La ciclosporina (CsA) es un polipéptido neutro lipofílico con cadenas laterales de aminoácidos, clasificado como un fármaco inmunomodulador inhibidor de la calcineurina.
En la patología de la uveítis no infecciosa, se sabe que la activación de las células T desempeña un papel central, y la ciclosporina se dirige a esta activación de las células T.
En Japón, la indicación de ciclosporina en el área oftalmológica fue inicialmente solo para la enfermedad ocular activa de Behçet, pero en 2012, mediante una solicitud pública, se añadió la indicación para la uveítis no infecciosa distinta de la enfermedad de Behçet (uveítis no infecciosa intermedia o posterior activa con riesgo de pérdida de visión que no responde adecuadamente a los fármacos existentes).
El estudio SITE (Terapia Inmunosupresora Sistémica para Enfermedades Oculares) fue un estudio de cohorte multicéntrico que confirmó la eficacia de los fármacos inmunosupresores estándar en las enfermedades inflamatorias oculares, y la ciclosporina fue evaluada como uno de los fármacos. En la cohorte de ciclosporina de 373 pacientes (681 ojos), el 51,9% logró un control completo sostenido de la inflamación a los 12 meses, y el 36,1% logró reducir los esteroides (prednisona ≤10 mg).
Q¿En qué se diferencia la posición de la ciclosporina de la de otros inmunosupresores?
A
Para la uveítis no infecciosa, actualmente los antimetabolitos como el metotrexato y el micofenolato de mofetilo tienden a usarse como fármacos de primera línea. En una encuesta a 221 especialistas en uveítis, solo el 8,1% eligió ciclosporina como primera línea, mientras que el metotrexato (57,0%) fue el más común. La ciclosporina se posiciona como un fármaco de segunda línea debido a toxicidades como nefrotoxicidad e hipertensión.
La ciclosporina no causa uveítis por sí misma; se utiliza como tratamiento para la uveítis. Los principales síntomas subjetivos que se tratan son los siguientes:
Dolor ocular y enrojecimiento: Síntomas inflamatorios de la uveítis anterior
Visión borrosa y disminución de la agudeza visual: Debido a opacidad vítrea o edema macular
Moscas volantes: debidas a la inflamación vítrea en la uveítis intermedia
Enfermedad ocular de Behçet: panuveítis recurrente. Los casos graves con lesiones del fondo de ojo (lesiones maculares, vasculitis retiniana) son el objetivo.
Enfermedad de Harada: Se usa en combinación con corticosteroides en dosis altas para reducir la dosis de corticosteroides.
Uveítis intermedia: Se usa solo o en combinación para casos refractarios que requieren tratamiento a largo plazo.
Retinocoroidopatía de Birdshot: La combinación con corticosteroides mejora el control de la inflamación vítrea.
Hallazgos de efectos adversos
Insuficiencia renal: Elevación de la creatinina sérica. Generalmente aparece entre 1 y 3 meses después de iniciar el tratamiento.
Hipertensión: Un evento adverso importante y una causa principal de interrupción del tratamiento.
Hipertricosis e hiperplasia gingival: Conocidos como efectos secundarios cosméticos.
Síntomas neurológicos: Temblor, etc. Evitar la administración en pacientes con neuro-Behçet.
Los factores asociados con el riesgo de desarrollar efectos secundarios de la ciclosporina son los siguientes.
Edad avanzada: El riesgo de interrupción debido a toxicidad aumenta significativamente en pacientes de 55 años o más. En el estudio SITE, el riesgo relativo ajustado fue de 3.25 para edades de 55 a 64 años y de 5.66 para edades de 65 años o más.
Función renal reducida: Usar con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad renal.
Hipertensión arterial: Debe evitarse en pacientes con hipertensión mal controlada.
Dosis inicial alta: Con una dosis de 10 mg/kg/día, se produce nefrotoxicidad en el 75-100% de los pacientes.
Lesiones del sistema nervioso central: Debe evitarse debido a la preocupación por neurotoxicidad.
Después del inicio, se recomienda ajustar la dosis midiendo regularmente los niveles valle en sangre. En la práctica, se realiza un análisis de sangre en las visitas regulares por la mañana sin haber tomado la medicación. El nivel valle objetivo es de 100–250 ng/mL, pero dado que la incidencia de disfunción renal aumenta por encima de 150 ng/mL, a menudo se apunta a 100–120 ng/mL.
Los niveles de creatinina sérica deben manejarse para que no aumenten más del 30% respecto al valor basal.
Q¿Por qué es necesaria la monitorización de la concentración sanguínea de ciclosporina?
A
La ciclosporina presenta una gran variabilidad intra e interindividual en la absorción gastrointestinal, y su biodisponibilidad fluctúa según la dieta (especialmente la ingesta de grasas). La monitorización de la concentración sanguínea ayuda a mantener la eficacia clínica mientras se minimizan los eventos adversos como la nefrotoxicidad. El Neoral® actualmente predominante es una formulación de microemulsión con una cinética sanguínea más estable que las formulaciones antiguas, pero aún así se requiere una monitorización regular.
Como tratamiento estándar en Japón, la ciclosporina se administra generalmente por vía oral a una dosis diaria de 5 mg/kg en dos dosis divididas (comúnmente después de las comidas con intervalos de 12 horas) en combinación con esteroides sistémicos. Si el efecto es insuficiente, a veces se administra antes de las comidas para aumentar la concentración máxima en sangre.
Enfermedad ocular de Behçet: Se introduce ciclosporina cuando la colchicina sola no logra suprimir suficientemente los ataques inflamatorios. Sin embargo, no debe usarse en pacientes con sospecha de neuro-Behçet. Con la aparición de los agentes anti-TNF (infliximab, adalimumab), la oportunidad de introducir ciclosporina ha disminuido.
Sarcoidosis: En casos resistentes a esteroides, casos con recaídas repetidas al reducir los esteroides, o casos en los que es difícil continuar la administración oral debido a efectos secundarios, se puede considerar la adición de ciclosporina, metotrexato (fuera de indicación) o el inhibidor de TNF adalimumab.
Uveítis intermedia: Las opciones incluyen corticosteroides orales (durante 4 meses o más), inyección subtenoniana posterior de triamcinolona acetonida, o inmunosupresores orales como ciclosporina.
Uveítis reumática (relacionada con colagenosis): Cuando la inflamación recae repetidamente con la reducción oral, la combinación de ciclosporina oral es una opción de tratamiento.
Si la inflamación ocular se mantiene controlada, la ciclosporina se puede reducir gradualmente en 50–100 mg/día, pero se ha informado recurrencia de la inflamación. Se recomienda reducir a una dosis de mantenimiento de 0.5 mg/kg/día.
El mecanismo de acción de la ciclosporina es inhibir la calcineurina en las células T, bloqueando así la activación del factor nuclear de células T activadas (NF-AT) y suprimiendo la transcripción del gen que codifica la interleucina-2 (IL-2). Dado que la IL-2 es una citocina principal que promueve la activación y el reclutamiento de células T, su supresión conduce a la inhibición de la respuesta inmunitaria.
La ciclosporina se metaboliza mediante el sistema enzimático del citocromo P450 (CYP450). Debido a su naturaleza lipofílica, la biodisponibilidad depende de la ingesta de grasas en la dieta y del efecto de primer paso hepático (aproximadamente 27%). La vida media varía de 6 a 24 horas, y en pacientes con uveítis que reciben administración sistémica, aproximadamente el 40% de la concentración sérica de ciclosporina se encuentra en el humor acuoso. Los metabolitos se eliminan principalmente a través del sistema de excreción biliar.
La absorción de ciclosporina en el tracto gastrointestinal se ve afectada por la secreción de ácidos biliares, por lo que las concentraciones sanguíneas eran inicialmente inestables. Neoral®, que ahora se usa ampliamente, forma una microemulsión hidrofílica en el cuerpo y se absorbe de manera estable desde el intestino, lo que resulta en una cinética sanguínea más estable que la formulación anterior. Sin embargo, la variabilidad intra e interindividual en la absorción sigue siendo grande, por lo que el monitoreo de la concentración sanguínea es esencial.
El daño renal inducido por ciclosporina implica cambios tanto funcionales como estructurales. La biopsia renal muestra cambios como acidosis tubular renal tipo IV leve, fibrosis intersticial, atrofia/esclerosis tubular y glomerular, y engrosamiento de la pared de las arteriolas. El daño renal progresivo puede ocurrir incluso con función renal normal y después de la reducción de la dosis de ciclosporina.
Los datos del ensayo SITE mostraron que el 10.7% interrumpió debido a toxicidad dentro de un año, y la edad ≥55 años fue un predictor fuerte de interrupción (riesgo relativo ajustado: 3.25 para edades 55–64, 5.66 para edades ≥65).
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (Informes en fase de investigación)
El ensayo FAST (First-line Antimetabolites as Steroid-sparing Treatment) fue un ensayo controlado aleatorizado que mostró que el metotrexato tuvo una tasa de éxito de tratamiento significativamente mayor que el micofenolato de mofetilo para la uveítis posterior y panuveítis. Estos antimetabolitos pueden mostrar resultados de tratamiento superiores en comparación con los inhibidores de células T (ciclosporina), lo que podría cambiar el papel de la ciclosporina en el futuro.
Las recomendaciones actuales de paneles de expertos internacionales enumeran los inhibidores del TNF-α, incluidos infliximab y adalimumab, como terapia de primera línea para los síntomas oculares de la enfermedad de Behçet, y el papel de la ciclosporina se está volviendo limitado.
QSi el tratamiento con ciclosporina debe continuarse a largo plazo, ¿puede causar problemas renales en el futuro?
A
La administración a largo plazo conlleva riesgo de daño renal irreversible. El daño renal progresivo puede ocurrir incluso después de la reducción de la dosis, incluso si la función renal es normal. Es esencial la monitorización regular de los niveles de creatinina sérica, y si aumentan más del 30% desde el valor basal, se debe considerar la reducción de la dosis o la interrupción.
