점막유천포창(MMP) 전체상
표적 장기: 구강, 안구 표면, 비인두, 후두, 식도, 생식기 등 전신의 중층편평상피를 가진 점막
피부 병변: 동반되지 않는 경우가 많습니다. 수포보다는 미란과 반흔이 두드러집니다.
호발 연령: 60~80대. 여성 우세
전신 합병증: 식도 협착에 의한 연하곤란, 후두 협착은 생명 예후를 좌우합니다2).
안점막유천포창
한눈에 보는 포인트
섹션 제목: “한눈에 보는 포인트”1. 안점막유천포창이란?
섹션 제목: “1. 안점막유천포창이란?”안점막유천포창(ocular mucous membrane pemphigoid, 이하 OCP)은 결막을 포함한 점막 상피 기저막의 접착 성분에 대한 자가항체에 의해 만성적이고 진행성인 반흔화가 발생하는 자가면역 수포성 질환입니다. 점막유천포창(mucous membrane pemphigoid, MMP)은 구강, 안구 표면, 비인두, 후두, 식도, 외음부 등 여러 점막을 침범하는 전신 질환군이며, 안구 병변이 있는 경우를 안유천포창 또는 안반흔성유천포창이라고 합니다. 피부 병변이 동반되지 않은 경우도 드물지 않습니다.
안과 영역에서 OCP는 각막 상피 줄기세포 결핍을 동반한 반흔성 각결막 상피병의 대표적인 질환으로 자리 잡고 있으며, 만성 결막염에서 안검구유착, 나아가 각막 각질화에 이르는 단계적 병기 진행을 따릅니다.
본 질환은 희귀 질환입니다. 영국의 감시 조사에 따르면 반흔성 결막염의 연간 발병률은 인구 100만 명당 약 1.3명으로 보고되었으며, OCP의 유병률은 대략 1만5만 명당 1명으로 추정됩니다5). 6080대 고령자에서 호발하고, 남녀 비는 약 1:2로 여성에 많습니다5). 점막 병변의 빈도는 구강이 가장 많아 약 85%, 안구가 약 65%이며, OCP 환자의 약 50%에서 구강이나 피부 등 안구 외 병변을 동반합니다2).
양안성 만성 결막염으로 잠행성으로 발병하며, 병력 기간은 수년에서 십수 년에 이르는 경우도 드물지 않습니다. 발병 초기에는 비특이적 결막염 증상만 나타나므로 알레르기성 결막염, 만성 결막염, 안구건조증으로 장기간 치료되는 경우가 많습니다. 본 질환을 염두에 둔 세심한 문진과 세극등 현미경 소견 평가는 조기 진단과 시기능 예후 개선에 매우 중요합니다.
안점막유천포창(OCP) 특징
안병변의 본태: 양안성 만성 결막염과 진행성 결막 반흔화
병태의 최종 단계: 안검구유착, 각막상피줄기세포 고갈, 안구 표면의 각화
안외 병변 합병: 약 50%에서 구강, 피부 등 다른 부위를 합병합니다2).
잠행성 진행: 장기간 무증상인 경우가 있으며, 시력 저하로 발견되는 예도 있습니다2).
Q
점막유천포창(MMP)과 안유천포창(OCP)은 같은 질환인가요?
2. 주요 증상과 임상 소견
섹션 제목: “2. 주요 증상과 임상 소견”
Stan C, Golea A, Gheorghe A, et al. Ocular cicatricial pemphigoid. Rom J Ophthalmol. 2020 Apr-Jun;64(2):226-230. Figure 2. PMCID: PMC7339695. License: CC BY.
왼쪽 눈에서 눈꺼풀과 안구 결막이 유착된 검구유착이 형성되어 있습니다. 주요 증상과 임상 소견 항목에서 설명된 검구유착의 구체적인 예를 제시합니다.
자각 증상
섹션 제목: “자각 증상”초기에는 만성 결막 충혈, 건조감, 이물감, 작열감, 유루가 주된 증상입니다. 이는 일반적인 안구건조증 치료에 저항성을 보이며, 장기화되면 본 질환을 의심하게 되는 계기가 됩니다1). 진행된 경우에는 검구유착으로 인한 안구 운동 장애 및 개검 불완전, 속눈썹 난생으로 인한 각막 자극 증상, 나아가 각막 혼탁 및 결막 상피 침입으로 인한 시력 저하가 추가됩니다.
본 질환의 진행은 잠행성이며, 장기간 무증상으로 경과하다가 시력 저하를 계기로 처음 발견되는 예도 있습니다2).
임상 소견과 Foster 분류
섹션 제목: “임상 소견과 Foster 분류”진행 정도 평가에는 Foster 분류(수정 Tauber-Foster 분류)가 널리 사용됩니다. I기의 만성 결막염에서 시작하여 II기에서 하구석부 단축, III기에서 검구유착과 각막 혈관 침입, IV기에서 안구 표면의 각화로 단계적으로 진행됩니다2).
| 병기 | 주요 소견 |
|---|---|
| I기 | 만성 결막염, Rose bengal 양성(뮤신 장애), 결막 상피하 섬유화 |
| II기 | 하구석부 단축(A~D: 25% 단위로 진행 정도 평가) |
| III기 | 검구유착, 각막 혈관 침입, 속눈썹 난생, 눈물 분비 감소 |
| IV기 | 안구 표면의 각화, 안검 유착, 중증 건조, 각막의 피부양 변화 |
초기에는 눈꺼풀결막에 선상 또는 반상의 흰색 힘줄 모양 조직으로 흉터가 관찰됩니다. 병기가 진행되면 결막주머니 단축, Vogt 각막윤부 울타리(POV) 소실, 각막 내 결막상피 침입, 눈물관 폐쇄, 결막 술잔세포 소실, 마이봄샘 소실로 인한 중증 안구건조증이 나타납니다. 급성 악화 시 광범위한 지속성 상피결손이 발생할 수 있습니다.
조직학적으로 결막 간질의 섬유화, 술잔세포의 완전 소실, 편평상피화생이 관찰됩니다1). 술잔세포의 소실은 결막의 뮤신 분비 기능 상실을 의미하며, 눈물막 안정성이 현저히 손상됩니다. 또한 마이봄샘 파괴로 지질층도 소실되어 눈물 증발이 촉진되고 중증 증발항진형 안구건조증이 완성됩니다.
전신 점막 합병증으로 박리성 치은염과 수포성 병변을 일으키는 구강 병변, 연하곤란을 초래하는 식도 병변, 쉰 목소리와 호흡곤란을 일으키는 후두/기관 병변을 평가해야 합니다. 후두 협착은 기도 확보가 필요한 생명 예후 결정 인자이며, 호흡기 증상을 호소하는 환자에서는 이비인후과와의 긴급 협력이 요구됩니다2). 식도 협착은 연하곤란과 영양 불량의 원인이 되며, 소화기내과에 의한 내시경 평가와 필요에 따른 풍선 확장술이 고려됩니다. 피부 병변은 수포보다는 반흔성 홍반이나 위축성 변화로 나타나는 경우가 많으며, 특히 두부, 안면, 경부에 호발하는 경향이 있습니다.
3. 원인과 위험 요인
섹션 제목: “3. 원인과 위험 요인”안점막유천포창은 자가면역 기전에 의해 발병합니다(자세한 병태는 섹션 6 참조). 발병 위험 인자로는 노화, 여성, 다른 자가면역 질환의 병력이 있습니다. 명확한 발병 유발 인자는 확인되지 않았지만, 감염이나 약물 노출이 면역 관용 파괴에 관여할 가능성이 논의되고 있습니다. 해외 연구에서 HLA-DQB1*0301과의 연관성이 보고되어 유전적 소인의 기여가 시사됩니다.
임상에서는 반흔성 결막염을 나타내는 다른 질환과의 감별이 중요합니다. 아래에 나열된 질환은 병태와 치료가 모두 다르므로, 초진 시 원인을 좁힐 필요가 있습니다.
감별해야 할 자가면역·염증성 질환
스티븐스-존슨 증후군/독성표피괴사용해: 약물 반응에 따른 급성 점막피부 장애. 발열·전신 발진 병력으로 감별
이식편대숙주병(GVHD): 조혈모세포 이식 후 발병. 중증·진행성 유착 형성 예에서는 OCP 합병을 고려4)
유육종증: 비건락성 육아종 형성 결막염으로 반흔화 가능. OCP 모방 질환으로 보고됨3)
편평태선·선상 IgA 수포성 피부증: 피부과적 평가 필요
감별해야 할 외인성 질환
4. 진단 및 검사 방법
섹션 제목: “4. 진단 및 검사 방법”임상 평가
섹션 제목: “임상 평가”양안성으로 각결막 상피의 만성 염증이 서서히 반흔화로 진행하는 소견은 OCP를 강력히 시사합니다. 특히 고령자, 그중에서도 여성에서 속눈썹 난생이나 안검내반이 있는 경우 결막낭 단축이나 안구유착 유무를 주의 깊게 평가합니다.
문진 시 안외상, 안감염증, 과거 및 현재의 점안약·경구약 사용력을 상세히 청취합니다. 추가로 구강, 비인두, 후두, 식도, 피부의 점막 병변에 대한 전신 검토를 시행하고 필요에 따라 피부과, 이비인후과, 소화기내과, 류마티스내과와 협진합니다 2).
안표면 보조 검사
섹션 제목: “안표면 보조 검사”- 인상 세포검사: 결막에서 채취한 세포진단으로 잔세포 소실을 확인합니다.
- 플루오레세인 염색: 결막 상피가 각막면으로 침범한 부위에서 색소 투과성 항진이 관찰되며, POV 소실과 함께 각막상피줄기세포 고갈 소견입니다 8).
결막 생검과 직접 면역형광법
섹션 제목: “결막 생검과 직접 면역형광법”확진의 핵심은 결막 생검입니다. 하부 구결막에서 검체를 채취하여 포르말린 고정 표본의 조직병리학적 검사와 미셸액 고정에 의한 직접 면역형광법(DIF)을 동시에 시행합니다 5).
OCP의 DIF 양성 소견은 결막 상피 기저막대에 IgG, IgA, IgM, 보체 C3의 선상 침착입니다 5). 그러나 DIF는 위음성이 적지 않습니다. 질환의 정지기, 말기의 기저막 완전 소실, 검체 채취 부위의 부적절함, 면역 반응의 국소적 변이가 원인입니다. 임상적으로 OCP가 강력히 의심되는 증례에서는 DIF가 음성이어도 질환을 배제하지 않으며, 반대안에서의 재생검을 포함한 여러 번의 생검으로 민감도 향상을 기대할 수 있습니다 4,5).
혈청학적 검사
섹션 제목: “혈청학적 검사”- 자가항체: 항BP180 항체(항XVII형 콜라겐 항체), 항라미닌332 항체(항라미닌5 항체)가 대부분의 OCP 환자에서 검출됩니다. 이 자가항체는 병태의 중심 역할을 합니다.
- 감별 진단 검사: ESR, CBC, CMP, ANA, SS-A/SS-B(쇼그렌 증후군), ANCA(육아종성 다발혈관염), ACE/리소자임(유육종증)
감별 진단의 핵심 포인트
섹션 제목: “감별 진단의 핵심 포인트”| 질환 | 감별의 핵심 |
|---|---|
| 안점막 유사천포창(OCP) | 양안성, 서서히 진행; DIF에서 기저막대 선형 침착; 항BP180/라미닌332 항체 양성 |
| 스티븐스-존슨 증후군 | 약물 반응에 의한 급성 발병; 전신 발열, 발진의 병력 |
| 약물 유발 가성 OCP | 항녹내장 점안약 등 상피 독성 약물의 장기 사용력. 원인 약물 중단 후 호전 7) |
| 만성 GVHD | 조혈모세포 이식 병력. 단, 심한 유착 증례에서는 OCP와의 병발에 주의 4) |
| 유육종증 | ACE/리소자임이 정상이어도 감별에 남으며, 면역형광 음성이 OCP 배제에 유용 3) |
Q
결막 생검 직접 면역형광법이 음성이어도 OCP를 배제할 수 없는 이유는 무엇인가?
A
DIF 검사는 완전히 민감하지 않으며, 위음성을 초래하는 여러 요인이 있습니다. 질병의 정지기, 기저막이 말기에 완전히 소실된 증례, 검체 채취 부위가 활동성이 낮은 영역인 경우, 그리고 면역 침착의 국소적 분포 변동 등이 주요 원인입니다. 좌우안 결과가 다른 경우도 보고되었습니다5). 임상 소견이 OCP를 강력히 시사하는 경우, 반대안이나 다른 부위에서의 재생검을 포함한 여러 번의 검사로 민감도가 향상됩니다4). 혈청 항BP180 항체, 항라미닌332 항체 검출도 진단 보조로 유용합니다.
5. 표준 치료법
섹션 제목: “5. 표준 치료법”치료 목표는 진행성 반흔화의 중단, 각막 및 안검 합병증의 예방과 교정, 그리고 증상 완화입니다. 이 질환은 전신성 자가면역 질환이며, 국소 요법만으로는 진행을 조절할 수 없습니다. 치료의 주축은 전신 면역억제 요법이며, 피부과 및 류마티스내과와의 협력이 강력히 권장됩니다2).
전신 면역억제 요법 (단계적 접근)
섹션 제목: “전신 면역억제 요법 (단계적 접근)”병세 및 염증 활동성에 따라 약제를 단계적으로 선택합니다. 모든 경우에 부작용 모니터링과 정기적인 혈액 검사가 필수적입니다2,5).
전신 요법: 단계적 선택
국소 요법과 외과적 치료
많은 약물이 이 질환에 대해 보험 적용이 되지 않으므로, 투여 전 환자에게 충분한 설명과 윤리적 고려가 필요합니다. 사이클로스포린과 사이클로포스파미드의 경구 투여도 이 질환에 대한 효능·효과로는 보험 적용이 되지 않는다는 점에 주의하십시오. 답손은 적혈구 용혈과 메트헤모글로빈혈증을 유발할 수 있으므로, 투여 전 포도당-6-인산 탈수소효소(G6PD) 활성을 측정하여 결핍증을 배제해야 합니다. 투여 시작 후에는 정기적으로 혈액 검사, 간 기능, 신기능을 평가하고 용량을 점차 증량합니다. 마이코페놀레이트 모페틸은 비교적 내약성이 좋고 장기 사용에 적합하지만, 기회 감염의 위험을 고려하여 감염 검사를 시행합니다. 사이클로포스파미드는 중증 환자에 대한 강력한 면역억제제이지만, 골수 억제, 출혈성 방광염, 장기적으로 발암 위험이 따르므로 총 투여량을 관리해야 합니다. 리툭시맙은 항CD20 단일클론항체로서 불응성 OCP에 대한 구제 요법으로 위치하며, 투여 전 B형 간염 바이러스 재활성화 위험 평가가 중요합니다2).
국소 요법
섹션 제목: “국소 요법”국소 치료는 전신 요법에 부수하는 대증 요법으로 중요합니다. 저농도 스테로이드 점안액으로 안구 표면의 염증을 완화하고, 방부제가 없는 인공눈물로 안구건조증을 관리합니다. 눈물점 폐쇄술과 같은 수술적 중재는 반흔화를 가속화할 수 있으므로 신중히 판단합니다.
수술적 치료와 주술기 관리
섹션 제목: “수술적 치료와 주술기 관리”수술적 치료는 염증이 완전히 조절된 상태에서만 시행합니다. 활동성 염증 하의 수술은 반흔화, 유착, 각화의 급속한 진행을 초래합니다2).
- 백내장 수술: 필요한 경우 수술 당일부터 전신 면역억제 요법으로 충분히 소염한 후 시행합니다. 소염이 불충분한 상태에서 시행하면 수술 후 유착이나 각화가 급속히 진행될 수 있습니다.
- 안구유착박리술: 유착 박리와 양막 이식 또는 구강 점막 이식을 병용하여 결막 재건을 시행합니다.
- 각막 상피 재건: 급성 악화로 인한 지속성 상피 결손에 대해 먼저 스테로이드 경구 투여에 의한 보존적 치료를 시행합니다. 불응성인 경우 자가 또는 동종 배양 각막 상피 시트 이식, 자가 구강 점막 상피 이식 등이 선택지가 되며, 자가 구강 점막 상피 이식은 일본에서 선진 의료로 인정받고 있습니다.
- 말기 시력 회복 목적 수술: 각막으로의 결막 침입·각화가 발생한 중증 환자에서 시력 회복을 목적으로 하는 수술적 치료는 예후가 좋지 않으며, 일반적으로 시행되지 않습니다.
중증 OCP와 같은 양안 진행성 질환에서 자가 윤부 줄기세포 이식(CLAu, CLET, SLET)의 적응증은 제한적입니다. 양안성이고 건강한 공여안이 없는 경우가 많아 동종 이식이나 배양 점막 상피 이식이 고려됩니다9). 자가 윤부 줄기세포 이식의 체계적 검토(주로 단안 화학 외상 등)에서 1,023안을 분석한 결과 해부학적 성공률 69%, 기능적 성공률 60%로 보고되었으나, OCP와 같은 양안 자가면역 질환에서는 일차 선택이 되기 어렵습니다9).
Q
OCP 환자에서 백내장 수술을 안전하게 시행하려면 어떻게 해야 합니까?
A
활동성 염증이 있는 상태에서의 수술은 안검구 유착 및 각막 각화를 급속히 진행시키는 중대한 위험 인자입니다. 수술을 계획할 경우, 수술 당일부터 전신 면역억제 요법(스테로이드, 사이클로스포린, 사이클로포스파미드 등)을 병용하여 염증을 철저히 진정시키고, 수술 중 안구 표면의 물리적 손상을 최소화하며, 수술 후에도 면역억제를 지속해야 합니다. 수술 전 소염이 불충분한 상태에서 수술을 시행하면 수술 후 유착 및 각화가 급격히 진행될 위험이 높습니다. 수술법 선택, 전신 관리, 피부과·류마티스내과와의 협력이 매우 중요합니다2).
6. 병태생리학·상세한 발병 기전
섹션 제목: “6. 병태생리학·상세한 발병 기전”OCP는 반교소체 관련 기저막 성분에 대한 자가항체 생성을 특징으로 하는 II형(세포독성) 자가면역 질환입니다5).
표적 자가항원
섹션 제목: “표적 자가항원”- BP180 (XVII형 콜라겐) : 반교소체의 막관통 단백질로, 표피/상피 세포와 기저막을 연결합니다. 항BP180 항체는 OCP 환자에서 가장 높은 검출 빈도를 보이는 자가항체 중 하나입니다.
- 라미닌 332 (라미닌 5) : 기저막에 존재하는 부착 단백질로, 반교소체와 IV형 콜라겐을 연결합니다. 항라미닌 332 항체도 많은 OCP 환자에서 검출됩니다.
- 그 외 α6β4 인테그린 및 기타 기저막 성분에 대한 항체도 보고되었습니다.
면역학적 기전
섹션 제목: “면역학적 기전”자가항체가 결막 상피 기저막에 결합하면 보체계가 활성화되고 염증 세포가 동원됩니다. 급성기에는 호산구와 호중구가 염증의 주체가 되고, 만성기에는 림프구 침윤이 우세해집니다5). 방출된 사이토카인과 프로테아제가 결막 상피 아래의 섬유아세포를 활성화하여 콜라겐 등의 세포외 기질 과잉 생산을 촉진함으로써 결막의 섬유화와 반흔화가 진행됩니다. 형질전환 성장인자 β(TGF-β), 인터루킨-4(IL-4), IL-5, IL-13 등의 Th2계 사이토카인이 병변 부위에서 발현이 증가되어 있으며, 섬유화의 주요 동인으로 간주됩니다. 기질 금속단백분해효소-9(MMP-9)와 조직 억제제(TIMP)의 균형이 깨져 결막 조직의 리모델링이 통제 불능으로 진행되는 점도 병태의 특징입니다.
각막 상피 줄기세포 고갈과 각막 각질화
섹션 제목: “각막 상피 줄기세포 고갈과 각막 각질화”결막 반흔화의 단계적 진행은 Foster 분류에 해당합니다. 만성 염증이 지속되면 결막하 섬유화(I기), 결막낭 단축(II기), 안구유착(III기)으로 진행되고, 최종적으로 각막 윤부의 Vogt 팰리세이드(POV)가 소실됩니다8). POV에는 각막 상피 줄기세포가 존재하므로, POV 소실은 각막 상피의 정상 재생이 붕괴되었음을 의미합니다. 각막 상피 줄기세포가 고갈되면 결막 상피가 각막 표면으로 침입하는 ‘결막화’가 발생하고, 각막 혼탁, 혈관 침입, 그리고 최종적으로 피부와 같은 각질화(IV기)에 이릅니다8).
oGVHD와의 유사성 및 동반
섹션 제목: “oGVHD와의 유사성 및 동반”조혈모세포 이식 후 만성 안구 이식편대숙주병(oGVHD)은 일반적으로 안구 표면의 만성 염증과 안구건조증, 경도의 결막 섬유화를 나타내지만, 중증이고 급속히 진행하는 반흔화 및 안구유착이 발생하는 경우 OCP의 동반을 고려해야 합니다4). oGVHD와 OCP는 임상 양상이 유사하지만 치료 전략이 다르므로, 결막 생검과 DIF를 통한 감별이 중요합니다4).
Q
OCP에서 각막 상피 줄기세포 고갈이란 무엇인가?
A
각막 윤부에는 각막 상피 재생을 담당하는 줄기세포가 존재하며, Vogt 각막 윤부 팰리세이드(POV)로 관찰할 수 있습니다. OCP에서는 만성 염증과 반흔화가 윤부에 미쳐 POV와 줄기세포가 소실됩니다. 줄기세포가 고갈되면 결막 상피가 각막 표면으로 진입하는 ‘결막화’가 일어나 정상적인 각막 상피 재생이 불가능해집니다. 결과적으로 각막 혼탁, 혈관 침입, 각질화가 발생하여 고도의 시력 장애에 이릅니다8). 이 상태는 안점막 유천포창, 스티븐스-존슨 증후군, 화학 외상 후에 공통적으로 나타나는 중증 안구 표면 질환의 최종상입니다.
7. 최신 연구와 향후 전망
섹션 제목: “7. 최신 연구와 향후 전망”난치성 OCP에 대한 리툭시맙과 IVIG의 유효성이 증례집적 연구에서 입증되었으며, 기존 면역억제 요법에 저항성을 보이는 증례에 대한 치료 옵션으로 확립되고 있습니다2). 리툭시맙 투여로 자가항체 생성 B세포가 제거되고 임상적 관해가 얻어진 증례가 보고되었습니다. IVIG는 항염증 작용과 면역조절 작용을 함께 가지며, 중증 증례나 다른 약제 저항성 증례의 병용 요법으로 자리잡고 있습니다. JAK 억제제 등 새로운 면역조절제의 가능성도 논의되고 있으며, 경구제로서 외래 관리가 용이한 점에서 향후 임상 응용이 기대됩니다.
각막상피 재건 분야에서는 배양 각막상피 시트 이식, 자가 구강점막상피 시트 이식이 임상 응용되어 선진 의료로서 정비가 진행되고 있습니다. 자가 각막상피 시트는 건강한 눈의 각막상피 세포를 이용하여 제작하지만, 양안 이환된 OCP에서는 사용할 수 없으므로 아이뱅크에서 제공된 각막을 이용한 동종 각막상피 시트나 환자 자신의 구강점막 세포로 제작한 자가 구강점막상피 시트가 선택됩니다. 자가 구강점막은 거부 반응의 위험이 없고 장기적인 안구 표면 안정화가 기대됩니다. 캐리어 재료로서 양막, 피브린 접착제, 온도감응성 배양접시, 폴리불화비닐리덴(PVDF) 막 등이 개발되어 수술 방식의 선택 폭이 넓어지고 있습니다8).
녹내장 합병 증례의 경우 결막의 반흔화로 인해 기존 여과 수술이 어렵기 때문에, XEN 겔 스텐트를 이용한 최소침습 녹내장 수술(MIGS)의 성공 사례가 보고되었습니다. 안구 표면의 염증을 조절한 후 ab interno법으로 삽입하여, 수술 후 1년째 점안약 없이 안압 조절과 염증 진정을 달성한 증례가 제시되어 중증 안구 표면 질환 합병 녹내장에 대한 새로운 접근법으로 주목받고 있습니다6). 향후 다기관 공동 연구를 통한 장기 성적 축적과 바이오마커를 이용한 치료 반응성 평가가 기대되는 분야입니다.
8. 참고문헌
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