Aniridia

Puntos clave de un vistazo

Puntos clave de esta enfermedad

• La aniridia es un trastorno congénito raro caracterizado por una deficiencia del iris en diversos grados, con una prevalencia de aproximadamente 1/40,000 a 1/100,000.
• La mayoría de los casos son causados por haploinsuficiencia debida a mutaciones heterocigotas en el gen PAX6, y la herencia autosómica dominante representa aproximadamente dos tercios de los casos.
• La hipoplasia foveal está presente en casi todos los casos, lo que provoca nistagmo y disminución de la agudeza visual (agudeza visual corregida alrededor de 0.1 a 0.2).
• El glaucoma, la catarata y la queratopatía asociada a aniridia (AAK) son complicaciones tardías y progresivas, por lo que el seguimiento regular es esencial.
• La aniridia esporádica puede indicar el síndrome de WAGR (tumor de Wilms, anomalías genitourinarias y discapacidad intelectual), lo que requiere pruebas genéticas y ecografía abdominal para la detección de tumores renales.
• No existe un tratamiento curativo; el manejo se centra en la rehabilitación de baja visión para maximizar la visión residual y el tratamiento individualizado de cada complicación.
• En 2017 fue clasificada como enfermedad intratable designada, y los pacientes con grado de severidad III o superior son elegibles para subsidios de gastos médicos ⁷⁾.
• Las guías de práctica clínica (2021) presentan seis preguntas clínicas y recomendaciones sobre queratopatía, catarata, glaucoma, rehabilitación de baja visión y fotofobia ⁸⁾.

1. ¿Qué es la aniridia?

La aniridia es un trastorno congénito raro caracterizado por diversos grados de hipoplasia o ausencia del iris. El término “aniridia” es un nombre inapropiado, ya que mediante gonioscopia o microscopía ultrasónica biomicroscópica (UBM) casi siempre se detectan fragmentos de tejido del iris.

La prevalencia es de aproximadamente 1/40,000 a 1/100,000, sin diferencias raciales o de sexo significativas reportadas ¹⁾. Se clasifica como Q13.1 en la CIE-10.

La aniridia es una enfermedad panocular que afecta no solo al iris sino también a la córnea, el cristalino, el ángulo, la fóvea y el nervio óptico ¹⁾, presentando diversas complicaciones oculares que amenazan la visión. El pronóstico visual es generalmente malo, con una agudeza visual corregida a menudo alrededor de 0.1. El reflejo pupilar a la luz está ausente, pero la acomodación se conserva. El 60-90% de los casos son bilaterales.

Se reconocen los siguientes tres fenotipos.

Aniridia Aislada

Frecuencia: Aproximadamente 2/3 del total.

Herencia: Autosómica dominante (AD).

Características: Causada por mutación del gen PAX6. Sin síntomas sistémicos. Penetrancia completa pero expresividad variable.

Síndrome de WAGR

Frecuencia: Una parte de los casos esporádicos.

Herencia: Deleción contigua de PAX6 y WT1.

Características: Asociado con tumor de Wilms, anomalías genitourinarias y discapacidad intelectual. Riesgo de tumor de hasta el 50%.

Síndrome de Gillespie

Frecuencia: Aproximadamente el 2% del total.

Herencia: Mutación del gen ITPR1.

Características: Acompañado de ataxia cerebelosa y discapacidad intelectual. Es característica una anomalía del iris con midriasis fija³⁾.

La aniridia esporádica representa aproximadamente 1/3 del total y es causada por una deleción de novo de 11p13 que incluye PAX6. Si la deleción se extiende al gen WT1 adyacente, causa el síndrome de WAGR¹⁾. El 25-30% de los pacientes con aniridia esporádica desarrollan tumor de Wilms, con un riesgo relativo de 67.

PAX6 es un gen maestro de control para la formación del ojo y participa en el desarrollo del ojo, tubo neural, bulbo olfatorio, islotes de Langerhans del páncreas y epitelio olfatorio. Se manifiesta con pérdida de función de un alelo (haploinsuficiencia), y las anomalías bialélicas son letales embrionarias. Fue designada como enfermedad intratable especificada bajo la Ley de Enfermedades Intratables en 2017, y los pacientes con grado de severidad III o superior (ver sección de Diagnóstico y Pruebas para detalles) son elegibles para subsidios de gastos médicos⁷⁾.

Q ¿Se puede desarrollar aniridia aunque no haya antecedentes familiares?

A

Los casos esporádicos (mutaciones de novo) representan aproximadamente un tercio del total y pueden ocurrir sin antecedentes familiares. En los casos esporádicos existe la posibilidad de síndrome de WAGR, por lo que son importantes las pruebas genéticas y la ecografía abdominal para la detección del tumor de Wilms.

2. Principales síntomas y hallazgos clínicos

Fotografía del segmento anterior en aniridia. El iris está casi ausente, mostrando una pupila marcadamente grande y reflejo rojo.

Law SK, et al. Asymmetric phenotype of Axenfeld-Rieger anomaly and aniridia associated with a novel PITX2 mutation. Mol Vis. 2011. Figure 2. PMCID: PMC3102021. License: CC BY.

Fotografía del segmento anterior que muestra una ausencia casi completa del iris, con solo un delgado borde de iris residual cerca de la córnea. El área pupilar está notablemente agrandada, revelando un reflejo rojo, lo que representa un hallazgo clínico típico de la aniridia.

Síntomas subjetivos

La mayoría de los casos de aniridia se descubren al nacer debido a anomalías del iris y la pupila, o en la infancia debido a nistagmo.

• Fotofobia (sensibilidad a la luz): Debido a la ausencia del iris, no se puede regular la cantidad de luz que entra al ojo, causando fotofobia intensa.
• Nistagmo: El nistagmo pendular horizontal asociado con hipoplasia foveal generalmente aparece dentro de las 6 semanas posteriores al nacimiento.
• Baja agudeza visual: Debido a la hipoplasia foveal, la agudeza visual corregida suele limitarse a 0.1–0.2.

Hallazgos clínicos

El fenotipo varía entre familias y dentro de una misma familia, pero las diferencias entre el ojo derecho e izquierdo suelen ser pequeñas.

• Iris: Varía desde una ausencia casi completa hasta una hipoplasia leve. Los casos leves pueden presentar una pupila de apariencia normal, pero la transiluminación del iris revela anomalías.
• Hipoplasia foveal: Presente en casi todos los casos, caracterizada por un reflejo foveal disminuido, hipopigmentación macular y vasos retinianos que cruzan la región foveal. La OCT muestra ausencia de la depresión foveal ¹⁾.
• Catarata: Las opacidades polares anteriores congénitas son comunes, y las opacidades visualmente significativas se desarrollan finalmente en el 50–85% de los casos, generalmente dentro de los primeros 20 años de vida ⁶⁾. Se informa que ocurre en aproximadamente el 80% de los pacientes.
• Glaucoma: La incidencia reportada varía del 50% al 75%. Por lo general, se desarrolla al final de la infancia o en la edad adulta, y es esencial la evaluación periódica de la presión intraocular durante la infancia. Se consideran dos mecanismos: alta resistencia a la salida del humor acuoso en la malla trabecular, y glaucoma de ángulo cerrado debido a la adhesión del iris residual en la periferia extrema a la malla trabecular.
• Queratopatía asociada a aniridia (AAK): Opacificación corneal progresiva, con una incidencia del 20% al 80%. Engrosamiento corneal periférico y neovascularización que progresan hacia el centro ²⁾. La córnea es más gruesa que en individuos sanos. En la infancia, la córnea es transparente, pero con la edad, la invasión conjuntival progresa gradualmente, formando un pannus con vasos sanguíneos.
• Subluxación del cristalino: Poco frecuente, generalmente desplazado hacia arriba ¹⁾. Las zónulas de Zinn son frágiles.
• Hipoplasia del nervio óptico: Ocurre en aproximadamente el 10% de los casos.
• Error refractivo y estrabismo: A menudo acompañado de un error refractivo alto, siendo la esotropía la desviación más común.
• Ptosis: Ptosis bilateral se observa hasta en un 10%.

Q ¿Cuál es la agudeza visual en la aniridia?

A

Debido principalmente a la hipoplasia foveal, la agudeza visual corregida suele ser de alrededor de 0.1 a 0.2. El pronóstico visual es particularmente malo cuando hay hipoplasia macular. La corrección refractiva y el cuidado de baja visión desde la infancia son importantes para el desarrollo visual.

Complicaciones extraoculares

PAX6 se expresa no solo en los tejidos oculares sino también en el sistema nervioso central, los islotes de Langerhans del páncreas y el epitelio olfatorio, por lo que pueden observarse las siguientes complicaciones extraoculares ⁸⁾.

• Tumor de Wilms: En el síndrome de WAGR, la tasa de complicaciones es del 0% al 26.9%; aproximadamente el 30% de los casos esporádicos se desarrollan antes de los 5 años ⁸⁾
• Anomalías genitourinarias: 0% a 33.3% ⁸⁾
• Discapacidad intelectual: 0% a 50% ⁸⁾
• Anomalías del sistema nervioso central: Agenesia de la glándula pineal 30%, malformación cerebral grave 10%
• Agenesia del cuerpo calloso, epilepsia, anosmia, intolerancia a la glucosa: Refleja la expresión multiorgánica de PAX6
• Complicaciones sistémicas del síndrome WAGR: anomalías dentales 35%, anomalías musculoesqueléticas 13%, hiposmia 5%, diabetes 7%, etc.⁸⁾

Los factores importantes que determinan la función visual son el glaucoma, la hipoplasia macular, el nistagmo, la queratopatía, la catarata y la hipoplasia del iris. Dado que el daño del campo visual y la agudeza visual causado por el glaucoma es irreversible, el manejo de la presión intraocular es lo más importante en el seguimiento.⁸⁾

3. Causas y factores de riesgo

La mayoría de los casos de aniridia congénita son causados por mutaciones heterocigotas en el gen PAX6 ubicado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p13). La haploinsuficiencia es el principal mecanismo de la enfermedad relacionada con PAX6.¹⁾

El gen PAX6 es un gen maestro de control para la formación del ojo y desempeña un papel importante en el desarrollo del ojo, el tubo neural, el bulbo olfatorio y el páncreas. Se requieren dos copias de PAX6 para el desarrollo normal del ojo, y la pérdida de función de una sola copia conduce a aniridia.¹⁾

En un estudio de cohorte de pacientes chinos, se identificaron mutaciones causales en el gen PAX6 en el 96.9% de los casos.¹⁾ En la aniridia típica, las mutaciones que inducen la degradación del ARNm dependiente de mutaciones sin sentido (NMD) o deleciones grandes se detectan en el 96% de los casos.¹⁾

Patológicamente, el músculo liso está ausente excepto en la raíz del iris, y se observa un desarrollo anormal del ángulo. Se observan anomalías funcionales de las células madre del epitelio corneal, lo que lleva a anomalías en el epitelio y la membrana de Bowman, y formación de un paño vascularizado.

El desglose de las mutaciones de PAX6 que causan el fenotipo de aniridia se muestra a continuación.

Tipo de mutación	Frecuencia
Mutación sin sentido	Aproximadamente 39%
Mutación de cambio de marco	Aproximadamente 25%
Mutación de empalme	Aproximadamente 13%
Mutación de cambio de sentido	Aproximadamente 12%

Las mutaciones de tipo run-on (mutaciones de extensión del extremo C) representan aproximadamente el 5% y producen una proteína PAX6 anormalmente extendida debido a la conversión de un codón de parada en un codón de traducción ⁶⁾. Las mutaciones de extensión del extremo C a menudo se asocian con hipoplasia grave del iris y deterioro visual profundo ¹⁾⁶⁾.

Las mutaciones genéticas son a menudo del tipo PTC, pero también se han reportado mutaciones de cambio de sentido ⁷⁾. En cuanto a la utilidad de las pruebas genéticas, la secuenciación Sanger o NGS detecta mutaciones en casi el 85% de los casos de aniridia aislada. Además, MLPA o CMA detectan deleciones dentro del gen PAX6 o su región cis-reguladora en casi el 15% de los casos ⁸⁾.

Wang (2023) identificó una nueva mutación de cambio de marco c.640_646del (p.R214Pfs*28) y reportó un caso que presentaba ausencia completa de iris, hipoplasia foveal, subluxación del cristalino y desprendimiento de retina ¹⁾.

Ratna et al. (2022) identificaron una mutación run-on c.1268A>T (p.*423L) en una familia india. Los individuos afectados presentaban aniridia completa, nistagmo, hipoplasia foveal, AAK, subluxación superior del cristalino, miopía alta y atrofia óptica, indicando un fenotipo grave debido a la mutación de extensión del extremo C ⁶⁾.

Riesgo del síndrome de WAGR

En la aniridia esporádica, las deleciones grandes que involucran tanto a PAX6 como a WT1 causan el síndrome de WAGR. El riesgo de tumor de Wilms en casos con deleción de WT1 es de hasta el 50% ¹⁾. Si se sospecha síndrome de WAGR, las pruebas genéticas pueden confirmar las deleciones de PAX6 y WT1, permitiendo la evaluación del riesgo de tumor de Wilms y el seguimiento del retraso del desarrollo ⁸⁾. La evaluación de la región WT1 mediante pruebas genéticas es esencial, y el 30% de los casos esporádicos desarrollan tumor de Wilms a los 5 años. Debido a que WT1 se encuentra cerca de PAX6, las deleciones del brazo corto del cromosoma 11 (deleción 11p13) que involucran ambos genes resultan en aniridia con tumor de Wilms.

Base genética del síndrome de Gillespie

El síndrome de Gillespie es causado por mutaciones heterocigotas dominantes negativas o mutaciones bialélicas en el gen ITPR1 ³⁾. Hasta la fecha, se han confirmado 37 casos mediante diagnóstico molecular, y el residuo Gly2554 se conoce como un punto caliente ³⁾.

Prevención y cuidado diario

• Los niños diagnosticados con aniridia esporádica deben someterse a ecografías abdominales regulares para la detección temprana del tumor de Wilms.
• Si la fotofobia es intensa, recomendamos el uso de gafas tintadas.
• Es importante realizar la corrección refractiva desde la infancia para maximizar el desarrollo visual.
• Las visitas oftalmológicas regulares permiten la detección y el tratamiento tempranos del glaucoma, las cataratas y la queratopatía.

4. Diagnóstico y Métodos de Exploración

Criterios Diagnósticos

Según los criterios diagnósticos de aniridia (2020), se confirma con los siguientes criterios⁷⁾.

A. Síntomas

1. Discapacidad visual bilateral
2. Fotofobia

B. Hallazgos de Exploración

1. Microscopía con lámpara de hendidura: Displasia del iris que va desde atrofia parcial del iris hasta defecto completo del iris
2. Examen de fondo de ojo/OCT: Hipoplasia foveal (pigmento macular, depresión foveal y zona avascular foveal indistintos)
3. Microscopía con lámpara de hendidura: Deficiencia de células madre limbares, opacidad corneal
4. Microscopía con lámpara de hendidura: Catarata (presente en aproximadamente el 80%)
5. Ultrasonido/RM/TC: Microftalmia
6. Nistagmo
7. Medición de presión intraocular: Glaucoma (asociado en 50-75% debido a displasia angular)

C. Enfermedades a Diferenciar

• Atrofia del iris debida a infección previa por Herpesviridae
• Defecto del iris después de traumatismo o cirugía intraocular
• Coloboma del iris asociado con cierre incompleto de la fisura de la copa óptica
• Anomalía de Rieger
• Síndrome iridocorneal endotelial (ICE)

E. Pruebas genéticas: Mutación patogénica en el gen PAX6 o deleción de la región 11p13

Categorías diagnósticas⁷⁾:

• Definitivo: A (cualquiera) + B1 + E, excluir C
• Probable: ① A + B1 + F (aparición familiar), ② A + B1 + B2, ③ A + B1 + B3
• Posible: solo A + B1

Clasificación de gravedad

La clasificación de gravedad para la designación de enfermedad intratable se define en los siguientes cuatro niveles⁷⁾.

Gravedad	Definición
Grado I	Afectación unilateral, ojo contralateral normal
Grado II	Afectación de ambos ojos, mejor agudeza visual corregida en el ojo mejor ≥ 0.3
Grado III	Afectación de ambos ojos, mejor agudeza visual corregida en el ojo mejor ≥ 0.1 y < 0.3
Grado IV	Afectación de ambos ojos, mejor agudeza visual corregida en el ojo mejor < 0.1

Incluso para los grados I a III, si se acompaña de estrechamiento del campo visual debido a glaucoma, etc. (campo visual residual central dentro de 20 grados con el objetivo Goldmann I/4), la gravedad aumenta un grado. La gravedad de grado III o superior es elegible para subsidios de gastos médicos ⁷⁾.

Diagnóstico clínico

El diagnóstico clínico es fácil si se confirman defectos o hipoplasia del iris mediante microscopía de lámpara de hendidura. Se utilizan gonioscopia y microscopía ultrasónica biomicroscópica para evaluar el tejido residual del iris. También se verifica la presencia de anomalías del desarrollo del ángulo de la cámara anterior.

Examen oftalmológico detallado

Se evalúan sistemáticamente las siguientes complicaciones oculares:

• Hipoplasia foveal: La OCT evalúa la presencia de una depresión foveal. Un hallazgo típico es un grosor retiniano normal con ausencia de depresión foveal.
• Presión intraocular: Se mide regularmente durante la infancia. El inicio varía ampliamente, desde glaucoma congénito hasta glaucoma del adulto.
• Córnea: Evaluar la presencia y progresión de AAK. El grosor corneal central a menudo está aumentado ⁶⁾.
• Cristalino: Verificar la presencia de catarata polar anterior, catarata cortical y subluxación.
• Nervio óptico: Evaluar si hay hipoplasia o coloboma.

Pruebas genéticas

El objetivo más importante en la evaluación genética de la aniridia es determinar si la deleción de PAX6 se extiende al gen WT1 ¹⁾. La secuenciación del exoma completo o MLPA se utilizan para evaluar mutaciones y deleciones en las regiones PAX6 y WT1 ¹⁾²⁾.

Cribado sistémico

• Ecografía abdominal: Cribado de tumor de Wilms. En casos esporádicos, se recomienda seguimiento cada pocos meses.
• RMN craneal: Evaluar anomalías de los bulbos olfatorios, cerebelo y cuerpo calloso.
• Evaluación del desarrollo: Evaluar la función cognitiva y el comportamiento.

Q ¿Son siempre necesarias las pruebas genéticas?

A

En la aniridia esporádica, la evaluación del riesgo de tumor de Wilms debido a la deleción del gen WT1 está directamente relacionada con el pronóstico vital ¹⁾. Incluso en casos familiares, debido a la variabilidad fenotípica, se recomiendan las pruebas genéticas para el diagnóstico definitivo y el asesoramiento genético.

5. Tratamiento estándar

No existe un tratamiento curativo para la aniridia. El manejo se centra en la atención de baja visión para maximizar la visión residual y el tratamiento individualizado de cada complicación. Las guías clínicas (2021) proporcionan recomendaciones basadas en seis preguntas clínicas ⁸⁾.

Manejo de la enfermedad corneal (AAK)

CQ1: Se recomienda débilmente no realizar trasplante de córnea para la opacidad del estroma corneal ⁸⁾.

El trasplante de córnea puede proporcionar una mejora visual a corto plazo, pero la mejora es limitada debido a comorbilidades como la hipoplasia macular. A largo plazo, el pronóstico visual es malo debido a la progresión del glaucoma y al fracaso del injerto.

• Tasa de rechazo del trasplante de córnea de espesor total: 64% (informe de Kremer)
• Tasa de fracaso del injerto después de un trasplante de córnea de espesor total en dos etapas tras el trasplante de limbo: 30% (informe de Holland) ¹²⁾
• Tasa de retención anatómica del Boston KPro: 77–100% (a medio plazo), 87% (a largo plazo, 4.5 años)
• Glaucoma después del Boston KPro: alta tasa del 14.3–88%
• Formación de membrana retropostésica después del Boston KPro: 13.3–61%

CQ2: Recomendamos débilmente realizar tratamiento quirúrgico para la deficiencia de células madre del epitelio corneal. ⁸⁾

• Trasplante de limbo alogénico: en 6 casos (12 ojos), la agudeza visual media logMAR mejoró de 1.4 a 0.35 (seguimiento de 64.4 meses) ¹²⁾
• Trasplante de lámina de células epiteliales de mucosa oral cultivadas: transparencia corneal en el 76.4% de 17 ojos, mejora visual en el 88.2% ¹¹⁾
• Cuando hay opacidad del estroma corneal, el trasplante de córnea combinado es útil para la mejora visual.
• Se debe tener precaución con los efectos secundarios sistémicos (insuficiencia renal, intolerancia a la glucosa) asociados con el uso prolongado de fármacos inmunosupresores.

Cirugía de cataratas

CQ3: Recomendamos débilmente realizar cirugía de cataratas. ⁸⁾

Las cataratas se desarrollan en el 50–85% de los pacientes a los 20 años. La cirugía se planifica según la gravedad de la opacidad y la fotofobia. Se ha informado mejoría visual en el 66–100% de los casos quirúrgicos, pero se deben tener en cuenta los siguientes puntos.

• Empeoramiento del glaucoma postoperatorio: 26.9–50%
• Casos que requieren cirugía de glaucoma: 4–40%
• Síndrome de fibrosis anterior (AFS): ocurrió en el 6.4% de 155 ojos (todas mujeres) ¹⁵⁾
• Riesgo de disminución de la densidad de células endoteliales corneales
• La capsulotomía anterior de 6 mm o menos puede funcionar como pupila debido a la fibrosis

Debido a que las zónulas de Zinn son frágiles, la inserción de lentes intraoculares requiere una indicación cuidadosa.

Hu y cols. (2024) realizaron facoemulsificación asistida por retroiluminación con candelabro en dos casos de aniridia congénita con AAK grave. Aunque la visualización intraoperatoria convencional era difícil debido a la opacidad corneal, la iluminación posterior permitió una visualización clara del cristalino y la cápsula anterior, y la agudeza visual corregida mejoró a 20/200 y 20/1000 respectivamente a las 3 semanas postoperatorias ⁴⁾.

Precauciones durante la cirugía de cataratas

La cirugía de cataratas conlleva un alto riesgo porque la cápsula anterior en la aniridia es muy frágil y las zónulas de Zinn son débiles. La manipulación excesiva del limbo puede empeorar la AAK. También se debe prestar atención al síndrome de fibrosis capsular anterior (AFS) postoperatorio ²⁾.

Manejo del glaucoma

CQ4: Se recomienda firmemente realizar tratamiento para el glaucoma ⁸⁾.

Después del inicio del glaucoma, el manejo se basa en el siguiente algoritmo de cinco pasos.

1. Farmacoterapia: Los betabloqueantes, simpaticomiméticos y fármacos relacionados con prostaglandinas (PG) son efectivos. La brimonidina (agonista del receptor adrenérgico alfa) está contraindicada en menores de 2 años debido al riesgo de depresión del sistema nervioso central. Si se teme daño epitelial corneal, use formulaciones sin conservantes.

2. Cirugía de reconstrucción de la vía de salida (goniotomía/trabeculotomía): Recomendada como cirugía inicial ¹⁶⁾. También se ha reportado goniotomía profiláctica. Sin embargo, puede ser ineficaz en casos donde el iris residual cubre la malla trabecular.

3. Cirugía filtrante (trabeculectomía): Solo existen reportes a corto y mediano plazo en pocos casos. Los resultados tienden a ser pobres en ojos pediátricos, con hipotonía ocular postoperatoria en aproximadamente el 25% ¹³⁾. También se ha reportado glaucoma maligno postoperatorio.

4. Cirugía de implante para glaucoma (cirugía de derivación con tubo): Están disponibles los dispositivos Baerveldt y Ahmed. Para la inserción del tubo en ojos fáquicos, se recomienda una dirección tangencial en lugar de central hacia la córnea. Se puede esperar un buen control de la presión intraocular.

5. Procedimientos ciclodestructivos: Último recurso. Se ha reportado que la ciclocrioterapia resulta en hipotonía ocular en muchos casos. Debido a la hipoplasia del cuerpo ciliar, el riesgo de hipotonía es mayor que en ojos sanos.

Q ¿El tratamiento del glaucoma en la aniridia es diferente al del glaucoma común?

A

Debido a que la causa subyacente es un desarrollo anormal del ángulo, se necesita un enfoque diferente al del glaucoma de ángulo abierto primario. El tratamiento inicial es la cirugía de reconstrucción de la vía de salida, seguida de la cirugía de derivación con tubo como una buena opción. La brimonidina está contraindicada en niños menores de 2 años, y el uso de antimetabolitos puede empeorar la AAK, por lo que se requiere un juicio cuidadoso ⁸⁾.

Atención de la baja visión

CQ5: Se recomienda firmemente realizar atención de baja visión ⁸⁾.

La corrección refractiva es fundamental; la tasa de complicación de miopía se reporta en un 64% o más.

• Ayudas visuales ópticas: gafas correctoras, lupas, gafas tintadas, gafas para baja visión (tipo gafas y tipo de enfoque ajustable)
• Ayudas visuales no ópticas: libros de texto con letra grande, atriles, ajuste de iluminación, tiposcopios, tabletas, magnificadores de video ¹⁷⁾
• Durante la edad escolar, es necesaria la selección y el entrenamiento en el uso de ayudas visuales según la función visual, y la adecuación del entorno de aprendizaje.
• Es importante la cooperación con instituciones de bienestar, educación y empleo según la etapa de la vida.

Manejo de la fotofobia

CQ6: Se recomienda firmemente el tratamiento de la fotofobia ⁸⁾.

• Gafas tintadas: Prescribir después de seleccionar el color que más reduzca la fotofobia usando lentes de prueba.
• Lentes de contacto blandas (SCL) con iris artificial: Tienen un efecto de reducción del nistagmo. El tratamiento temprano con filtro de luz puede contribuir a mejorar la fijación y el desarrollo visual.
• En exteriores, usar sombreros de ala ancha o sombrillas; en interiores, usar iluminación indirecta.
• Implante de iris artificial: También existe un método de insertar un iris artificial simultáneamente con la cirugía de cataratas ⁵⁾.
• Al usar lentes de contacto, vigilar cuidadosamente la presencia de daño en las células madre del epitelio corneal.

Apoyo educativo y sistema de enfermedades intratables

La mayoría de los pacientes pueden asistir a escuelas regulares, pero necesitan apoyo como libros de texto ampliados, tabletas y atriles. También es posible asistir a clases para personas con baja visión o utilizar consultas de crianza y educativas proporcionadas por escuelas para ciegos o escuelas de apoyo especial para discapacidad visual.

Desde abril de 2017, esta condición ha sido designada como una enfermedad intratable especificada. Por lo tanto, incluso si los pacientes no tienen un certificado de discapacidad física, aquellos con grado de severidad III o superior son elegibles para subsidios de gastos médicos y provisión de dispositivos de asistencia ⁷⁾. Los dispositivos de asistencia elegibles incluyen gafas correctivas, gafas de sol, lentes de contacto (incluyendo aquellos con iris artificial), gafas para baja visión, bastones blancos para discapacitados visuales y ojos artificiales.

6. Fisiopatología y patogénesis detallada

Estructura y función del gen PAX6

PAX6 abarca 22 kb de ADN genómico que contiene 14 exones y codifica 422 aminoácidos ¹⁾. Tiene dos dominios de unión al ADN (dominio pareado y homeodominio de tipo pareado), y el dominio PST (rico en prolina, serina y treonina) en el extremo C-terminal funciona como un activador transcripcional.

PAX6 regula la proliferación, diferenciación, migración y adhesión celular. Sus dianas incluyen el propio PAX6, así como genes que codifican cristalinas del cristalino y queratinas corneales. La expresión continúa en la retina, el cristalino y la córnea del adulto. PAX6 es uno de los genes maestros que gobiernan la diferenciación de órganos durante el período embrionario.

Mecanismo de haploinsuficiencia

La mayoría de las mutaciones de PAX6 causan haploinsuficiencia a través de la degradación del ARNm mediada por codones de terminación prematura (NMD) ¹⁾. Las mutaciones que introducen un codón de terminación prematura (PTC) (mutaciones sin sentido, mutaciones de cambio de marco y la mayoría de las mutaciones de empalme) dan como resultado el fenotipo típico de aniridia.

Por otro lado, si el PTC se encuentra en el exón final o dentro de los últimos 50 pb del penúltimo exón, puede escapar de la NMD y traducirse una proteína truncada, lo que potencialmente conduce a un fenotipo grave ¹⁾.

Se ha informado un caso raro en el que una mutación sin sentido de PAX6 c.282C>A (p.Cys94*) y trisomía 21 coexistieron en el mismo paciente. La mutación de PAX6 surgió de novo y resultó en aniridia bilateral completa, glaucoma congénito, AAK e hipoplasia foveal ²⁾.

Correlación genotipo-fenotipo

Aunque no se ha establecido una correlación clara genotipo-fenotipo, se conocen varias tendencias ¹⁾.

• Las mutaciones que inducen NMD o grandes deleciones de PAX6 presentan aniridia típica
• Las mutaciones de continuación, sin sentido y algunas de empalme pueden mostrar hipoplasia del iris más leve
• Las mutaciones de extensión del extremo C se asocian con fenotipos graves (hipoplasia del iris marcada, deterioro visual severo)¹⁾⁶⁾

Mecanismo patogénico del ángulo y el glaucoma

En la serie de gonioscopia de Grant y Walton, se demostró que en etapas tempranas el estroma del iris se extiende anteriormente sobre la malla trabecular formando adherencias, que gradualmente se vuelven laminares y finalmente conducen al cierre angular¹⁴⁾. Este mecanismo es la causa principal del desarrollo del glaucoma. Patológicamente, se basa en un defecto del músculo liso que respeta la raíz del iris y en la disgenesia del ángulo.

Mecanismo molecular de la AAK

La AAK es causada principalmente por deficiencia de células madre limbares (LSCD), pero también contribuyen la diferenciación y adhesión anormales del epitelio corneal, la invasión de células conjuntivales y la producción insuficiente de lágrimas. La deficiencia de metaloproteinasa de matriz 9 (MMP-9), regulada por PAX6, conduce a la acumulación de fibrina e infiltración de células inflamatorias, y pérdida de transparencia debido a la desorganización del colágeno estromal.

La AAK se clasifica en 5 etapas. La etapa I muestra solo anomalías epiteliales periféricas, la etapa II muestra cambios epiteliales centrípetos (sin alcanzar el centro), la etapa III muestra cambios epiteliales corneales centrales y neovascularización superficial periférica, la etapa IV muestra neovascularización superficial de toda la córnea, y la etapa V muestra anomalías epiteliales y cicatrización estromal profunda de toda la córnea¹⁰⁾.

Existe una asociación entre el estado de mutación de PAX6 y la progresión de la AAK. En pacientes con mutaciones PTC o de extensión del extremo C, la AAK progresa de manera dependiente de la edad, mientras que otros tipos de mutaciones pueden presentar queratopatía no progresiva¹¹⁾.

Fisiopatología del síndrome de Gillespie

El síndrome de Gillespie es causado por mutaciones en el gen ITPR1³⁾. ITPR1 es miembro de la familia de receptores de IP3, forma canales de liberación de Ca²⁺ y se localiza en el retículo endoplásmico. Las mutaciones dominantes negativas afectan la formación y el mantenimiento del músculo esfínter del iris, lo que lleva a hipoplasia del iris específica alrededor de la pupila y midriasis fija.

En la revisión bibliográfica del síndrome de Gillespie por Ciaccio et al. (2024), el análisis de 33 casos confirmados molecularmente confirmó que el desarrollo motor se retrasa pero mejora con el tiempo, la discapacidad intelectual no está presente en todos los casos (17% tienen inteligencia normal) y los signos neurológicos son no progresivos³⁾.

7. Investigación más reciente y perspectivas futuras

Para pacientes: Léalo por favor

El siguiente contenido se encuentra actualmente en fase de investigación o en ensayos clínicos, y no es un tratamiento estándar disponible en hospitales generales. Es información de referencia para profesionales sobre futuros desarrollos médicos.

Ampliación del espectro de mutaciones genéticas

Con la difusión de la secuenciación del exoma completo, se continúan identificando nuevas mutaciones de PAX6. Hasta 2018, se registraron 491 mutaciones en la Base de Datos de Mutaciones de PAX6 Humano, y desde entonces se han reportado aproximadamente 250 nuevas mutaciones ¹⁾. También se están identificando mutaciones en regiones no codificantes como causa de aniridia, lo que se espera que aclare casos que no pudieron diagnosticarse con las pruebas convencionales ⁹⁾.

Avances en las técnicas de cirugía de cataratas

Para la cirugía de cataratas en casos con AAK grave, las técnicas de visualización con retroiluminación tipo candelabro son útiles ⁴⁾. Esta técnica permite una facoemulsificación segura incluso en pacientes con AAK de grado 3 a 4, y se ha logrado una mejora visual postoperatoria.

Genotipo y predicción del curso clínico

Se está aclarando que el patrón de progresión de la AAK difiere según el tipo de mutación de PAX6. Con la disminución de los costos de las pruebas genéticas, la predicción del curso clínico y la intervención temprana basadas en el tipo de mutación se están convirtiendo en opciones realistas.

Diversidad genética y fenotipos complejos

En casos de aniridia combinada con trisomía 21, se han reportado cursos relativamente leves a pesar de la coexistencia de ambas enfermedades ²⁾. Comprender el impacto de múltiples trastornos genéticos coexistiendo en el mismo paciente sobre el fenotipo puede proporcionar información importante para la medicina personalizada futura.

Terapia molecular dirigida y terapia génica

La aplicación de fármacos de lectura continua (ataluren) para mutaciones de tipo PTC en la aniridia se está investigando a nivel de investigación básica ⁸⁾. En cuanto a la terapia génica de PAX6, se está llevando a cabo investigación básica de suplementación génica con vectores AAV-PAX6 en modelos de ratón con mutación Sey. Se espera su desarrollo hacia ensayos clínicos futuros.

Medicina regenerativa corneal e iris artificial

Se están realizando ensayos clínicos de trasplante de láminas de células epiteliales corneales derivadas de iPS tanto a nivel nacional como internacional, atrayendo la atención como un nuevo tratamiento para la AAK ⁸⁾. En cuanto a los iris artificiales (como CustomFlex Artificial Iris), se ha acumulado experiencia de uso en el extranjero. Como dispositivos protésicos, los lentes de contacto con iris artificial están cubiertos por el seguro.

Estudios de registro y perspectivas futuras

Según las guías de práctica clínica (2021), la acumulación de datos de registro a gran escala en Japón para comprender la situación real y la revisión de las guías basada en la mejora de la calidad de la evidencia se consideran tareas importantes para el futuro ⁸⁾. Se espera la optimización de la predicción de la progresión de la AAK y la intervención temprana basada en mutaciones genéticas individuales.

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8. Referencias

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