O penfigoide de membranas mucosas ocular (ocular mucous membrane pemphigoid, abreviado OCP) é uma doença autoimune bolhosa crônica progressiva causada por autoanticorpos contra componentes de adesão da membrana basal do epitélio mucoso, incluindo a conjuntiva. O penfigoide de membranas mucosas (mucous membrane pemphigoid, MMP) é um grupo de doenças sistêmicas que afetam múltiplas mucosas como boca, superfície ocular, nasofaringe, laringe, esôfago e genitália, e aqueles com lesão ocular são chamados de penfigoide ocular ou penfigoide cicatricial ocular (ocular cicatricial pemphigoid). Casos sem lesão cutânea não são raros.
Na oftalmologia, o OCP é considerado uma doença representativa da epiteliopatia ceratoconjuntival cicatricial com depleção de células-tronco do epitélio corneano, e segue uma progressão gradual de conjuntivite crônica a simbléfaro e, finalmente, queratinização corneana.
Esta doença é rara. Um estudo de vigilância no Reino Unido relatou incidência anual de conjuntivite cicatricial de cerca de 1,3 por milhão de pessoas, e a prevalência de OCP é estimada em aproximadamente 1 em 10.000 a 50.000 pessoas 5). Acomete idosos na faixa dos 60-80 anos, com proporção homem:mulher de cerca de 1:2, mais comum em mulheres 5). A frequência de lesões mucosas é maior na boca (cerca de 85%), olho (cerca de 65%), e cerca de 50% dos pacientes com OCP apresentam lesões extraoculares como boca e pele 2).
A doença inicia-se insidiosamente como conjuntivite crônica bilateral, e o período de sintomas frequentemente dura de vários anos a mais de uma década. Nos estágios iniciais, apenas sintomas inespecíficos de conjuntivite estão presentes, sendo frequentemente tratada por longo prazo como conjuntivite alérgica, conjuntivite crônica ou olho seco. Uma anamnese cuidadosa com esta doença em mente e a avaliação dos achados da lâmpada de fenda são cruciais para o diagnóstico precoce e melhora do prognóstico da função visual.
Visão Geral do Penfigoide das Membranas Mucosas (MMP)
Órgãos-alvo: Mucosas com epitélio escamoso estratificado em todo o corpo, como boca, superfície ocular, nasofaringe, laringe, esôfago e genitais
Lesões cutâneas: Frequentemente ausentes. Erosões e cicatrizes são mais proeminentes que bolhas
Idade de início: 60-80 anos. Predomínio feminino
Complicações sistêmicas: Disfagia por estenose esofágica, estenose laríngea pode afetar o prognóstico de vida 2)
Características do Penfigoide das Membranas Mucosas Ocular (OCP)
Natureza da lesão ocular: Conjuntivite crônica bilateral e cicatrização conjuntival progressiva
Objetivo patológico: Simbléfaro, depleção de células-tronco epiteliais da córnea e queratinização da superfície ocular
Envolvimento extraocular: Cerca de 50% apresentam envolvimento de outros locais como boca e pele 2)
Progressão insidiosa: Pode ser assintomático por longos períodos e ser descoberto na queda da acuidade visual 2)
O Penfigoide das Membranas Mucosas (MMP) é um termo abrangente para doenças bolhosas autoimunes que afetam múltiplas mucosas como boca, olho, nasofaringe, laringe, esôfago e vulva. Aquele com lesões oculares é chamado de Penfigoide Ocular (Penfigoide Cicatricial Ocular, OCP). OCP pode ser restrito ao olho ou acompanhado de lesões extraoculares como boca e pele, com cerca de 50% dos casos apresentando lesões extraoculares 2). Como as lesões cutâneas são frequentemente discretas, o oftalmologista frequentemente chega ao diagnóstico primeiro.
No estágio inicial, as queixas principais são hiperemia conjuntival crônica, sensação de ressecamento, sensação de corpo estranho, ardor e lacrimejamento. Esses sintomas são resistentes ao tratamento usual do olho seco e, quando prolongados, levam à suspeita desta doença 1). Em casos avançados, somam-se distúrbios da motilidade ocular devido ao simbléfaro, incapacidade de fechar completamente a pálpebra, sintomas de irritação corneana por triquíase, além de diminuição da acuidade visual por opacidade corneana ou invasão epitelial conjuntival.
A progressão desta doença é insidiosa, podendo permanecer assintomática por longos períodos e ser descoberta apenas quando ocorre diminuição da visão 2).
Para avaliação da gravidade, utiliza-se amplamente a classificação de Foster (classificação de Tauber-Foster modificada). Começa com conjuntivite crônica no estágio I, encurtamento do fórnice inferior no estágio II, simbléfaro e invasão vascular corneana no estágio III, e queratinização da superfície ocular no estágio IV 2).
| Estágio | Achados Principais |
|---|---|
| Estágio I | Conjuntivite crônica, Rosa Bengala positivo (distúrbio de mucina), fibrose subepitelial conjuntival |
| Estágio II | Encurtamento do fórnice inferior (A-D: avaliação da progressão em incrementos de 25%) |
| Estágio III | Simbléfaro, invasão vascular para a córnea, triquíase, diminuição da secreção lacrimal |
| Estágio IV | Queratinização da superfície ocular, anquilobléfaro, ressecamento severo, transformação cutânea da córnea |
Nos estágios iniciais, cicatrizes lineares ou em placas brancas semelhantes a tecido tendinoso são observadas na conjuntiva palpebral. Com a progressão da doença, ocorre encurtamento do fórnice conjuntival, desaparecimento das Palisadas de Vogt (POV), invasão do epitélio conjuntival na córnea, obstrução do ducto lacrimal, perda de células caliciformes conjuntivais e olho seco grave devido à perda das glândulas de Meibômio. Durante a exacerbação aguda, pode ocorrer defeito epitelial persistente extenso.
Histologicamente, observa-se fibrose do estroma conjuntival, perda completa de células caliciformes e metaplasia escamosa 1). A perda de células caliciformes significa perda da função de secreção de mucina da conjuntiva, prejudicando significativamente a estabilidade do filme lacrimal. Além disso, a destruição das glândulas de Meibômio leva à perda da camada lipídica, aumentando a evaporação lacrimal e resultando em olho seco evaporativo grave.
Como complicações mucosas sistêmicas, é necessário avaliar lesões orais como gengivite descamativa e lesões bolhosas, lesões esofágicas causando disfagia, e lesões laríngeas e traqueais causando rouquidão e dificuldade respiratória. A estenose laríngea é um fator prognóstico determinante que requer garantia de via aérea, e a coordenação de emergência com otorrinolaringologia é necessária em pacientes com sintomas respiratórios 2). A estenose esofágica causa disfagia e desnutrição, sendo considerada avaliação endoscópica por gastroenterologia e dilatação por balão se necessário. As lesões cutâneas frequentemente aparecem como eritema cicatricial ou alterações atróficas em vez de bolhas, e tendem a ocorrer na cabeça, face e pescoço.
O penfigoide de mucosa ocular é uma doença autoimune (detalhes na seção 6). Fatores de risco incluem idade avançada, sexo feminino e história de outras doenças autoimunes. Nenhum gatilho claro foi identificado, mas infecção ou exposição a medicamentos são discutidos como possíveis quebras de tolerância imunológica. A associação com HLA-DQB1*0301 foi relatada em estudos estrangeiros, sugerindo contribuição de predisposição genética.
Clinicamente, é importante diferenciar de outras doenças que causam conjuntivite cicatricial. Como as doenças listadas abaixo diferem em fisiopatologia e tratamento, a causa deve ser restringida na primeira consulta.
Doenças Autoimunes e Inflamatórias a Diferenciar
Síndrome de Stevens-Johnson / Necrólise Epidérmica Tóxica: Distúrbio mucocutâneo agudo devido a reação medicamentosa. Diferenciado por história de febre e erupção cutânea generalizada.
Doença do Enxerto contra Hospedeiro (DECH): Ocorre após transplante de células-tronco hematopoiéticas. Em casos de sinéquia grave e progressiva, considere a possibilidade de OCP 4).
Sarcoidose: Conjuntivite granulomatosa não caseosa que pode cicatrizar. Foi relatada como doença mimetizadora de OCP 3).
Líquen plano / Doença bolhosa IgA linear: Requer avaliação dermatológica.
Doenças Exógenas a Diferenciar
Pseudo-penfigoide ocular induzido por drogas: Uso prolongado de medicamentos para glaucoma (ex.: latanoprost, timolol, brinzolamida) é exemplo típico. Melhora com a suspensão do medicamento 7).
Trauma químico e queimaduras: Trauma alcalino é particularmente grave.
Infeccioso: Tracoma é causa principal em países em desenvolvimento. Em países desenvolvidos, casos graves de ceratoconjuntivite adenoviral.
Iatrogênico: Histórico de cirurgia ocular com incisão conjuntival
A presença de inflamação crônica do epitélio corneano e conjuntival bilateral que progride lentamente para cicatrização é um forte indicativo de OCP. Especialmente em idosos, particularmente mulheres, se houver triquíase ou entrópio, avalie cuidadosamente a presença de encurtamento do fórnice conjuntival e simbléfaro.
Na anamnese, investigue detalhadamente o histórico de trauma ocular, infecções oculares e uso atual e prévio de colírios e medicamentos orais. Além disso, realize uma revisão sistêmica de lesões mucosas na boca, nasofaringe, laringe, esôfago e pele, e coordene com os departamentos de dermatologia, otorrinolaringologia, gastroenterologia e reumatologia conforme necessário 2).
O pilar do diagnóstico definitivo é a biópsia conjuntival. Uma amostra é coletada da conjuntiva bulbar inferior, e são realizados simultaneamente o exame histopatológico em espécime fixado em formalina e a imunofluorescência direta (DIF) em espécime fixado em solução de Michel 5).
O achado positivo de DIF para OCP é a deposição linear de IgG, IgA, IgM e complemento C3 ao longo da membrana basal do epitélio conjuntival 5). No entanto, não é raro que a DIF apresente resultados falso-negativos. As causas podem ser a fase de repouso da doença, desaparecimento completo da membrana basal na fase terminal, local inadequado de coleta da amostra ou variação local da resposta imune. Em casos com forte suspeita clínica de OCP, a doença não deve ser descartada mesmo com DIF negativa, e a sensibilidade pode ser melhorada com biópsias repetidas, incluindo rebiópsia do olho contralateral 4,5).
| Doença | Chave para diferenciação |
|---|---|
| Penfigoide cicatricial ocular (OCP) | Bilateral, progressão lenta, deposição linear de imunoglobulina na membrana basal na IFD, positividade para anticorpos anti-BP180/laminina 332. |
| Síndrome de Stevens-Johnson | Início agudo devido a reação medicamentosa, história de febre e exantema sistêmico. |
| Pseudo-OCP induzido por medicamentos | História de uso prolongado de medicamentos tóxicos ao epitélio, como colírios antiglaucomatosos. Melhora com a suspensão do medicamento causador 7). |
| Doença do enxerto contra hospedeiro crônica (DECHc) | História de transplante de células-tronco hematopoéticas. No entanto, em casos de aderências graves, atentar para possível coexistência com OCP 4). |
| Sarcoidose | Mesmo com ECA/lisozima normais, a sarcoidose permanece no diagnóstico diferencial, e a imunofluorescência negativa é útil para excluir OCP 3). |
O teste DIF não é completamente sensível, e existem vários fatores que causam resultados falso-negativos. As principais causas incluem: fase inativa da doença, casos em que a membrana basal desapareceu completamente nos estágios finais, área de coleta da amostra com baixa atividade e variação na distribuição local dos depósitos imunes. Foram relatados casos com resultados diferentes entre os olhos direito e esquerdo 5). Quando os achados clínicos sugerem fortemente OCP, a repetição da biópsia do olho contralateral ou de outro local, incluindo múltiplos exames, melhora a sensibilidade 4). A detecção de anticorpos séricos anti-BP180 e anti-laminina 332 também é útil como auxílio diagnóstico.
O objetivo do tratamento é interromper a cicatrização progressiva, prevenir e corrigir complicações da córnea e pálpebras, e aliviar os sintomas. Esta doença é uma doença autoimune sistêmica, e a terapia tópica isolada não pode controlar sua progressão. O pilar do tratamento é a terapia imunossupressora sistêmica, e a colaboração com dermatologistas e reumatologistas é fortemente recomendada 2).
Os medicamentos são selecionados gradualmente de acordo com a atividade da doença e inflamação. Todos requerem monitoramento de efeitos colaterais e exames de sangue regulares 2,5).
Terapia Sistêmica: Seleção Gradual
Leve a Moderado: Dapsona (diaminodifenilsulfona) 50-200 mg/dia é a primeira escolha. A exclusão de deficiência de G6PD e o monitoramento de anemia e metemoglobinemia são obrigatórios 5)
Sem resposta à dapsona/moderado: Escalonamento para micofenolato mofetil 1-3 g/dia, azatioprina 1-2 mg/kg/dia ou metotrexato 7,5-25 mg/semana 2)
Grave/Exacerbação Aguda: Ciclofosfamida 1-2 mg/kg/dia combinada com prednisolona em altas doses de curta duração 5)
Casos Refratários: Rituximabe (anticorpo monoclonal anti-CD20), terapia com imunoglobulina intravenosa (IVIG) 2)
Terapia Tópica e Cirúrgica
Terapia Sintomática: Colírio de esteroide de baixa concentração para anti-inflamação, lágrimas artificiais sem conservantes para manejo do olho seco, remoção de cílios para reduzir irritação da córnea
Reconstrução de Simbléfaro: Após a inflamação ser controlada, liberação das aderências, transplante de membrana amniótica ou transplante de mucosa oral para reconstrução 2)
Casos de Glaucoma Comórbido: A mudança para colírios sem conservantes é a base. Existem relatos de casos de cirurgia de glaucoma minimamente invasiva (por exemplo, stent de gel XEN) 6)
Fase terminal: Transplante de epitélio mucoso cultivado para reconstrução do epitélio corneano, prótese de córnea (Boston KPro tipo 2, OOKP) para casos graves
A maioria dos medicamentos não é coberta pelo seguro saúde para esta doença, sendo necessária explicação adequada ao paciente e considerações éticas antes da introdução. Deve-se notar que ciclosporina e ciclofosfamida orais também não são aprovadas para esta doença. A dapsona pode induzir hemólise de eritrócitos e metemoglobinemia, portanto, deve-se medir a atividade da glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) antes da administração para excluir deficiência. Após o início, realizar avaliações regulares de hemograma, função hepática e renal, e aumentar a dose gradualmente. O micofenolato de mofetila é relativamente bem tolerado e adequado para uso a longo prazo, mas o risco de infecções oportunistas deve ser considerado com triagem de infecções. A ciclofosfamida é um imunossupressor potente para casos graves, mas apresenta riscos de mielossupressão, cistite hemorrágica e risco carcinogênico a longo prazo, sendo necessário gerenciar a dose total. O rituximabe, como anticorpo monoclonal anti-CD20, é posicionado como terapia de resgate para OCP refratário, sendo importante a avaliação do risco de reativação do vírus da hepatite B antes da administração 2).
O tratamento tópico é importante como terapia sintomática adjuvante à terapia sistêmica. Colírios de corticosteroides em baixa concentração são usados para aliviar a inflamação da superfície ocular, e lágrimas artificiais sem conservantes para gerenciar o olho seco. Intervenções cirúrgicas como oclusão do ponto lacrimal devem ser avaliadas com cautela, pois podem acelerar a cicatrização.
O tratamento cirúrgico é realizado apenas quando a inflamação está completamente controlada. A cirurgia sob inflamação ativa pode levar à progressão rápida de cicatrização, aderências e queratinização 2).
Em doenças bilaterais progressivas como OCP grave, a indicação de transplante autólogo de células-tronco limbais (CLAu, CLET, SLET) é limitada. Como muitos casos são bilaterais e não possuem um olho doador saudável, considera-se o transplante alogênico ou transplante de epitélio mucoso cultivado 9). Uma revisão sistemática do transplante autólogo de células-tronco limbais, analisando 1023 olhos (principalmente para trauma químico unilateral), relatou sucesso anatômico de 69% e funcional de 60%, mas não é a primeira escolha em doenças autoimunes bilaterais como OCP 9).
A cirurgia na presença de inflamação ativa é um fator de risco importante que acelera a simbléfaro e a queratinização corneana. Ao planejar a cirurgia, a terapia imunossupressora sistêmica (como esteroides, ciclosporina, ciclofosfamida) deve ser iniciada no dia da cirurgia para controlar completamente a inflamação, minimizar danos físicos à superfície ocular durante a cirurgia e continuar a imunossupressão no pós-operatório. Se a cirurgia for realizada com controle inflamatório pré-operatório insuficiente, há alto risco de simbléfaro e queratinização rápidas após a cirurgia. A escolha da técnica cirúrgica, o manejo sistêmico e a colaboração com dermatologistas e reumatologistas são extremamente importantes 2).
OCP é uma doença autoimune tipo II (citotóxica) caracterizada pela produção de autoanticorpos contra componentes da membrana basal associados ao hemidesmossomo 5).
Quando autoanticorpos se ligam à membrana basal do epitélio conjuntival, o sistema complemento é ativado e células inflamatórias são recrutadas. Na fase aguda, eosinófilos e neutrófilos são os principais responsáveis pela inflamação, enquanto na fase crônica, a infiltração linfocitária predomina 5). As citocinas e proteases liberadas ativam fibroblastos subepiteliais da conjuntiva, promovendo a produção excessiva de matriz extracelular como colágeno, levando à fibrose e cicatrização conjuntival. Citocinas do tipo Th2, como fator de transformação do crescimento beta (TGF-β), interleucina-4 (IL-4), IL-5 e IL-13, têm expressão aumentada na lesão e são consideradas os principais impulsionadores da fibrose. O desequilíbrio entre metaloproteinase de matriz (MMP-9) e inibidor tecidual (TIMP) e a remodelação descontrolada do tecido conjuntival também são características da patologia.
A progressão gradual da cicatrização conjuntival corresponde à classificação de Foster. Com a inflamação crônica persistente, ocorre fibrose subconjuntival (estágio I), encurtamento do fórnice conjuntival (estágio II), simbléfaro (estágio III) e, finalmente, as Palisadas de Vogt (POV) no limbo corneano desaparecem 8). Como as POV contêm células-tronco epiteliais da córnea, seu desaparecimento significa falha na regeneração normal do epitélio corneano. Quando as células-tronco epiteliais da córnea se esgotam, o epitélio conjuntival invade a superfície da córnea (conjuntivalização), levando à opacidade da córnea, invasão vascular e, finalmente, queratinização semelhante à pele (estágio IV) 8).
A doença crônica do enxerto contra hospedeiro ocular (oGVHD) após transplante de células-tronco hematopoiéticas geralmente apresenta inflamação crônica da superfície ocular, olho seco e fibrose conjuntival leve, mas em casos de cicatrização grave e rapidamente progressiva com simbléfaro, a coexistência de OCP deve ser considerada 4). oGVHD e OCP têm apresentação clínica semelhante, mas as estratégias de tratamento diferem, portanto, biópsia conjuntival e imunofluorescência direta são importantes para diferenciação 4).
No limbo corneano existem células-tronco responsáveis pela regeneração do epitélio corneano, observáveis como Palisadas de Vogt (POV). Na OCP, a inflamação crônica e a cicatrização se estendem ao limbo, levando à perda das POV e das células-tronco. Quando as células-tronco se esgotam, o epitélio conjuntival invade a superfície da córnea (conjuntivalização), tornando impossível a regeneração normal do epitélio corneano. Como resultado, ocorrem opacidade da córnea, invasão vascular e queratinização, levando a grave deficiência visual 8). Esta condição é o quadro final de doenças graves da superfície ocular comuns após OCP, síndrome de Stevens-Johnson e trauma químico.
A eficácia do rituximabe e da IVIG no OCP refratário foi demonstrada em estudos de coorte, e eles estão sendo estabelecidos como opções terapêuticas para casos resistentes à terapia imunossupressora convencional 2). A administração de rituximabe elimina células B produtoras de autoanticorpos, e foram relatados casos que alcançam remissão clínica. A IVIG possui efeitos anti-inflamatórios e imunomoduladores, sendo posicionada como terapia adjuvante em casos graves ou resistentes a outros medicamentos. A possibilidade de novos imunomoduladores, como os inibidores de JAK, também está sendo discutida, e por serem administrados por via oral e de fácil manejo ambulatorial, espera-se sua aplicação clínica futura.
Na área de reconstrução do epitélio corneano, o transplante de folhas de epitélio corneano cultivado e o transplante de folhas de epitélio de mucosa oral autólogo foram aplicados clinicamente, e estão sendo desenvolvidos como medicina avançada. As folhas de epitélio corneano autólogo são feitas usando células epiteliais da córnea do olho saudável, mas não podem ser usadas em OCP bilateral, então são selecionadas folhas de epitélio corneano alogênico usando córneas do banco de olhos, ou folhas de epitélio de mucosa oral autólogo feitas a partir das células da mucosa oral do próprio paciente. A mucosa oral autóloga não apresenta risco de rejeição e pode proporcionar estabilização da superfície ocular a longo prazo. Materiais de suporte como âmnio, cola de fibrina, placas de cultura sensíveis à temperatura e membranas de fluoreto de polivinilideno (PVDF) foram desenvolvidos, ampliando as opções de técnicas cirúrgicas 8).
Para casos com glaucoma, devido à dificuldade da cirurgia de filtração convencional devido à cicatrização conjuntival, foram relatados casos de sucesso de cirurgia de glaucoma minimamente invasiva (MIGS) com stent de gel XEN. Após controlar a inflamação da superfície ocular, o stent é inserido por via ab interno, e foi relatado um caso que alcançou controle da pressão intraocular sem colírios e remissão da inflamação um ano após a cirurgia, chamando a atenção como uma nova abordagem para glaucoma associado a doenças graves da superfície ocular 6). Futuramente, espera-se o acúmulo de resultados de longo prazo por meio de estudos colaborativos multicêntricos e a avaliação da resposta terapêutica usando biomarcadores.
