A conjuntivite cicatricial (cicatricial conjunctivitis) é um termo geral para conjuntivite crônica com formação de cicatriz na conjuntiva. A inflamação crônica da conjuntiva estimula os fibroblastos, promovendo a formação de matriz extracelular e levando à fibrose conjuntival e alteração da superfície ocular.
As causas da formação de cicatriz são diversas. Incluem conjuntivite infecciosa (como tracoma e ceratoconjuntivite epidêmica) que passa por fase de pseudomembrana aguda para cicatrização crônica, conjuntivite não infecciosa como síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e penfigoide ocular, e fatores externos como trauma químico e toxicidade medicamentosa.
A causa mais comum de conjuntivite cicatricial ativa e progressiva é o penfigoide cicatricial ocular (ocular cicatricial pemphigoid: OCP). OCP é uma doença autoimune dentro do espectro do penfigoide de membranas mucosas (mucous membrane pemphigoid: MMP), com incidência de 1 em 10.000–50.000 pessoas 5). Acomete mais mulheres idosas, com proporção sexual de aproximadamente 1:2 (homem:mulher) 5). Um estudo de vigilância no Reino Unido relatou incidência anual de conjuntivite cicatricial de cerca de 1,3 por milhão de pessoas.
Autoimune/Inflamatório
Penfigoide cicatricial ocular (OCP): A causa mais comum de conjuntivite cicatricial progressiva
Síndrome de Stevens-Johnson/Necrólise epidérmica tóxica: Distúrbio mucocutâneo agudo secundário a reação medicamentosa
Doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD): Doença crônica da superfície ocular que ocorre após transplante de células-tronco hematopoiéticas4)
Outros: Líquen plano, doença bolhosa linear por IgA, sarcoidose3)
Exógenos e Outros
Induzido por medicamentos: Pseudopenfigoide ocular devido ao uso prolongado de medicamentos antiglaucomatosos7)
Infeccioso: Tracoma, ceratoconjuntivite adenoviral, conjuntivite diftérica
Traumático: Trauma químico (álcali/ácido), queimaduras térmicas, lesão por radiação
Neoplasias malignas: Carcinoma de glândula sebácea, carcinoma de células escamosas, linfoma MALT
Penfigoide de membranas mucosas (MMP) é um termo geral para doenças autoimunes que causam bolhas e erosões em membranas mucosas extensas, como boca, olhos, nasofaringe, laringe, esôfago e genitália. Em oftalmologia, os casos com envolvimento ocular são chamados de penfigoide cicatricial ocular (OCP). OCP pode atingir apenas a mucosa ocular, mas cerca de 50% dos casos apresentam lesões extraoculares, como boca e pele2).
As principais queixas são hiperemia conjuntival crônica, sensação de ressecamento, sensação de corpo estranho, ardor e lacrimejamento. Esses sintomas são resistentes ao tratamento habitual do olho seco 1). Em casos avançados, somam-se distúrbios da motilidade ocular devido à simbléfaro, incapacidade de abrir completamente as pálpebras, sintomas de irritação corneana por triquíase e diminuição da acuidade visual.
OCP é insidioso e pode ser assintomático por longos períodos. Há relatos de casos descobertos pela primeira vez devido à diminuição da acuidade visual 2).
A gravidade da conjuntivite cicatricial é avaliada pela classificação de Foster (classificação de Tauber-Foster modificada) 2).
| Estágio | Achados Clínicos |
|---|---|
| Estágio I | Conjuntivite crônica com fibrose subepitelial |
| Estágio II | Encurtamento do fórnice inferior (A-D: incrementos de 25%) |
| Estágio III | Simbléfaro (A-D: incrementos de 25%) |
| Estágio IV | Queratinização da superfície ocular, anquilobléfaro, ressecamento grave |
Em casos leves, observa-se tecido branco tendíneo linear ou em placas na conjuntiva palpebral. Em casos graves, a cicatrização extensa e a contração cicatricial causam simbléfaro, desaparecimento das paliçadas de Vogt, invasão conjuntival da córnea, olho seco, triquíase e entrópio.
Na conjuntivite cicatricial confirmada por biópsia conjuntival, observam-se histologicamente fibrose estromal, perda de células caliciformes e metaplasia escamosa 1).
As causas da conjuntivite cicatricial são classificadas principalmente da seguinte forma.
Autoimune: Na OCP, autoanticorpos são formados contra integrinas e laminina da membrana basal conjuntival, causando inflamação crônica por reação alérgica tipo II (hipersensibilidade autoimune tipo II) 5). A síndrome de Stevens-Johnson/necrólise epidérmica tóxica ocorre como reação a medicamentos (sulfonamidas, antiepilépticos, etc.). A DECH é uma complicação após transplante de células-tronco hematopoéticas, e a fibrose da superfície ocular pode progredir na fase crônica 4). Casos raros em que a sarcoidose causa conjuntivite cicatricial também foram relatados 3).
Induzida por medicamentos: O uso prolongado de medicamentos para glaucoma (pilocarpina, timolol, latanoprost, etc.) é típico 7). O uso frequente e prolongado de colírios contendo conservantes (cloreto de benzalcônio) também pode ser causa. A fibrose tende a se concentrar no fórnice inferior e no canto medial 7).
Infecciosa: Em países em desenvolvimento, o tracoma é a principal causa de conjuntivite cicatricial. Em países desenvolvidos, casos graves de ceratoconjuntivite por adenovírus podem causar cicatrização.
Traumática: Inclui lesões químicas por álcalis ou ácidos, queimaduras e lesões cirúrgicas.
Uma anamnese detalhada é essencial. Pergunte sobre histórico de trauma ocular, infecções oculares e medicamentos passados e atuais. Realize uma revisão sistêmica para doenças inflamatórias sistêmicas e autoimunes, e faça exame físico das mucosas, pele e articulações.
Na OCP, avalie a presença de lesões na mucosa oral (gengivite descamativa, lesões bolhosas), lesões esofágicas (disfagia) e lesões laríngeas/traqueais (rouquidão, dispneia) 2). A estenose laríngea é uma complicação potencialmente fatal.
A biópsia conjuntival é essencial para o diagnóstico definitivo. A amostra é coletada da conjuntiva bulbar inferior, e são realizados exame histopatológico com fixação em formalina e imunofluorescência direta (DIF) com solução de Michel 5).
Na OCP, observa-se deposição linear de IgG, IgA, IgM e complemento C3 ao longo da membrana basal do epitélio conjuntival 5). No entanto, resultados falso-negativos não são raros. A OCP não pode ser excluída mesmo com DIF negativa; portanto, se houver suspeita clínica, considere repetir a biópsia 4).
Na sarcoidose, são encontrados granulomas epitelioides não caseosos e células gigantes do tipo Langhans, úteis para diferenciar da OCP 3).
Para investigar doenças de base, realize os seguintes exames: VHS, hemograma completo, perfil metabólico completo, FAN, SS-A/SS-B (síndrome de Sjögren), ANCA (granulomatose com poliangiite), ECA/lisozima (sarcoidose).
| Diagnóstico diferencial | Pontos de diferenciação |
|---|---|
| Penfigoide cicatricial ocular | DIF positiva. Bilateral e progressivo |
| Induzido por medicamentos | Histórico de uso prolongado de colírios. Melhora com a suspensão 7) |
| Sarcoidose | Granuloma não caseoso. DIF negativa 3) |
Resultados falso-negativos no exame de imunofluorescência direta (DIF) não são incomuns. Podem ser causados por fase de repouso da doença, perda completa da membrana basal (fase terminal), local inadequado de coleta da amostra ou variação local da resposta imune. Se houver suspeita clínica de penfigoide cicatricial ocular (OCP), uma nova biópsia deve ser realizada, e foi relatado que múltiplas biópsias aumentam a sensibilidade 4). Os resultados também podem diferir entre os olhos direito e esquerdo 5).
O tratamento é individualizado de acordo com a doença de base. O objetivo é interromper a cicatrização progressiva, prevenir e corrigir complicações corneanas e palpebrais, e aliviar os sintomas.
OCP é uma doença sistêmica, e a terapia imunossupressora sistêmica é o pilar do tratamento. A colaboração com a reumatologia é fortemente recomendada 2).
Terapia Sistêmica
Inflamação leve a moderada: Dapsona (diaminodifenilsulfona) é a primeira escolha. É necessária a exclusão de deficiência de G6PD 5)
Casos moderados ou sem resposta: Escalonamento para micofenolato de mofetila, azatioprina ou metotrexato 2)
Inflamação grave: Ciclofosfamida combinada com prednisolona de curto prazo 5)
Casos refratários: Rituximabe, imunoglobulina intravenosa (IVIG) 2)
Tratamento Local e Cirúrgico
Tratamento sintomático: Colírio de corticosteroide de baixa concentração, colírio antibiótico, lágrimas artificiais sem conservantes, remoção de cílios
Casos com glaucoma associado: Escolher colírios sem conservantes. Cirurgia (como stent de gel XEN) também é uma opção 6)
Simbléfaro: Liberação da aderência com reconstrução usando enxerto de mucosa oral ou enxerto de membrana amniótica 2)
Fase terminal: Prótese de córnea (Boston KPro tipo 2, OOKP)
O tratamento cirúrgico é realizado após o controle adequado da inflamação. A cirurgia em estado de inflamação não controlada pode levar a uma rápida deterioração 2).
A suspensão do medicamento causador é a primeira e mais importante medida 7). A inflamação da superfície ocular é controlada com colírios de esteroides. Para o manejo da pressão intraocular no glaucoma, use acetazolamida oral ou mude para colírios sem conservantes, e considere cirurgia se necessário 7).
Na fase aguda, o básico é a suspensão imediata do medicamento causador e terapia de suporte. O cuidado da superfície ocular inclui lubrificantes sem conservantes, antibióticos tópicos, esteroides tópicos e transplante de membrana amniótica. Na fase crônica, o manejo continua para sequelas como triquíase, entrópio e pannus corneano.
A suspensão do medicamento causador é a mais importante. O uso prolongado de medicamentos com toxicidade epitelial (especialmente medicamentos para glaucoma contendo conservantes) é a causa, e a suspensão de todos os medicamentos suspeitos melhora rapidamente a inflamação 7). Após a suspensão, a inflamação é controlada com colírios de esteroides, e o manejo da pressão intraocular no glaucoma é mudado para medicamentos orais ou colírios sem conservantes.
A fisiopatologia da conjuntivite cicatricial varia conforme a doença causadora, mas a via final comum é inflamação crônica da conjuntiva → fibrose. A inflamação crônica leva à infiltração de macrófagos e monócitos na conjuntiva, liberando fatores de crescimento que estimulam fibroblastos. Os fibroblastos produzem matriz extracelular, e a fibrose conjuntival progride.
Fisiopatologia do OCP: Autoanticorpos são formados contra integrinas e lamininas presentes no complexo hemidesmossomo-membrana epitelial na membrana basal do epitélio conjuntival 5). Isso ativa o sistema complemento, recrutando células inflamatórias que causam inflamação crônica e fibrose. Na fase aguda, eosinófilos e neutrófilos medeiam a inflamação, e na fase crônica, linfócitos predominam 5).
Exaustão das Células-Tronco Epiteliais da Córnea: As células-tronco epiteliais da córnea estão no limbo. Com a progressão da conjuntivite cicatricial, o limbo desaparece, levando à exaustão das células-tronco, invasão do tecido conjuntival na córnea, opacidade corneana e invasão vascular. Com a progressão adicional, a superfície da córnea se queratiniza como a pele.
Complicação de oGVHD e OCP: Na DECH após transplante de células-tronco hematopoiéticas, geralmente ocorre fibrose conjuntival leve, mas se houver alterações cicatriciais graves e progressivas (formação de simbléfaro), deve-se considerar a complicação de OCP 4). Embora oGVHD e OCP sejam clinicamente semelhantes, as estratégias de tratamento são diferentes, portanto a diferenciação por biópsia é importante 4).
Refere-se à condição em que as células-tronco epiteliais da córnea localizadas nas paliçadas de Vogt (POV) no limbo corneano desaparecem devido à inflamação crônica e cicatrização. Quando as células-tronco se esgotam, a regeneração do epitélio corneano normal torna-se impossível, e o epitélio conjuntival invade a superfície da córnea (conjuntivalização). Como resultado, ocorrem opacidade corneana, invasão vascular e queratinização, levando a grave deficiência visual. Essa condição é comumente observada após penfigoide ocular, síndrome de Stevens-Johnson e trauma químico.
Foram relatados casos de sucesso de cirurgia de glaucoma minimamente invasiva (MIGS) com stent de gel XEN em casos de glaucoma complicando OCP 6). Inserido pelo método ab interno após controle da inflamação da superfície ocular, alcançou-se controle da pressão intraocular sem colírios e supressão da inflamação um ano após a cirurgia 6). Este caso demonstra que a cirurgia é possível mesmo em pacientes com doença grave da superfície ocular com manejo pré-operatório adequado.
O transplante de folha epitelial mucosa cultivada é uma nova abordagem útil para prevenir a progressão de defeitos epiteliais persistentes e simbléfaro. Agentes biológicos como rituximabe e inibidores de JAK estão atraindo atenção como opções de tratamento para casos refratários de OCP.
