ملتحمه اسکاردهنده (cicatricial conjunctivitis) اصطلاحی کلی برای التهاب مزمن ملتحمه است که با ایجاد اسکار همراه است. التهاب مزمن ملتحمه باعث تحریک فیبروبلاستها، افزایش تشکیل ماتریکس خارج سلولی و در نتیجه فیبروز ملتحمه و تغییر شکل سطح چشم میشود.
علل ایجاد اسکار متنوع است. شامل ملتحمه عفونی (مانند تراخم و کراتوکونژنکتیویت اپیدمیک) که در مرحله حاد با تشکیل غشای کاذب و در مرحله مزمن با اسکار همراه است، ملتحمه غیرعفونی مانند سندرم استیونز-جانسون (SJS) و پمفیگوئید چشمی، و عوامل خارجی مانند تروماهای شیمیایی و سمیت دارویی.
شایعترین علت ملتحمه اسکاردهنده فعال و پیشرونده، پمفیگوئید اسکاردهنده چشمی (ocular cicatricial pemphigoid: OCP) است. OCP یک بیماری خودایمنی در طیف پمفیگوئید غشاهای مخاطی (MMP) است که با شیوع 1 در 10,000 تا 50,000 نفر رخ میدهد5). در زنان مسن شایعتر است و نسبت زن به مرد حدود 2 به 1 است5). یک مطالعه نظارتی در بریتانیا بروز سالانه ملتحمه اسکاردهنده را حدود 1.3 در هر میلیون نفر گزارش کرده است.
خودایمنی/التهابی
پمفیگوئید اسکاری چشم (OCP): شایعترین علت ورم ملتحمه اسکاری پیشرونده
سندرم استیونز-جانسون/نکروز اپیدرمی سمی: یک اختلال حاد پوستی-مخاطی ثانویه به واکنش دارویی
بیماری پیوند علیه میزبان (GVHD): بیماری مزمن سطح چشم پس از پیوند سلولهای بنیادی خونساز 4)
سایر: لیکن پلان، درماتوز بولوز IgA خطی، سارکوئیدوز 3)
برونزا و سایر
ناشی از دارو: شبه پمفیگوئید چشمی ناشی از مصرف طولانی مدت داروهای ضد گلوکوم 7)
عفونی: تراخم، کراتوکونژونکتیویت آدنوویروسی، ورم ملتحمه دیفتری
تروماتیک: آسیب شیمیایی (قلیایی/اسیدی)، سوختگی حرارتی، آسیب پرتوی
بدخیمی: کارسینوم غدد سباسه، کارسینوم سلول سنگفرشی، لنفوم MALT
پمفیگوئید غشای مخاطی (MMP) یک اصطلاح کلی برای بیماری خودایمنی است که تاولها و فرسایشها را در مخاط گسترده از جمله دهان، چشم، نازوفارنکس، حنجره، مری و ناحیه تناسلی ایجاد میکند. در چشمپزشکی، مواردی که درگیری چشمی دارند پمفیگوئید اسکاری چشم (OCP) نامیده میشوند. OCP ممکن است فقط مخاط چشم را هدف قرار دهد، اما حدود 50٪ موارد با درگیری خارج چشمی مانند دهان و پوست همراه است 2).
شکایات اصلی شامل پرخونی مزمن ملتحمه، احساس خشکی، احساس جسم خارجی، سوزش و اشکریزش است. این علائم معمولاً به درمان استاندارد خشکی چشم مقاوم هستند 1). در موارد پیشرفته، محدودیت حرکات چشم به دلیل چسبندگی پلک به کره چشم، ناتوانی در بستن کامل پلک، تحریک قرنیه ناشی از مژههای نابجا و کاهش بینایی اضافه میشود.
OCP یک بیماری پنهانکار است و ممکن است برای مدت طولانی بدون علامت باشد. مواردی گزارش شده است که برای اولین بار به دنبال کاهش بینایی تشخیص داده میشود 2).
شدت ورم ملتحمه اسکاردهنده با استفاده از طبقهبندی Foster (طبقهبندی اصلاحشده Tauber-Foster) ارزیابی میشود 2).
| مرحله | یافته بالینی |
|---|---|
| I | ورم ملتحمه مزمن همراه با فیبروز زیراپیتلیال |
| II | کوتاه شدن فورنیکس تحتانی (A تا D: افزایش 25%) |
| III | چسبندگی پلک به کره چشم (A تا D: افزایش 25%) |
| IV | کراتینه شدن سطح چشم، چسبندگی پلکها به یکدیگر، خشکی شدید |
در موارد خفیف، بافت سفید تاندونمانند خطی یا لکهای روی ملتحمه پلکی دیده میشود. در موارد شدید، به دلیل تشکیل اسکار گسترده و انقباض اسکار، چسبندگی پلک به کره چشم، ناپدید شدن پالیسیدهای Vogt (POV)، نفوذ ملتحمه به داخل قرنیه، خشکی چشم، مژههای نابجا و انتروپیون رخ میدهد.
در ورم ملتحمه اسکاردار تأیید شده با بیوپسی ملتحمه، فیبروز بینابینی، از بین رفتن سلولهای جامی و متاپلازی سنگفرشی از نظر بافتشناسی مشاهده میشود1).
علل ورم ملتحمه اسکاردار به طور کلی به شرح زیر طبقهبندی میشوند.
خودایمنی: در OCP، آنتیبادیهای خودایمنی علیه اینتگرینها و لامینینهای غشای پایه ملتحمه تشکیل شده و با واکنش آلرژیک نوع II (حساسیت نوع II خودایمنی) التهاب مزمن ایجاد میشود5). سندرم استیونز-جانسون/نکرولیز اپیدرمی سمی در واکنش به داروها (سولفونامیدها، داروهای ضد صرع و غیره) بروز میکند. GVHD عارضهای پس از پیوند سلولهای بنیادی خونساز است و در مرحله مزمن میتواند منجر به فیبروز سطح چشم شود4). موارد نادری از سارکوئیدوز به عنوان علت ورم ملتحمه اسکاردار نیز گزارش شده است3).
ناشی از دارو: استفاده طولانی مدت از داروهای ضد گلوکوم (پیلوکارپین، تیمولول، لاتانوپروست و غیره) نمونه بارزی است7). استفاده مکرر و طولانی مدت از قطرههای چشمی حاوی مواد نگهدارنده (بنزالکونیوم کلراید) نیز میتواند علت باشد. فیبروز تمایل به تمرکز در فورنیکس تحتانی و ناحیه کانتوس داخلی دارد7).
عفونی: در کشورهای در حال توسعه، تراخم علت اصلی ورم ملتحمه اسکاردار است. در کشورهای توسعهیافته، موارد شدید کراتوکونژونکتیویت آدنوویروسی میتواند منجر به اسکار شود.
تروماتیک: شامل آسیبهای شیمیایی با اسید یا قلیا، سوختگیها و آسیبهای جراحی میشود.
گرفتن شرح حال دقیق ضروری است. سابقه ترومای چشمی، عفونتهای چشمی، و داروهای مصرفی گذشته و حال پرسیده میشود. بررسی سیستمیک برای بیماریهای التهابی سیستمیک و خودایمنی انجام شده و معاینه فیزیکی مخاط، پوست و مفاصل صورت میگیرد.
در OCP، وجود ضایعات مخاط دهان (ژنژیویت لایهبردار، ضایعات تاولی)، ضایعات مری (دیسفاژی)، و ضایعات حنجره/نای (گرفتگی صدا، تنگی نفس) ارزیابی میشود2). تنگی حنجره میتواند یک عارضه تهدیدکننده حیات باشد.
بیوپسی ملتحمه برای تشخیص قطعی ضروری است. نمونه از ملتحمه بولبار تحتانی گرفته میشود و برای بررسی هیستوپاتولوژیک با فرمالین فیکس شده و برای ایمونوفلورسانس مستقیم (DIF) با محلول میشل ارسال میشود5).
در OCP، رسوبات خطی IgG، IgA، IgM و کمپلمان C3 در ناحیه غشای پایه اپیتلیوم ملتحمه دیده میشود5). با این حال، نتایج منفی کاذب غیرمعمول نیست. از آنجایی که OCP با DIF منفی رد نمیشود، در صورت شک بالینی، بیوپسی مجدد در نظر گرفته میشود4).
در سارکوئیدوز، گرانولومهای اپیتلیوئیدی غیرکازئوزی و سلولهای غولپیکر لانگهانس دیده میشود که برای افتراق از OCP مفید است3).
برای بررسی بیماری زمینهای، موارد زیر انجام میشود: ESR، CBC، CMP، ANA، SS-A/SS-B (سندرم شوگرن)، ANCA (گرانولوماتوز با پلیآنژیت)، ACE/لیزوزیم (سارکوئیدوز).
| تشخیص افتراقی | نکات افتراقی |
|---|---|
| پمفیگوئید سیکاتریسیال چشمی | DIF مثبت. دوطرفه و پیشرونده |
| ناشی از دارو | سابقه مصرف طولانی مدت قطره چشمی. بهبود با قطع دارو7) |
| سارکوئیدوز | گرانولوم غیرکازئوزی. DIF منفی3) |
منفی کاذب در آزمایش DIF غیرمعمول نیست. علل آن شامل فاز خاموش بیماری، ناپدید شدن کامل غشای پایه (مرحله پایانی)، نامناسب بودن محل نمونهبرداری و تغییرات موضعی پاسخ ایمنی است. در صورت شک بالینی به OCP، باید بیوپسی مجدد انجام شود و گزارش شده است که بیوپسیهای متعدد حساسیت را افزایش میدهد4). همچنین ممکن است نتایج بین چشم راست و چپ متفاوت باشد5).
درمان بر اساس بیماری زمینهای فردیسازی میشود. اهداف عبارتند از توقف پیشرفت اسکار، پیشگیری و اصلاح عوارض قرنیه و پلک، و تسکین علائم.
OCP یک بیماری سیستمیک است و درمان اصلی آن سرکوب سیستمیک ایمنی است. همکاری با روماتولوژی به شدت توصیه میشود2).
درمان سیستمیک
التهاب خفیف تا متوسط: داپسون (دیآمینودیفنیلسولفون) خط اول درمان است. حذف کمبود G6PD ضروری است5)
موارد متوسط و مقاوم: افزایش به مایکوفنولات موفتیل، آزاتیوپرین، متوترکسات2)
التهاب شدید: ترکیب سیکلوفسفامید و پردنیزولون کوتاه مدت5)
موارد مقاوم: ریتوکسیماب، ایمونوگلوبولین وریدی (IVIG)2)
درمان موضعی و جراحی
درمان علامتی: قطره استروئید با غلظت کم، قطره آنتیبیوتیک، اشک مصنوعی بدون مواد نگهدارنده، برداشتن مژه
موارد همراه با گلوکوم: انتخاب قطرههای بدون مواد نگهدارنده. جراحی (مانند استنت XEN) نیز یک گزینه است6)
سیمبلبارون: جداسازی چسبندگی + بازسازی با پیوند مخاط دهان یا پیوند آمنیون2)
مرحله پایانی: پروتز قرنیه (Boston KPro type 2، OOKP)
جراحی باید پس از کنترل کافی التهاب انجام شود. انجام جراحی در شرایطی که التهاب به خوبی کنترل نشده است، میتواند منجر به تشدید سریع بیماری شود 2).
اولین و مهمترین اقدام، قطع داروی عامل است 7). التهاب سطح چشم با قطرههای استروئیدی کنترل میشود. برای کنترل فشار چشم در گلوکوم، از استازولامید خوراکی یا تغییر به قطرههای بدون مواد نگهدارنده استفاده میشود و در صورت لزوم، جراحی مد نظر قرار میگیرد 7).
در فاز حاد، قطع فوری داروی عامل و مراقبتهای حمایتی اساس درمان است. مراقبت از سطح چشم شامل استفاده از روانکنندههای بدون مواد نگهدارنده، آنتیبیوتیکهای موضعی، استروئیدهای موضعی و پیوند غشای آمنیوتیک است. در فاز مزمن، مدیریت عوارضی مانند تریکیازیس، انتروپیون و پانوس قرنیه ادامه مییابد.
قطع داروی عامل مهمترین اقدام است. استفاده طولانیمدت از داروهای سمی برای اپیتلیوم (به ویژه داروهای ضد گلوکوم حاوی مواد نگهدارنده) علت آن است و با قطع تمام داروهای مشکوک، التهاب به سرعت بهبود مییابد 7). پس از قطع دارو، التهاب با قطرههای استروئیدی کنترل میشود و مدیریت فشار چشم در گلوکوم با داروهای خوراکی یا قطرههای بدون مواد نگهدارنده انجام میشود.
پاتوفیزیولوژی ورم ملتحمه اسکار بسته به بیماری زمینهای متفاوت است، اما مسیر نهایی مشترک شامل التهاب مزمن ملتحمه و به دنبال آن فیبروز است. التهاب مزمن باعث نفوذ ماکروفاژها و مونوسیتها به ملتحمه میشود که فاکتورهای رشد آزاد کرده و فیبروبلاستها را تحریک میکنند. فیبروبلاستها ماتریکس خارج سلولی تولید کرده و فیبروز ملتحمه پیشرفت میکند.
پاتوفیزیولوژی OCP: آنتیبادیهای خودی علیه اینتگرینها و لامینینهای موجود در کمپلکس همیدزموزوم-غشای اپیتلیال در غشای پایه اپیتلیوم ملتحمه تشکیل میشوند 5). این امر سیستم کمپلمان را فعال کرده، سلولهای التهابی را جذب میکند و منجر به التهاب مزمن و فیبروز میشود. در فاز حاد، ائوزینوفیلها و نوتروفیلها واسطه التهاب هستند و در فاز مزمن، لنفوسیتها غالب میشوند 5).
تخریب سلولهای بنیادی اپیتلیوم قرنیه: سلولهای بنیادی اپیتلیوم قرنیه در لیمبوس قرار دارند. با پیشرفت ورم ملتحمه اسکار و از بین رفتن لیمبوس، سلولهای بنیادی اپیتلیوم قرنیه تخلیه شده، بافت ملتحمه به داخل قرنیه نفوذ میکند و کدورت و عروقی شدن قرنیه رخ میدهد. در مراحل پیشرفته، سطح قرنیه مانند پوست کراتینه میشود.
ترکیب oGVHD و OCP: در GVHD پس از پیوند سلولهای بنیادی خونساز، معمولاً فیبروز خفیف ملتحمه دیده میشود، اما در صورت وجود تغییرات اسکار شدید و پیشرونده (تشکیل چسبندگی پلک به کره چشم)، باید به ترکیب OCP مشکوک شد 4). اگرچه oGVHD و OCP از نظر بالینی مشابه هستند، اما استراتژی درمانی متفاوتی دارند، بنابراین تمایز با بیوپسی مهم است 4).
به وضعیتی گفته میشود که سلولهای بنیادی اپیتلیال قرنیه واقع در حصار Vogt (POV) لیمبوس قرنیه به دلیل التهاب مزمن و اسکار از بین میروند. هنگامی که سلولهای بنیادی تحلیل میروند، بازسازی طبیعی اپیتلیوم قرنیه غیرممکن میشود و اپیتلیوم ملتحمه به سطح قرنیه حمله میکند (ملتحمهای شدن). در نتیجه، کدورت قرنیه، تهاجم عروقی و کراتینه شدن رخ میدهد که منجر به اختلال شدید بینایی میشود. این وضعیت به طور مشترک در پمفیگوئید چشمی، سندرم استیونز-جانسون و آسیب شیمیایی دیده میشود.
موفقیت جراحی کم تهاجمی گلوکوم (MIGS) با استنت ژل XEN در یک مورد گلوکوم همراه با OCP گزارش شده است 6). پس از کنترل التهاب سطح چشم، استنت با روش ab interno وارد شد و یک سال پس از جراحی، کنترل فشار چشم بدون قطره و آرامش التهاب حاصل شد 6). این مورد نشان میدهد که حتی در بیماران مبتلا به بیماری شدید سطح چشم نیز با مدیریت مناسب قبل از عمل، جراحی امکانپذیر است.
پیوند لایه اپیتلیال مخاطی کشتشده یک رویکرد جدید مفید برای جلوگیری از نقص اپیتلیال پایدار و پیشرفت چسبندگی پلک به کره چشم است. داروهای بیولوژیک مانند ریتوکسیماب و مهارکنندههای JAK به عنوان گزینههای درمانی برای موارد مقاوم OCP مورد توجه قرار گرفتهاند.
