Bất sản mống mắt

Những điểm chính tóm tắt

Tóm tắt bệnh này

• Vô mống mắt (Aniridia) là một bệnh bẩm sinh hiếm gặp với khiếm khuyết mống mắt ở nhiều mức độ khác nhau, tỷ lệ mắc khoảng 1/40.000 đến 1/100.000.
• Phần lớn là do thiếu hụt đơn bội (haploinsufficiency) do đột biến dị hợp tử ở gen PAX6, di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường chiếm khoảng 2/3 trường hợp.
• Hầu như tất cả các trường hợp đều kèm theo thiểu sản hố trung tâm (foveal hypoplasia), gây rung giật nhãn cầu (nystagmus) và giảm thị lực (thị lực điều chỉnh khoảng 0,1-0,2).
• Glôcôm, đục thủy tinh thể và bệnh lý giác mạc liên quan đến vô mống mắt (AAK) là các biến chứng muộn và tiến triển, cần theo dõi định kỳ thường xuyên.
• Trong vô mống mắt lẻ tẻ (sporadic), cần xem xét khả năng hội chứng WAGR (u Wilms, dị tật cơ quan sinh dục tiết niệu, chậm phát triển tâm thần), do đó cần xét nghiệm di truyền và siêu âm bụng để tầm soát u thận.
• Không có phương pháp điều trị triệt để; quản lý tập trung vào chăm sóc thị lực kém (low vision care) để tận dụng tối đa thị lực còn lại và điều trị riêng lẻ cho từng biến chứng.
• Năm 2017, bệnh được phân loại là bệnh hiếm được chỉ định, và đủ điều kiện nhận hỗ trợ chi phí y tế nếu mức độ nặng ≥ độ III ⁷⁾.
• Hướng dẫn lâm sàng (2021) đưa ra sáu CQ và khuyến nghị về bệnh lý giác mạc, đục thủy tinh thể, glôcôm, chăm sóc thị lực kém và chứng sợ ánh sáng ⁸⁾.

1. Vô mống mắt là gì?

Vô mống mắt (Aniridia) là một bệnh bẩm sinh hiếm gặp, đặc trưng bởi thiểu sản hoặc khiếm khuyết mống mắt ở nhiều mức độ. Tên gọi “vô mống mắt” là một cách gọi sai, vì các mảnh mô mống mắt hầu như luôn có thể quan sát được bằng kính soi góc tiền phòng (gonioscopy) hoặc kính hiển vi siêu âm (UBM).

Tỷ lệ mắc khoảng 1/40.000 đến 1/100.000, không có sự khác biệt đáng kể về chủng tộc hoặc giới tính được báo cáo ¹⁾. Trong ICD-10, được phân loại là Q13.1.

Đây là một bệnh toàn nhãn cầu (pan-ocular) không chỉ ảnh hưởng đến mống mắt mà còn đến giác mạc, thủy tinh thể, góc tiền phòng, hố trung tâm và thần kinh thị giác ¹⁾, biểu hiện với nhiều biến chứng mắt đe dọa thị lực. Tiên lượng thị lực nhìn chung xấu, thị lực điều chỉnh thường khoảng 0,1. Phản xạ đồng tử biến mất nhưng phản xạ điều tiết (accommodation) được bảo tồn, và 60-90% trường hợp là hai bên.

Ba kiểu hình sau đây đã được xác nhận.

Bệnh vô mống mắt đơn độc

Tần suất: Khoảng 2/3 tổng số.

Kiểu di truyền: Trội trên nhiễm sắc thể thường (AD).

Đặc điểm: Do đột biến gen PAX6. Không kèm triệu chứng toàn thân. Tính thâm nhập hoàn toàn nhưng biểu hiện đa dạng.

Hội chứng WAGR

Tần suất: Một phần trong các ca lẻ tẻ.

Kiểu di truyền: Mất đoạn liền kề của PAX6 và WT1.

Đặc điểm: Kèm u Wilms, bất thường sinh dục niệu và chậm phát triển tâm thần. Nguy cơ u lên tới 50%.

Hội chứng Gillespie

Tần suất: Khoảng 2% tổng số.

Kiểu di truyền: Đột biến gen ITPR1.

Đặc điểm: Kèm mất điều hòa tiểu não và khuyết tật trí tuệ. Biểu hiện bất thường mống mắt đặc trưng với đồng tử cố định và giãn ³⁾.

Vô mống mắt lẻ tẻ chiếm khoảng 1/3 tổng số ca, do mất đoạn de novo trên 11p13 bao gồm PAX6. Nếu mất đoạn mở rộng đến gen WT1 lân cận, sẽ gây hội chứng WAGR ¹⁾. 25-30% ca vô mống mắt lẻ tẻ phát triển u Wilms, với nguy cơ tương đối là 67.

PAX6 là gen kiểm soát chính của sự hình thành mắt, tham gia vào phát triển mắt, ống thần kinh, hành khứu giác, đảo Langerhans tụy và biểu mô khứu giác. Bệnh xảy ra do mất chức năng một alen (haploinsufficiency), và nếu cả hai alen bất thường sẽ gây chết phôi. Năm 2017, bệnh được chỉ định là bệnh hiếm gặp cụ thể theo Luật Bệnh Hiếm, và các trường hợp có mức độ nặng từ độ III trở lên (xem phần chẩn đoán và xét nghiệm để biết chi tiết) đủ điều kiện nhận hỗ trợ chi phí y tế ⁷⁾.

Q Bệnh vô mống mắt có thể xảy ra ngay cả khi không có tiền sử gia đình không?

A

Các trường hợp lẻ tẻ (đột biến mới) chiếm khoảng 1/3 tổng số ca và có thể xảy ra mà không có tiền sử gia đình. Ở các trường hợp lẻ tẻ, có khả năng mắc hội chứng WAGR, do đó xét nghiệm di truyền và siêu âm bụng để tầm soát u Wilms là rất quan trọng.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Ảnh chụp đoạn trước mắt của bệnh vô mống mắt. Mống mắt gần như không có, đồng tử to rõ rệt và có phản xạ đỏ.

Law SK, et al. Asymmetric phenotype of Axenfeld-Rieger anomaly and aniridia associated with a novel PITX2 mutation. Mol Vis. 2011. Figure 2. PMCID: PMC3102021. License: CC BY.

Trong ảnh chụp đoạn trước, mống mắt gần như không có, chỉ còn một lớp rất mỏng mống mắt quanh giác mạc. Vùng đồng tử giãn rõ rệt và thấy phản xạ đỏ, thể hiện dấu hiệu lâm sàng điển hình của bệnh vô mống mắt.

Triệu chứng chủ quan

Hầu hết các trường hợp vô mống mắt được phát hiện khi sinh do bất thường mống mắt/đồng tử, hoặc ở giai đoạn trẻ sơ sinh do rung giật nhãn cầu.

• Sợ ánh sáng (chói): Do thiếu mống mắt, lượng ánh sáng vào mắt không thể điều chỉnh được, gây sợ ánh sáng mạnh.
• Rung giật nhãn cầu: Rung giật nhãn cầu ngang hình con lắc liên quan đến thiểu sản hố trung tâm thường xuất hiện trong vòng 6 tuần sau sinh.
• Giảm thị lực: Do thiểu sản hố trung tâm, thị lực sau chỉnh kính chỉ khoảng 0,1 đến 0,2.

Dấu hiệu lâm sàng

Kiểu hình khác nhau giữa các gia đình và trong cùng một gia đình, nhưng sự khác biệt giữa mắt phải và mắt trái thường nhỏ.

• Mống mắt: Từ gần như không có đến thiểu sản nhẹ. Trong trường hợp nhẹ, đồng tử có thể trông bình thường, nhưng bất thường được xác nhận bằng cách chiếu sáng xuyên mống mắt.
• Thiểu sản hố trung tâm: Có ở hầu hết các trường hợp, đặc trưng bởi phản xạ hố trung tâm giảm, giảm sắc tố hoàng điểm, và các mạch máu võng mạc băng qua vùng hố trung tâm. Trên OCT, thấy không có chỗ lõm hố trung tâm ¹⁾.
• Đục thủy tinh thể: Đục cực trước bẩm sinh thường gặp, và đục ảnh hưởng đến chức năng thị giác cuối cùng xảy ra ở 50-85% trường hợp. Thường xuất hiện trong vòng 20 năm đầu đời ⁶⁾. Khoảng 80% trường hợp được cho là có biến chứng này.
• Glôcôm (tăng nhãn áp): Tỷ lệ mắc được báo cáo dao động từ 50-75%. Thường khởi phát vào cuối thời thơ ấu hoặc tuổi trưởng thành, và việc đánh giá áp lực nội nhãn thường xuyên trong suốt thời thơ ấu là bắt buộc. Hai cơ chế có thể gây glôcôm: sức cản dòng chảy thủy dịch cao ở bè củng giác mạc, hoặc mống mắt còn sót lại ở vùng ngoại vi dính vào bè củng giác mạc gây glôcôm góc đóng.
• Bệnh lý giác mạc liên quan đến vô mống mắt (AAK): Gây đục giác mạc tiến triển, tỷ lệ mắc 20-80%. Xảy ra dày giác mạc ngoại vi và tân mạch lan rộng về trung tâm ²⁾. Giác mạc dày hơn so với người bình thường. Ở trẻ em, giác mạc trong suốt, nhưng theo tuổi tác, dần dần xảy ra sự xâm lấn của kết mạc và hình thành màng máu (pannus) có mạch.
• Bán trật thể thủy tinh: Hiếm gặp, thường lệch lên trên ¹⁾. Dây chằng Zinn yếu.
• Bất sản thần kinh thị giác: Xảy ra ở khoảng 10% trường hợp.
• Tật khúc xạ và lác: Thường kèm theo tật khúc xạ nặng, và lác trong là lệch hướng phổ biến nhất.
• Sụp mi: Sụp mi hai bên gặp ở tới 10% trường hợp.

Q Thị lực trong bệnh vô mống mắt là bao nhiêu?

A

Chủ yếu do bất sản hố trung tâm, thị lực sau chỉnh kính thường khoảng 0,1-0,2. Tiên lượng thị lực đặc biệt xấu nếu có bất sản hoàng điểm. Chỉnh tật khúc xạ và chăm sóc thị lực kém từ giai đoạn sơ sinh rất quan trọng cho sự phát triển thị giác.

Biến chứng ngoài mắt

Vì PAX6 cũng được biểu hiện ở hệ thần kinh trung ương, đảo tụy Langerhans và biểu mô khứu giác, các biến chứng ngoài mắt sau đây có thể xảy ra ⁸⁾.

• U Wilms: Trong hội chứng WAGR, tỷ lệ mắc 0-26,9%; khoảng 30% trường hợp lẻ tẻ xuất hiện trước 5 tuổi ⁸⁾
• Bất thường sinh dục niệu: 0-33,3% ⁸⁾
• Chậm phát triển tâm thần: 0-50% ⁸⁾
• Bất thường hệ thần kinh trung ương: Thiếu tuyến tùng 30%, dị dạng não nặng 10%
• Thiếu thể trai, động kinh, mất khứu giác, không dung nạp glucose: Phản ánh sự biểu hiện đa cơ quan của PAX6
• Biến chứng toàn thân của hội chứng WAGR: Bất thường răng 35%, bất thường cơ xương 13%, giảm khứu giác 5%, đái tháo đường 7%, v.v.⁸⁾

Các yếu tố quyết định chức năng thị giác là glôcôm, bất sản hoàng điểm, rung giật nhãn cầu, bệnh lý giác mạc, đục thủy tinh thể và bất thường mống mắt. Vì tổn thương thị trường và suy giảm thị lực do glôcôm gây ra là không hồi phục, nên quản lý nhãn áp là quan trọng nhất trong theo dõi⁸⁾.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Hầu hết các trường hợp vô mống mắt bẩm sinh là do đột biến dị hợp tử trên gen PAX6 nằm ở nhánh ngắn nhiễm sắc thể 11 (11p13). Cơ chế bệnh chính là bất hoạt một alen (haploinsufficiency)¹⁾.

Gen PAX6 là gen kiểm soát chính của sự hình thành mắt, đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của mắt, ống thần kinh, hành khứu giác và tuyến tụy. Sự phát triển bình thường của mắt cần hai bản sao của PAX6, và chỉ mất chức năng một bản sao đã gây ra vô mống mắt¹⁾.

Trong một nghiên cứu đoàn hệ bệnh nhân Trung Quốc, đột biến gây bệnh trên gen PAX6 được xác định ở 96,9% trường hợp¹⁾. Trong vô mống mắt điển hình, đột biến gây phân hủy mRNA phụ thuộc đột biến vô nghĩa (NMD) hoặc mất đoạn lớn được phát hiện ở 96% trường hợp¹⁾.

Về mặt bệnh lý, có sự thiếu hụt cơ trơn với phần gốc mống mắt còn lại, và quan sát thấy loạn sản góc. Có rối loạn chức năng tế bào gốc biểu mô giác mạc, gây bất thường ở biểu mô và màng Bowman, và hình thành màng tân mạch (pannus) giàu mạch máu.

Dưới đây là phân bố các đột biến PAX6 gây ra kiểu hình vô mống mắt.

Loại đột biến	Tần suất
Đột biến vô nghĩa (nonsense)	Khoảng 39%
Đột biến dịch khung (frameshift)	Khoảng 25%
Đột biến vị trí nối (splice site)	Khoảng 13%
Đột biến sai nghĩa (missense)	Khoảng 12%

Đột biến run-on (đột biến kéo dài đầu C) chiếm khoảng 5%, trong đó codon kết thúc được chuyển đổi thành codon dịch mã, dẫn đến sản xuất protein PAX6 kéo dài bất thường ⁶⁾. Đột biến kéo dài đầu C thường đi kèm với thiểu sản mống mắt nặng và suy giảm thị lực nghiêm trọng ¹⁾⁶⁾.

Các đột biến gen chủ yếu là loại PTC, và cũng có báo cáo về đột biến sai nghĩa ⁷⁾. Về tính hữu ích của xét nghiệm di truyền, giải trình tự Sanger hoặc NGS phát hiện đột biến ở gần 85% trường hợp vô mống mắt đơn độc. Ngoài ra, MLPA hoặc CMA phát hiện mất đoạn trong gen PAX6 hoặc vùng điều hòa cis ở gần 15% trường hợp ⁸⁾.

Wang (2023) đã xác định một đột biến dịch khung mới c.640_646del (p.R214Pfs*28) và báo cáo một trường hợp biểu hiện mất hoàn toàn mống mắt, thiểu sản hố trung tâm, lệch thủy tinh thể và bong võng mạc ¹⁾.

Ratna và cộng sự (2022) đã xác định đột biến run-on c.1268A>T (p.*423L) trong một gia đình người Ấn Độ. Những người bị ảnh hưởng biểu hiện vô mống mắt hoàn toàn, rung giật nhãn cầu, thiểu sản hố trung tâm, AAK, bán trật thủy tinh thể lên trên, cận thị nặng và teo thần kinh thị giác, cho thấy kiểu hình nặng do đột biến kéo dài đầu C ⁶⁾.

Nguy cơ Hội chứng WAGR

Trong vô mống mắt lẻ tẻ, mất đoạn lớn bao gồm gen WT1 ngoài PAX6 gây ra hội chứng WAGR. Nguy cơ u Wilms lên tới 50% nếu có mất đoạn WT1 ¹⁾. Nếu nghi ngờ hội chứng WAGR, xét nghiệm di truyền có thể xác nhận sự thiếu hụt PAX6 và WT1, cho phép đánh giá nguy cơ u Wilms và theo dõi chậm phát triển ⁸⁾. Đánh giá vùng WT1 bằng xét nghiệm di truyền là rất cần thiết, và 30% trường hợp lẻ tẻ phát triển u Wilms trước 5 tuổi. Do gen WT1 nằm gần PAX6, mất đoạn nhánh ngắn nhiễm sắc thể 11 (mất đoạn 11p13) bao gồm cả hai gen gây ra vô mống mắt kèm u Wilms.

Cơ sở Di truyền của Hội chứng Gillespie

Hội chứng Gillespie gây ra bởi các đột biến trội âm tính dị hợp tử hoặc đột biến hai alen trên gen ITPR1 ³⁾. Cho đến nay, 37 trường hợp đã được xác nhận về mặt phân tử, và gốc Gly2554 được biết đến như một điểm nóng ³⁾.

Phòng ngừa và Chăm sóc Hàng ngày

• Trẻ em được chẩn đoán vô mống mắt lẻ tẻ nên được siêu âm bụng định kỳ để phát hiện sớm u Wilms.
• Nếu sợ ánh sáng nghiêm trọng, nên sử dụng kính chống sáng.
• Điều quan trọng là thực hiện chỉnh khúc xạ từ giai đoạn sơ sinh để tối đa hóa sự phát triển thị giác.
• Khám mắt định kỳ giúp phát hiện sớm và điều trị bệnh tăng nhãn áp, đục thủy tinh thể và bệnh giác mạc.

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

Tiêu chuẩn chẩn đoán

Dựa trên tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh vô mống mắt (2020), chẩn đoán được xác định theo các tiêu chí sau⁷⁾.

A. Triệu chứng

1. Rối loạn thị lực hai mắt
2. Sợ ánh sáng

B. Kết quả xét nghiệm

1. Kính hiển vi đèn khe: Bất thường mống mắt từ teo một phần đến thiếu hoàn toàn mống mắt
2. Khám đáy mắt và OCT: Thiểu sản hoàng điểm (sắc tố hoàng điểm, hố trung tâm và vùng vô mạch hố trung tâm không rõ ràng)
3. Kính hiển vi đèn khe: Suy giảm tế bào gốc vùng rìa và đục giác mạc
4. Kính hiển vi đèn khe: Đục thủy tinh thể (xảy ra ở khoảng 80%)
5. Siêu âm, MRI, CT: Nhãn cầu nhỏ
6. Rung giật nhãn cầu
7. Đo nhãn áp: Glôcôm (xảy ra ở 50-75% do loạn sản góc)

C. Các bệnh cần phân biệt

• Teo mống mắt do nhiễm virus herpes trước đó
• Khuyết mống mắt sau chấn thương hoặc phẫu thuật nội nhãn
• U mống mắt (coloboma mống mắt) do đóng không hoàn toàn khe thị giác
• Bất thường Rieger
• Hội chứng mống mắt-giác mạc-nội mô (ICE)

E. Xét nghiệm di truyền: Đột biến bệnh lý ở gen PAX6 hoặc mất đoạn vùng 11p13

Phân loại chẩn đoán⁷⁾:

• Chắc chắn: A (bất kỳ) + B1 + E, loại trừ C
• Có khả năng: ① A + B1 + F (tiền sử gia đình), ② A + B1 + B2, ③ A + B1 + B3
• Có thể: Chỉ A + B1

Phân loại mức độ nặng

Phân loại mức độ nặng để xác nhận bệnh hiếm được quy định thành bốn mức như sau⁷⁾.

Mức độ nặng	Định nghĩa
Độ I	Một mắt bị ảnh hưởng, mắt kia bình thường
Độ II	Cả hai mắt bị ảnh hưởng, thị lực điều chỉnh tốt nhất ≥ 0,3
Độ III	Cả hai mắt bị ảnh hưởng, thị lực điều chỉnh tốt nhất ≥ 0,1 và < 0,3
Độ IV	Cả hai mắt bị ảnh hưởng, thị lực điều chỉnh tốt nhất < 0,1

Ngay cả ở độ I–III, nếu có hẹp thị trường do glôcôm hoặc bệnh khác (thị trường trung tâm còn lại ≤ 20 độ với thị kích Goldmann I/4), mức độ nặng sẽ tăng lên một bậc. Độ III trở lên đủ điều kiện nhận hỗ trợ chi phí y tế ⁷⁾.

Chẩn đoán lâm sàng

Chẩn đoán lâm sàng dễ dàng nếu xác nhận mống mắt thiếu hoặc bất sản bằng đèn khe. Mô mống mắt còn lại được đánh giá bằng soi góc tiền phòng hoặc kính hiển vi siêu âm sinh học. Các bất thường phát triển của góc tiền phòng cũng được kiểm tra.

Khám mắt chuyên sâu

Các biến chứng mắt sau đây được đánh giá một cách có hệ thống:

• Bất sản hố trung tâm: Sự hiện diện của hõm hố trung tâm được đánh giá bằng OCT. Hình ảnh điển hình là độ dày võng mạc bình thường nhưng không có hõm hố trung tâm.
• Nhãn áp: Đo thường xuyên trong suốt thời thơ ấu. Có nhiều độ tuổi khởi phát khác nhau, từ glôcôm bẩm sinh đến glôcôm người lớn.
• Giác mạc: Đánh giá sự hiện diện và mức độ tiến triển của bệnh lý giác mạc liên quan đến vô mống mắt. Độ dày giác mạc trung tâm thường tăng ⁶⁾.
• Thể thủy tinh: Kiểm tra sự hiện diện của đục cực trước, đục vỏ và bán trật.
• Thần kinh thị giác: Đánh giá tình trạng thiểu sản hoặc u nguyên bào thần kinh thị.

Xét nghiệm di truyền

Mục tiêu quan trọng nhất trong đánh giá di truyền của bệnh vô mống mắt là xác nhận xem sự mất đoạn PAX6 có mở rộng đến gen WT1 hay không¹⁾. Các đột biến và mất đoạn ở vùng PAX6 và WT1 được đánh giá bằng giải trình tự toàn bộ exome hoặc MLPA¹⁾²⁾.

Sàng lọc toàn thân

• Siêu âm bụng: Sàng lọc u Wilms. Ở các trường hợp lẻ tẻ, khuyến cáo theo dõi vài tháng một lần.
• MRI đầu: Đánh giá bất thường của hành khứu giác, tiểu não và thể chai.
• Đánh giá phát triển: Đánh giá chức năng nhận thức và hành vi.

Q Xét nghiệm di truyền có luôn cần thiết không?

A

Trong bệnh vô mống mắt lẻ tẻ, đánh giá nguy cơ u Wilms do mất đoạn gen WT1 liên quan trực tiếp đến tiên lượng sống¹⁾. Ngay cả ở các trường hợp gia đình, do tính đa dạng kiểu hình, khuyến cáo chẩn đoán xác định bằng xét nghiệm di truyền và tư vấn di truyền.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Không có liệu pháp chữa khỏi cho bệnh vô mống mắt. Điều trị tập trung vào chăm sóc thị lực thấp để tận dụng tối đa thị lực còn lại và điều trị riêng cho từng biến chứng. Hướng dẫn lâm sàng (2021) đưa ra khuyến cáo dựa trên 6 câu hỏi lâm sàng⁸⁾.

Quản lý bệnh lý giác mạc (AAK)

CQ1: Khuyến cáo yếu không thực hiện ghép giác mạc cho đục nhu mô giác mạc⁸⁾.

Ghép giác mạc có thể cải thiện thị lực trong ngắn hạn, nhưng sự cải thiện bị hạn chế do các biến chứng như thiểu sản điểm vàng. Về lâu dài, tiên lượng thị lực kém do tiến triển của glôcôm và suy mảnh ghép.

• Tỷ lệ thải ghép giác mạc toàn bộ: 64% (báo cáo của Kremer)
• Tỷ lệ thất bại ghép xuyên sau ghép rìa hai giai đoạn: 30% (báo cáo của Holland) ¹²⁾
• Tỷ lệ duy trì giải phẫu của Boston KPro: 77-100% (trung hạn), 87% (dài hạn 4,5 năm)
• Glôcôm sau phẫu thuật Boston KPro: cao, 14,3-88%
• Hình thành màng sau Boston KPro: 13,3-61%

CQ2: Phẫu thuật điều trị suy tế bào gốc biểu mô giác mạc được khuyến cáo yếu ⁸⁾.

• Ghép rìa đồng loại: cải thiện thị lực logMAR trung bình từ 1,4 xuống 0,35 trên 12 mắt của 6 ca (theo dõi 64,4 tháng) ¹²⁾
• Ghép tấm tế bào biểu mô niêm mạc miệng nuôi cấy: giác mạc trong suốt ở 76,4% trong số 17 mắt, cải thiện thị lực ở 88,2% ¹¹⁾
• Nếu có đục nhu mô giác mạc, kết hợp ghép giác mạc có ích cho cải thiện thị lực
• Cần chú ý tác dụng phụ toàn thân của việc sử dụng thuốc ức chế miễn dịch dài hạn (tổn thương thận, rối loạn dung nạp glucose)

Phẫu thuật Đục thủy tinh thể

CQ3: Phẫu thuật đục thủy tinh thể được khuyến cáo yếu ⁸⁾.

Đục thủy tinh thể xảy ra ở 50-85% trường hợp trước 20 tuổi. Phẫu thuật được lên kế hoạch dựa trên mức độ đục và sợ ánh sáng. Có báo cáo cải thiện thị lực ở 66-100% ca phẫu thuật, nhưng cần lưu ý các điểm sau.

• Glôcôm nặng hơn sau phẫu thuật: 26,9-50%
• Trường hợp cần phẫu thuật glôcôm: 4-40%
• Hội chứng xơ hóa bao trước (AFS): xảy ra ở 6,4% trong số 155 mắt (tất cả là nữ) ¹⁵⁾
• Nguy cơ giảm mật độ tế bào nội mô giác mạc
• Khả năng mở bao trước có kích thước 6mm hoặc nhỏ hơn có thể đóng vai trò đồng tử do xơ hóa

Do dây chằng Zinn yếu, việc đặt thủy tinh thể nhân tạo cần chỉ định thận trọng.

Hu và cộng sự (2024) đã thực hiện phẫu thuật tán nhuyễn thủy tinh thể có hỗ trợ chiếu sáng ngược dạng đèn chùm trên hai trường hợp vô mống mắt bẩm sinh kèm AAK nặng. Việc quan sát trong phẫu thuật thông thường khó khăn do đục giác mạc, nhưng chiếu sáng từ phía sau giúp quan sát rõ thủy tinh thể và bao trước, và thị lực chỉnh kính cải thiện lên 20/200 và 20/1000 sau 3 tuần phẫu thuật ⁴⁾.

Lưu ý khi phẫu thuật đục thủy tinh thể

Bao trước trong vô mống mắt rất mỏng manh và dây chằng Zinn yếu, do đó phẫu thuật đục thủy tinh thể có nguy cơ cao. Thao tác quá mức ở vùng rìa có thể làm nặng thêm AAK. Ngoài ra, cần chú ý hội chứng xơ hóa bao trước (AFS) sau phẫu thuật ²⁾.

Quản lý glôcôm

CQ4: Khuyến cáo mạnh mẽ thực hiện điều trị glôcôm ⁸⁾.

Sau khi khởi phát glôcôm, việc quản lý dựa trên thuật toán 5 bước sau đây.

1. Điều trị bằng thuốc: Thuốc chẹn beta, thuốc kích thích giao cảm và thuốc liên quan đến prostaglandin có hiệu quả. Brimonidine (thuốc kích thích thụ thể alpha-adrenergic) chống chỉ định ở trẻ dưới 2 tuổi do nguy cơ ức chế hệ thần kinh trung ương. Nếu lo ngại tổn thương biểu mô giác mạc, sử dụng chế phẩm không chứa chất bảo quản.

2. Phẫu thuật tái tạo đường dẫn lưu (mở góc tiền phòng, mở bè củng mạc): Được khuyến cáo là phẫu thuật đầu tay ¹⁶⁾. Có báo cáo về mở góc tiền phòng dự phòng. Tuy nhiên, có thể không hiệu quả trong trường hợp mống mắt tồn dư che phủ vùng bè.

3. Phẫu thuật lọc (cắt bè củng mạc): Chỉ có báo cáo hạn chế trên một số ít trường hợp và trung hạn. Kết quả có xu hướng kém ở mắt trẻ em, và rò nhãn cầu sau phẫu thuật lên tới khoảng 25% ¹³⁾. Cũng có báo cáo về glôcôm ác tính sau phẫu thuật.

4. Phẫu thuật cấy ghép glôcôm (phẫu thuật shunt ống): Có thể sử dụng thiết bị loại Baerveldt và Ahmed. Ở mắt còn thủy tinh thể, khuyến cáo đặt ống theo hướng tiếp tuyến, không hướng về trung tâm giác mạc. Có thể kỳ vọng kiểm soát nhãn áp tốt.

5. Đông lạnh thể mi: Biện pháp cuối cùng. Có báo cáo rằng đông lạnh thể mi dẫn đến rò nhãn cầu trong nhiều trường hợp. Do có giảm sản thể mi, nguy cơ rò nhãn cầu cao hơn mắt bình thường.

Q Điều trị glôcôm trong vô mống mắt có khác với glôcôm thông thường không?

A

Do có bất thường phát triển góc tiền phòng, cần cách tiếp cận khác với glôcôm góc mở thông thường. Lúc đầu, chọn phẫu thuật tái tạo đường dẫn lưu, sau đó phẫu thuật shunt ống là lựa chọn tốt. Brimonidine chống chỉ định cho trẻ dưới 2 tuổi, và sử dụng thuốc kháng chuyển hóa có thể làm nặng thêm AAK, do đó cần cân nhắc thận trọng ⁸⁾.

Chăm sóc thị lực kém

CQ5: Khuyến cáo mạnh mẽ thực hiện chăm sóc thị lực kém ⁸⁾.

Chỉnh khúc xạ là cơ bản, tỷ lệ biến chứng cận thị được báo cáo trên 64%.

• Dụng cụ trợ thị quang học: kính điều chỉnh, kính lúp, kính chống chói, kính thị lực kém (loại đeo kính và loại điều chỉnh tiêu cự)
• Dụng cụ trợ thị phi quang học: sách giáo khoa phóng to, giá đỡ sách, điều chỉnh ánh sáng, typoscope, máy tính bảng, máy đọc sách phóng to ¹⁷⁾
• Ở tuổi đi học, cần lựa chọn dụng cụ trợ thị phù hợp với chức năng thị giác, huấn luyện sử dụng và chuẩn bị môi trường học tập
• Quan trọng là phối hợp với các cơ sở phúc lợi, giáo dục và việc làm theo từng giai đoạn cuộc sống

Xử trí chứng sợ ánh sáng

CQ6: Khuyến cáo mạnh mẽ điều trị chứng sợ ánh sáng ⁸⁾.

• Kính chống chói: Chọn màu giảm sợ ánh sáng nhiều nhất bằng kính thử, sau đó kê đơn.
• Kính áp tròng mềm có mống mắt nhân tạo (SCL): Có tác dụng giảm rung giật nhãn cầu. Điều trị bảo vệ ánh sáng sớm có thể góp phần cải thiện chức năng cố định và phát triển thị lực.
• Ngoài trời, đội mũ rộng vành hoặc dùng ô; trong nhà, sử dụng ánh sáng gián tiếp.
• Phẫu thuật cấy ghép mống mắt nhân tạo: Cũng có phương pháp đặt mống mắt nhân tạo đồng thời với phẫu thuật đục thủy tinh thể ⁵⁾.
• Khi sử dụng kính áp tròng, theo dõi cẩn thận sự hiện diện của tổn thương tế bào gốc biểu mô giác mạc.

Hỗ trợ giáo dục và hệ thống bệnh hiếm

Hầu hết bệnh nhân có thể học ở trường phổ thông, nhưng cần được hỗ trợ như sách giáo khoa phóng to, máy tính bảng và giá đọc sách. Các lựa chọn khác bao gồm học tại lớp dành cho người khiếm thị hoặc sử dụng dịch vụ tư vấn nuôi dạy trẻ và giáo dục từ trường dành cho người mù và trường hỗ trợ thị giác đặc biệt.

Kể từ tháng 4 năm 2017, bệnh này đã được chỉ định là bệnh hiếm, do đó ngay cả khi bệnh nhân chưa có thẻ khuyết tật thể chất, nếu mức độ nghiêm trọng từ độ III trở lên, họ sẽ đủ điều kiện nhận trợ cấp chi phí y tế và cung cấp dụng cụ chỉnh hình ⁷⁾. Các dụng cụ chỉnh hình đủ điều kiện bao gồm kính điều chỉnh, kính chống ánh sáng, kính áp tròng (bao gồm loại có mống mắt nhân tạo), kính cho người khiếm thị, gậy an toàn cho người khiếm thị và mắt giả.

6. Sinh lý bệnh và cơ chế phát sinh chi tiết

Cấu trúc và chức năng của gen PAX6

Gen PAX6 trải dài trên 22 kb DNA bộ gen bao gồm 14 exon và mã hóa 422 axit amin ¹⁾. Nó có hai vùng liên kết DNA (vùng ghép đôi và vùng homeo ghép đôi), và vùng PST (giàu proline, serine và threonine) ở đầu C hoạt động như một yếu tố hoạt hóa phiên mã.

PAX6 điều chỉnh sự tăng sinh, biệt hóa, di chuyển và kết dính của tế bào, và các mục tiêu của nó bao gồm chính PAX6 cũng như các gen mã hóa crystallin của thủy tinh thể và keratin của giác mạc. Sự biểu hiện tiếp tục ở võng mạc, thủy tinh thể và giác mạc của người trưởng thành. Gen PAX6 là một trong những gen kiểm soát chính điều phối sự biệt hóa cơ quan trong thời kỳ phôi thai.

Cơ chế bất hoạt đơn bội (Haploinsufficiency)

Hầu hết các đột biến PAX6 gây ra bất hoạt đơn bội thông qua sự phân hủy mRNA phụ thuộc vào quá trình phân hủy qua trung gian vô nghĩa (NMD) ¹⁾. Các đột biến tạo ra mã kết thúc sớm (PTC) (đột biến vô nghĩa, đột biến dịch khung và hầu hết các đột biến nối) dẫn đến kiểu hình vô mống mắt điển hình.

Mặt khác, nếu PTC nằm ở exon cuối cùng hoặc trong vòng 50 bp tính từ cuối exon áp chót, nó có thể thoát khỏi NMD và tạo ra protein bị cắt ngắn có thể gây ra kiểu hình nghiêm trọng ¹⁾.

Một trường hợp hiếm gặp đã được báo cáo về đột biến vô nghĩa PAX6 c.282C>A (p.Cys94*) kết hợp với hội chứng tam nhiễm 21 trên cùng một bệnh nhân. Đột biến PAX6 xảy ra de novo và dẫn đến vô mống mắt hoàn toàn hai bên, glôcôm bẩm sinh, AAK và giảm sản hố trung tâm ²⁾.

Mối tương quan kiểu gen – kiểu hình

Mặc dù chưa thiết lập được mối tương quan kiểu gen – kiểu hình rõ ràng, nhưng một số xu hướng đã được biết đến ¹⁾.

• Các đột biến gây ra NMD hoặc xóa đoạn lớn PAX6 dẫn đến vô mống mắt điển hình
• Các đột biến đọc qua (read-through), sai nghĩa (missense) và một số đột biến nối có thể gây giảm sản mống mắt nhẹ hơn
• Đột biến kéo dài đầu C có liên quan đến kiểu hình nặng (thiểu sản mống mắt rõ rệt và suy giảm thị lực nghiêm trọng) ¹⁾⁶⁾

Góc tiền phòng và cơ chế phát sinh bệnh tăng nhãn áp

Trong loạt nghiên cứu soi góc tiền phòng của Grant và Walton, cho thấy mô đệm mống mắt mở rộng ra phía trước trên lưới bè tạo thành sự bám dính giống như dính, dần dần trở thành dạng tấm và cuối cùng dẫn đến tắc góc ¹⁴⁾. Cơ chế này là yếu tố chính gây ra bệnh tăng nhãn áp. Về mặt bệnh lý, nền tảng là khiếm khuyết cơ trơn với gốc mống mắt còn sót lại và loạn sản góc.

Cơ chế phân tử của AAK

AAK chủ yếu do thiếu hụt tế bào gốc vùng rìa (LSCD), nhưng cũng liên quan đến biệt hóa biểu mô giác mạc bất thường, kết dính bất thường, xâm nhập tế bào kết mạc và sản xuất nước mắt không đủ. Sự thiếu hụt matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) do PAX6 điều hòa gây tích tụ fibrin và xâm nhập tế bào viêm, dẫn đến rối loạn sắp xếp collagen nhu mô và mất độ trong suốt.

AAK được phân loại thành 5 giai đoạn. Giai đoạn I: chỉ bất thường biểu mô ngoại vi. Giai đoạn II: thay đổi biểu mô hướng tâm (chưa đến trung tâm). Giai đoạn III: thay đổi biểu mô giác mạc trung tâm và tân mạch nông ngoại vi. Giai đoạn IV: tân mạch nông toàn bộ giác mạc. Giai đoạn V: bất thường biểu mô toàn bộ giác mạc và sẹo nhu mô sâu ¹⁰⁾.

Có mối liên quan giữa tình trạng đột biến PAX6 và sự tiến triển của AAK. Ở bệnh nhân có đột biến PTC hoặc kéo dài đầu C, AAK tiến triển phụ thuộc vào tuổi, trong khi ở các loại đột biến khác, có thể xuất hiện bệnh lý giác mạc không tiến triển ¹¹⁾.

Sinh lý bệnh của hội chứng Gillespie

Hội chứng Gillespie do đột biến gen ITPR1 gây ra ³⁾. ITPR1 là thành viên của họ thụ thể IP3 hình thành kênh giải phóng Ca²⁺ và khu trú ở lưới nội chất. Đột biến trội âm ảnh hưởng đến sự hình thành và duy trì cơ thắt đồng tử, gây thiểu sản mống mắt đặc hiệu quanh đồng tử và giãn đồng tử cố định.

Trong bài tổng quan y văn về hội chứng Gillespie của Ciaccio và cộng sự (2024), từ phân tích 33 trường hợp được xác nhận phân tử, cho thấy sự phát triển vận động bị chậm nhưng cải thiện theo thời gian, khuyết tật trí tuệ không xảy ra ở tất cả các trường hợp (17% có trí thông minh bình thường), và các dấu hiệu thần kinh không tiến triển ³⁾.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai

Dành cho bệnh nhân: Vui lòng đọc

Nội dung sau đây đang trong giai đoạn nghiên cứu hoặc thử nghiệm lâm sàng, không phải là điều trị tiêu chuẩn có sẵn tại các bệnh viện thông thường. Đây là thông tin tham khảo dành cho chuyên gia về những phát triển y tế trong tương lai.

Mở rộng phổ đột biến gen

Với sự phổ biến của công nghệ giải trình tự toàn bộ exome, việc xác định các đột biến PAX6 mới vẫn tiếp tục. Trong Cơ sở dữ liệu đột biến PAX6 ở người, 491 đột biến đã được đăng ký vào năm 2018 và khoảng 250 đột biến mới đã được báo cáo kể từ đó ¹⁾. Các đột biến ở vùng không mã hóa cũng đang được xác định là nguyên nhân gây ra bệnh vô mống mắt, do đó hy vọng sẽ làm sáng tỏ các trường hợp không được chẩn đoán bằng xét nghiệm thông thường ⁹⁾.

Tiến bộ trong Kỹ thuật Phẫu thuật Đục thủy tinh thể

Trong phẫu thuật đục thủy tinh thể ở bệnh nhân có AAK nặng, kỹ thuật hình ảnh hỗ trợ chiếu sáng ngược dạng đèn chùm rất hữu ích ⁴⁾. Kỹ thuật này cho phép tán nhuyễn thủy tinh thể an toàn ngay cả ở bệnh nhân có AAK độ 3-4, và cải thiện thị lực sau phẫu thuật đã đạt được.

Kiểu gen và Dự đoán Diễn tiến Lâm sàng

Ngày càng rõ ràng rằng các mô hình tiến triển của AAK khác nhau tùy theo loại đột biến PAX6. Với chi phí xét nghiệm di truyền giảm, việc dự đoán diễn tiến lâm sàng dựa trên loại đột biến và can thiệp sớm đang trở thành những lựa chọn thực tế.

Đa dạng Di truyền và Kiểu hình Phức hợp

Trong các trường hợp vô mống mắt kết hợp với hội chứng Down, đã có báo cáo về diễn tiến tương đối nhẹ mặc dù có sự hiện diện của cả hai bệnh ²⁾. Hiểu được tác động của sự cùng tồn tại của nhiều rối loạn di truyền lên kiểu hình có thể cung cấp những hiểu biết quan trọng cho y học cá thể hóa trong tương lai.

Liệu pháp Nhắm mục tiêu Phân tử và Liệu pháp Gen

Việc ứng dụng thuốc đọc xuyên (ataluren) cho các đột biến loại PTC trong bệnh vô mống mắt đang được nghiên cứu ở cấp độ nghiên cứu cơ bản ⁸⁾. Về liệu pháp gen PAX6, nghiên cứu cơ bản về thay thế gen bằng vector AAV-PAX6 trên mô hình chuột đột biến Sey đang được tiến hành. Hy vọng sẽ phát triển thành các thử nghiệm lâm sàng trong tương lai.

Y học Tái tạo Giác mạc và Mống mắt Nhân tạo

Các thử nghiệm lâm sàng về ghép tấm tế bào biểu mô giác mạc có nguồn gốc từ tế bào iPS đang được tiến hành trong và ngoài nước, thu hút sự chú ý như một liệu pháp mới cho AAK ⁸⁾. Đối với mống mắt nhân tạo (như CustomFlex Artificial Iris), kinh nghiệm sử dụng ở nước ngoài đang được tích lũy. Kính áp tròng có mống mắt nhân tạo như một thiết bị hỗ trợ được bảo hiểm chi trả.

Nghiên cứu Đăng ký và Triển vọng Tương lai

Trong hướng dẫn thực hành lâm sàng (2021), việc tích lũy dữ liệu đăng ký quy mô lớn tại Nhật Bản để hiểu thực trạng và sửa đổi hướng dẫn dựa trên cải thiện chất lượng bằng chứng được xác định là các vấn đề quan trọng trong tương lai ⁸⁾. Dự kiến sẽ tối ưu hóa dự đoán tiến triển AAK dựa trên các đột biến gen riêng lẻ và can thiệp sớm.

---

8. Tài liệu tham khảo

1. Wang Q, Wei WB, Shi XY, Rong WN. A novel PAX6 variant as the cause of aniridia in a Chinese patient with SRRRD. BMC Med Genomics. 2023;16:182.
2. Vasilyeva TA, Sukhanova NV, Marakhonov AV, et al. Co-Occurrence of Congenital Aniridia Due to Nonsense PAX6 Variant p.(Cys94*) and Chromosome 21 Trisomy in the Same Patient. Int J Mol Sci. 2023;24:15527.
3. Ciaccio C, Taddei M, Pantaleoni C, et al. Phenotypic Spectrum and Natural History of Gillespie Syndrome. An Updated Literature Review with 2 New Cases. Cerebellum. 2024;23:2655-2670.
4. Hu J, Hu CC. Chandelier retroillumination-assisted cataract surgery in two cases of congenital aniridia with severe aniridia-associated keratopathy: case series. Ther Adv Ophthalmol. 2024;16:1-5.
5. Christodoulou E, Batsos G, Parikakis E, et al. Combined Post-Traumatic Total Aniridia and Glaucoma Management. Case Rep Ophthalmol. 2021;12:204-207.
6. Ratna R, Tibrewal S, Gour A, et al. A rare case of congenital aniridia with an unusual run-on mutation in PAX6 gene. Indian J Ophthalmol. 2022;70:2661-2664.
7. 大家義則, 川崎諭, 西田希, 他；厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業. 無虹彩症の診断基準および重症度分類. 日眼会誌. 2020;124:83-88.
8. 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業「角膜難病の標準的診断法および治療法の確立を目指した調査研究」研究班. 無虹彩症の診療ガイドライン. 日眼会誌. 2021;125:38-79.
9. Lim HT, Kim DH, Kim H. PAX6 aniridia syndrome: clinics, genetics, and therapeutics. Curr Opin Ophthalmol. 2017;28:436-447.
10. Edén U, Riise R, Tornqvist K. Corneal involvement in congenital aniridia. Cornea. 2010;29:1096-1102.
11. Nishida K, Kinoshita S, Ohashi Y, et al. Ocular surface abnormalities in aniridia. Am J Ophthalmol. 1995;120:368-375.
12. Holland EJ, Djalilian AR, Schwartz GS. Management of aniridic keratopathy with keratolimbal allograft: a limbal stem cell transplantation technique. Ophthalmology. 2003;110:125-130.
13. Wiggins RE Jr, Tomey KF. The results of glaucoma surgery in aniridia. Arch Ophthalmol. 1992;110:503-505.
14. Grant WM, Walton DS. Progressive changes in the angle in congenital aniridia, with development of glaucoma. Trans Am Ophthalmol Soc. 1974;72:207-228.
15. Tsai JH, Freeman JM, Chan CC, et al. A progressive anterior fibrosis syndrome in patients with postsurgical congenital aniridia. Am J Ophthalmol. 2005;140:1075-1079.
16. Adachi M, Dickens CJ, Hetherington J Jr, et al. Clinical experience of trabeculotomy for the surgical treatment of aniridic glaucoma. Ophthalmology. 1997;104:2121-2125.
17. Vincent SJ. The use of contact lenses in low vision rehabilitation: optical and therapeutic applications. Clin Exp Optom. 2017;100:513-521.