La congiuntivite cicatriziale è un termine generico per la congiuntivite cronica con formazione di cicatrici sulla congiuntiva. L’infiammazione cronica della congiuntiva stimola i fibroblasti, promuove la formazione di matrice extracellulare e porta a fibrosi congiuntivale e alterazione della superficie oculare.
Le cause della cicatrizzazione sono molteplici. Includono congiuntiviti infettive (tracoma, cheratocongiuntivite epidemica, ecc.) che nella fase acuta formano pseudomembrane e nella fase cronica cicatrizzano, congiuntiviti non infettive come la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e il pemfigoide oculare, e fattori esterni come traumi chimici e tossicità da farmaci.
La causa più comune di congiuntivite cicatriziale attiva e progressiva è il pemfigoide oculare cicatriziale (POC). Il POC fa parte dello spettro del pemfigoide delle mucose (MMP), una malattia autoimmune che colpisce 1 persona su 10.000-50.0005). Colpisce preferenzialmente le donne anziane, con un rapporto maschi:femmine di circa 1:25). Un’indagine di sorveglianza britannica ha riportato un’incidenza annuale di congiuntivite cicatriziale di circa 1,3 casi per milione di persone.
Autoimmune/infiammatorio
Pemfigoide oculare cicatriziale (OCP) : causa più comune di congiuntivite cicatriziale progressiva
Sindrome di Stevens-Johnson / necrolisi epidermica tossica : patologia mucocutanea acuta secondaria a reazione farmacologica
Malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD) : malattia cronica della superficie oculare dopo trapianto di cellule staminali ematopoietiche4)
Altre : lichen planus, dermatosi bollosa a IgA lineare, sarcoidosi3)
Esogene / Altre
Indotto da farmaci : pseudo-pemfigoide oculare da uso prolungato di farmaci antiglaucoma7)
Infettiva : tracoma, cheratocongiuntivite da adenovirus, congiuntivite difterica
Traumatica : trauma chimico (alcali/acido), ustione termica, danno da radiazioni
Tumore maligno : carcinoma delle ghiandole sebacee, carcinoma squamocellulare, linfoma MALT
Il pemfigoide delle mucose (MMP) è una malattia autoimmune che causa vesciche ed erosioni su ampie mucose: orale, oculare, nasofaringea, laringea, esofagea, genitale esterna, ecc. In oftalmologia, i casi con coinvolgimento oculare sono chiamati pemfigoide oculare cicatriziale (OCP). L’OCP può colpire solo la mucosa oculare, ma circa il 50% dei casi presenta lesioni extraoculari, inclusi cavo orale e cute2).
I sintomi principali sono iperemia congiuntivale cronica, sensazione di secchezza, sensazione di corpo estraneo, bruciore e lacrimazione. Questi sintomi sono resistenti al trattamento standard dell’occhio secco 1). Nei casi avanzati si aggiungono disturbi della motilità oculare dovuti a simblefaron, apertura palpebrale incompleta, sintomi di irritazione corneale da trichiasi e diminuzione dell’acuità visiva.
L’OCP è insidioso e può rimanere asintomatico per lunghi periodi. Sono stati riportati anche casi scoperti per la prima volta in occasione di una diminuzione dell’acuità visiva 2).
La progressione della congiuntivite cicatriziale viene valutata con la classificazione di Foster (classificazione di Tauber-Foster modificata) 2).
| Stadio | Reperti clinici |
|---|---|
| Stadio I | Congiuntivite cronica con fibrosi subepiteliale |
| Stadio II | Accorciamento del fornice inferiore (A–D: incrementi del 25%) |
| Stadio III | Simblefaron (A–D: incrementi del 25%) |
| Stadio IV | Cheratinizzazione della superficie oculare, anchiloblefaron, secchezza grave |
Nei casi lievi, sulla congiuntiva tarsale si osserva tessuto tendineo bianco lineare o a placche. Nei casi gravi, un’estesa formazione di cicatrici e la retrazione cicatriziale portano a simblefaron, scomparsa delle palizzate di Vogt (POV), invasione congiuntivale corneale, occhio secco, trichiasi ed entropion.
Nella congiuntivite cicatriziale confermata da biopsia congiuntivale, si osservano istologicamente fibrosi stromale, perdita di cellule caliciformi e metaplasia squamosa 1).
Le cause della congiuntivite cicatriziale sono classificate come segue.
Autoimmune: Nella PCO, si formano autoanticorpi contro l’integrina e la laminina della membrana basale congiuntivale, scatenando un’infiammazione cronica attraverso una reazione allergica di tipo II (ipersensibilità autoimmune di tipo II) 5). La sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica si verifica come reazione a farmaci (sulfonamidi, antiepilettici, ecc.). La GVHD è una complicanza dopo trapianto di cellule staminali ematopoietiche e nella fase cronica può progredire la fibrosi della superficie oculare 4). Sono stati riportati anche rari casi di congiuntivite cicatriziale dovuta a sarcoidosi 3).
Farmaco-indotta: L’uso a lungo termine di farmaci antiglaucoma (pilocarpina, timololo, latanoprost, ecc.) è tipico 7). Anche l’uso frequente e prolungato di colliri contenenti conservanti (cloruro di benzalconio) può esserne causa. La fibrosi tende a concentrarsi nel fornice inferiore e nella regione del canto interno 7).
Infettiva: Nei paesi in via di sviluppo, il tracoma è la causa principale di congiuntivite cicatriziale. Nei paesi sviluppati, i casi gravi di cheratocongiuntivite adenovirale possono portare a cicatrici.
Traumatica: Ciò include traumi chimici da alcali o acidi, ustioni termiche e lesioni chirurgiche.
Un’anamnesi dettagliata è essenziale. Raccogliere la storia di traumi oculari, infezioni oculari e l’uso di farmaci passati e presenti. Eseguire una revisione sistemica per malattie infiammatorie sistemiche e autoimmuni, ed effettuare un esame fisico delle mucose, della pelle e delle articolazioni.
Nella PCO, valutare la presenza di lesioni della mucosa orale (gengivite desquamativa, lesioni bollose), lesioni esofagee (disfagia) e lesioni laringee/tracheali (raucedine, dispnea) 2). La stenosi laringea è una complicanza potenzialmente letale.
La biopsia congiuntivale è indispensabile per la diagnosi definitiva. Un campione viene prelevato dalla congiuntiva bulbare inferiore e si esegue un esame istopatologico con fissazione in formalina e immunofluorescenza diretta (IFD) con il mezzo di Michel 5).
Nell’OCP si osservano depositi lineari di IgG, IgA, IgM e complemento C3 lungo la membrana basale dell’epitelio congiuntivale 5). Tuttavia, i falsi negativi non sono rari. Un’IFD negativa non esclude l’OCP; in caso di sospetto clinico, si deve considerare una nuova biopsia 4).
Nella sarcoidosi si riscontrano granulomi epitelioidi non caseosi e cellule giganti di Langhans, utili per la differenziazione dall’OCP 3).
Per la ricerca di una malattia di base si eseguono: VES, emocromo, profilo epatico e renale, ANA, SS-A/SS-B (sindrome di Sjögren), ANCA (granulomatosi con poliangioite), ACE e lisozima (sarcoidosi).
| Diagnosi differenziale | Punti chiave per la differenziazione |
|---|---|
| Pemfigoide cicatriziale oculare | IFD positiva. Bilaterale e progressivo |
| Indotto da farmaci | Uso prolungato di colliri. Miglioramento alla sospensione 7) |
| Sarcoidosi | Granulomi non caseosi. IFD negativa 3) |
I falsi negativi dell’esame DIF non sono rari. Possono essere causati da una fase di quiescenza della malattia, dalla completa scomparsa della membrana basale (stadio terminale), da un sito di prelievo inappropriato o da una variabilità locale della risposta immunitaria. In caso di sospetto clinico di OCP, si dovrebbe eseguire una nuova biopsia, ed è stato riportato che biopsie multiple aumentano la sensibilità 4). Inoltre, i risultati possono differire tra occhio destro e sinistro 5).
Il trattamento è individualizzato in base alla malattia di base. Gli obiettivi sono arrestare la cicatrizzazione progressiva, prevenire e correggere le complicanze corneali e palpebrali, e alleviare i sintomi.
L’OCP è una malattia sistemica e la terapia immunosoppressiva sistemica ne è il cardine. Si raccomanda vivamente la collaborazione con un reumatologo 2).
Terapia sistemica
Infiammazione lieve-moderata: Il dapsone (diaminodifenilsulfone) è la prima scelta. È necessario escludere il deficit di G6PD 5)
Infiammazione moderata o casi non responsivi: Passaggio a micofenolato mofetile, azatioprina o metotrexato 2)
Infiammazione grave: Associazione di ciclofosfamide e prednisolone a breve termine 5)
Casi refrattari: Rituximab, immunoglobuline endovenose (IVIG) 2)
Trattamento locale e chirurgico
Terapia sintomatica: Collirio steroideo a bassa concentrazione, collirio antibiotico, lacrime artificiali senza conservanti, epilazione delle ciglia
In caso di glaucoma associato: Scegliere colliri senza conservanti. Anche la chirurgia (ad esempio, stent in gel XEN) è un’opzione 6)
Simblefaron: Rilascio delle aderenze e ricostruzione con innesto di mucosa orale o membrana amniotica 2)
Stadio terminale: Protesi corneale (Boston KPro tipo 2, OOKP)
Il trattamento chirurgico viene eseguito dopo che l’infiammazione è stata sufficientemente controllata. Un intervento chirurgico in condizioni di controllo infiammatorio inadeguato può portare a un rapido peggioramento 2).
La sospensione del farmaco causale è il primo e più importante passo 7). L’infiammazione della superficie oculare viene controllata con colliri steroidei. Per la gestione della pressione intraoculare nel glaucoma, si utilizza acetazolamide orale o si passa a colliri senza conservanti, e se necessario si considera un intervento chirurgico 7).
Nella fase acuta, la sospensione immediata del farmaco causale e la terapia di supporto sono fondamentali. La cura della superficie oculare comprende lubrificanti senza conservanti, antibiotici topici, steroidi topici e trapianto di membrana amniotica. Nella fase cronica, si continua la gestione delle sequele come trichiasi, entropion e panno corneale.
La sospensione del farmaco causale è la cosa più importante. L’uso a lungo termine di farmaci con tossicità epiteliale (in particolare farmaci antiglaucoma contenenti conservanti) ne è la causa, e la sospensione di tutti i farmaci sospetti porta a un rapido miglioramento dell’infiammazione 7). Dopo la sospensione del farmaco, l’infiammazione viene controllata con colliri steroidei, e la gestione della pressione intraoculare del glaucoma viene convertita in farmaci orali o colliri senza conservanti.
La fisiopatologia della congiuntivite cicatriziale varia a seconda della malattia causale, ma la via finale comune è l’infiammazione cronica della congiuntiva → fibrosi. L’infiammazione cronica porta all’infiltrazione di macrofagi e monociti nella congiuntiva, che rilasciano fattori di crescita stimolando i fibroblasti. I fibroblasti producono matrice extracellulare e la fibrosi congiuntivale progredisce.
Fisiopatologia dell’OCP: Si formano autoanticorpi contro le integrine e le laminine contenute nel complesso emidesmosoma-membrana epiteliale della membrana basale dell’epitelio congiuntivale 5). Ciò attiva il sistema del complemento, recluta cellule infiammatorie e provoca infiammazione cronica e fibrosi. Nella fase acuta, eosinofili e neutrofili mediano l’infiammazione, mentre nella fase cronica predominano i linfociti 5).
Esaurimento delle cellule staminali epiteliali corneali: Le cellule staminali epiteliali corneali sono presenti nel limbo. La progressione della congiuntivite cicatriziale porta alla scomparsa del limbo, esaurendo le cellule staminali epiteliali corneali, causando invasione di tessuto congiuntivale nella cornea, opacità corneale e invasione vascolare. Con un’ulteriore progressione, la superficie corneale si cheratinizza come la pelle.
Associazione oGVHD e OCP: Nella GVHD dopo trapianto di cellule staminali ematopoietiche si osserva solitamente una lieve fibrosi congiuntivale, ma in presenza di alterazioni cicatriziali gravi e progressive (formazione di simblefaron) è necessario considerare un’associazione con OCP 4). Sebbene oGVHD e OCP siano clinicamente simili, le strategie terapeutiche differiscono, pertanto è importante una diagnosi differenziale tramite biopsia 4).
Si riferisce a una condizione in cui le cellule staminali epiteliali corneali situate nelle palizzate di Vogt (POV) del limbo scompaiono a causa di infiammazione cronica e cicatrizzazione. Quando le cellule staminali si esauriscono, la normale rigenerazione dell’epitelio corneale diventa impossibile e l’epitelio congiuntivale invade la superficie corneale (congiuntivalizzazione). Ne conseguono opacità corneale, invasione vascolare e cheratinizzazione, portando a grave deficit visivo. Questa condizione è comune nel pemfigoide oculare cicatriziale, nella sindrome di Stevens-Johnson e dopo traumi chimici.
Sono stati riportati casi di successo di chirurgia del glaucoma mini-invasiva (MIGS) con stent XEN in pazienti con OCP complicato da glaucoma 6). Dopo il controllo dell’infiammazione della superficie oculare, lo stent è stato inserito con tecnica ab interno, ottenendo a un anno dall’intervento il controllo della pressione intraoculare senza colliri e la sedazione dell’infiammazione 6). Questo caso dimostra che l’intervento chirurgico è possibile anche in pazienti con grave malattia della superficie oculare, sotto appropriata gestione preoperatoria.
Il trapianto di foglietti epiteliali mucosi coltivati è un nuovo approccio utile per prevenire difetti epiteliali persistenti e la progressione del simblefaron. I farmaci biologici come rituximab e gli inibitori di JAK stanno attirando l’attenzione come opzioni terapeutiche per i casi refrattari di OCP.
