره برینزولامید، یک واکنش سیستمیک با درگیری 99% سطح بدن رخ داد 1). نشان داده شده است که مسیر جذب از طریق ملتحمه و مخاط بینی میتواند در افراد با حساسیت ژنتیکی، پاسخ ایمنی سیستمیک را القا کند 1). این یافته نشان میدهد که حتی قطرههای چشمی مورد استفاده در چشمپزشکی نیز میتوانند باعث بثورات دارویی شدید سیستمیک شوند و تجویز برای بیماران با سابقه آلرژی دارویی نیاز به قضاوت محتاطانه دارد.
مواردی از SJS/TEN همراه با دیابت نوع 1 فولمینانت گزارش شده است 3). مکانیسم تخریب سلولهای بتای پانکراس توسط پاسخ ایمنی سیستمیک فرض شده است و اهمیت پایش قند خون در طول مدیریت SJS/TEN نشان داده شده است 3). علاوه بر این، عوارض سیستمیک دیگر SJS/TEN شامل پنومونی بینابینی حاد، آسیب حاد کلیوی، اختلال عملکرد کبد و اختلال انعقاد گزارش شده است و در مدیریت سیستمیک، پایش مداوم اندامهای متعدد ضروری است.
بیماران SJS/TEN با عوارض شدید چشمی پس از بیماری، باید ترکیبی از درمانهای متعدد مانند پیوند قرنیه، پیوند سلولهای بنیادی لیمبال، قرنیه مصنوعی و لنز اسکلرال را در طول زندگی خود دریافت کنند. علاوه بر این، درمان مداوم خشکی چشم، تریکیازیس و ورم ملتحمه مزمن، ارزیابی دورهای میدان بینایی و فشار چشم، و مدیریت گلوکوم ثانویه و آب مروارید نیز ضروری است. بنابراین، مدیریت توسط یک مرکز یا یک بخش به تنهایی دشوار است و یک سیستم پیگیری طولانیمدت با محوریت متخصص قرنیه و همکاری چندتخصصی با بخشهای پوست، روماتولوژی، دندانپزشکی دهان و فک و صورت و توانبخشی ضروری است. برای حفظ کیفیت زندگی بیماران، مراقبت از کمبینایی و حمایت از اشتغال نیز مهم است و توصیه میشود توانبخشی بینایی زودهنگام آغاز شود. در مورد سیستم کمک هزینه پزشکی، عوارض شدید چشمی ناشی از SJS/TEN ممکن است تا حدی تحت پوشش بیماری نادر تعیینشده «اریتم مولتیفرم اگزوداتیوم شدید (مرحله حاد)» و چارچوب بیماریهای قرنیه به عنوان عوارض بعدی قرار گیرد، بنابراین توصیه میشود با همکاری مددکار اجتماعی پزشکی اطلاعات ارائه شود.
Lu H, Xu W, Wu Y, Zhang M, Ma S. Ocular administration of brinzolamide leading to Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis overlap: A case report and review. Medicine. 2025;104(49):e46362.
Padniewski JJ, Jacobson-Dunlop E, Albadri S, Hylwa S. Stevens-Johnson syndrome precipitated by Moderna Inc. COVID-19 vaccine: a case-based review of literature comparing vaccine and drug-induced Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Int J Dermatol. 2022.
Zhang X, Huang D, Lou D, Si X, Mao J. Stevens-Johnson Syndrome/Toxic epidermal necrolysis complicated with fulminant type 1 diabetes mellitus: a case report and literature review. BMC Endocr Disord. 2024;24:172.
Zhou Y, Xue H, Lu C, et al. Treatment of Tislelizumab-Induced Toxic Epidermal Necrolysis and Agranulocytosis: A Case Report and Literature Review. Curr Drug Saf. 2025;20(3):361-365.
Yu H, Li Y, Qu X, Zhu J, Liu Z, Mu Z. Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis induced by tislelizumab: a case report and literature review. Front Immunol. 2025;16:1689877.
Zhang M, Wu R, Jia M, Sun S, Zhang L, Tang T. Sintilimab-induced erythema multiforme drug eruption in the treatment of sigmoid colon cancer: A case report and literature review. Medicine. 2023;102(41):e35659.
Zhang L, Yang P, Zhu Y, Liu K, Sun Z. Toxic epidermal necrolysis following lamotrigine replacement therapy in a woman planning pregnancy: a case report and literature review. BMC Womens Health. 2025;25:371.
Hu JCW, Trief D. A narrative review of limbal stem cell deficiency & severe ocular surface disease. Ann Eye Sci. 2023;8:13.
Shanbhag SS, Nikpoor N, Donthineni PR, Singh V, Chodosh J, Basu S. Autologous limbal stem cell transplantation: a systematic review of clinical outcomes with different surgical techniques. Br J Ophthalmol. 2020;104(2):247-253.
Sotozono C, Ueta M, Nakatani E, et al. Predictive Factors Associated with Acute Ocular Involvement in Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis. Am J Ophthalmol. 2015;160(2):228-237.
Ueta M, Sotozono C, Inatomi T, et al. HLA class I and II gene polymorphisms in Stevens-Johnson syndrome with ocular complications in Japanese. Mol Vis. 2008;14:550-555.
Kinoshita S, Koizumi N, Ueta M, Sotozono C. New surgical approaches to the management of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Cornea. 2015;34 Suppl 11:S97-S103.
متن مقاله را کپی کنید و در دستیار هوش مصنوعی دلخواه خود بچسبانید.
مقاله در کلیپبورد کپی شد
یکی از دستیارهای هوش مصنوعی زیر را باز کنید و متن کپیشده را در کادر گفتگو بچسبانید.
