Bệnh vô mống mắt

Điểm chính cần biết

Tóm tắt bệnh này

• Bệnh vô mống mắt là một bệnh bẩm sinh hiếm gặp, trong đó mống mắt bị thiếu hụt ở các mức độ khác nhau, tỷ lệ mắc khoảng 1/40.000 đến 1/100.000.
• Phần lớn nguyên nhân là do thiếu hụt haplotype do đột biến dị hợp tử gen PAX6, di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường chiếm khoảng 2/3.
• Hầu như tất cả các trường hợp đều kèm theo bất sản hố trung tâm, gây rung giật nhãn cầu và giảm thị lực (thị lực chỉnh kính khoảng 0,1-0,2).
• Glôcôm, đục thủy tinh thể và bệnh lý giác mạc liên quan đến vô mống mắt (AAK) là các biến chứng xuất hiện muộn và tiến triển, cần theo dõi định kỳ.
• Trong vô mống mắt lẻ tẻ, có khả năng mắc hội chứng WAGR (kết hợp u Wilms, bất thường sinh dục niệu, chậm phát triển tâm thần), cần xét nghiệm di truyền và siêu âm bụng để tầm soát u thận.
• Không có phương pháp điều trị triệt để, trọng tâm quản lý là chăm sóc thị lực kém để tận dụng tối đa thị lực còn lại và điều trị riêng lẻ từng biến chứng.
• Năm 2017, bệnh được phân loại là bệnh nan y chỉ định, với mức độ nặng từ độ III trở lên được hỗ trợ chi phí y tế ⁷⁾.
• Cần quản lý liên tục các vấn đề: bệnh lý giác mạc, đục thủy tinh thể, glôcôm, chăm sóc thị lực kém và chứng sợ ánh sáng ⁸⁾.

1. Bệnh vô mống mắt là gì

Bệnh vô mống mắt (Aniridia) là một bệnh bẩm sinh hiếm gặp, đặc trưng bởi sự hình thành không đầy đủ hoặc thiếu hụt mống mắt ở các mức độ khác nhau. Tên gọi “vô mống mắt” là sai lầm, vì khi soi góc tiền phòng hoặc siêu âm sinh hiển vi (UBM) hầu như luôn phát hiện các mảnh mô mống mắt.

Tỷ lệ mắc khoảng 1/40.000 đến 1/100.000, không có sự khác biệt rõ rệt về chủng tộc hay giới tính ¹⁾. Trong ICD-10, bệnh được phân loại là Q13.1.

Đây là bệnh lý toàn nhãn cầu, ảnh hưởng không chỉ đến mống mắt mà còn đến giác mạc, thủy tinh thể, góc tiền phòng, hố trung tâm và thần kinh thị giác ¹⁾, gây ra nhiều biến chứng mắt đe dọa thị lực. Tiên lượng thị lực nhìn chung kém, thường chỉ đạt thị lực chỉnh kính khoảng 0,1. Phản xạ đồng tử mất nhưng phản xạ điều tiết còn, 60-90% trường hợp là hai mắt.

Ba kiểu hình sau đây đã được ghi nhận.

Aniridia đơn độc

Tần suất: Khoảng 2/3 tổng số ca.

Kiểu di truyền: Di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường (AD).

Đặc điểm: Do đột biến gen PAX6. Không kèm triệu chứng toàn thân. Tính thâm nhập hoàn toàn nhưng biểu hiện đa dạng.

Hội chứng WAGR

Tần suất: Một phần trong các ca lẻ tẻ.

Kiểu di truyền: Mất đoạn kề nhau của PAX6 và WT1.

Đặc điểm: Kết hợp u Wilms, bất thường cơ quan sinh dục tiết niệu, chậm phát triển trí tuệ. Nguy cơ khối u lên tới 50%.

Hội chứng Gillespie

Tần suất: Khoảng 2% tổng số ca.

Kiểu di truyền: Đột biến gen ITPR1.

Đặc điểm: Kèm mất điều hòa tiểu não, thiểu năng trí tuệ. Bất thường mống mắt đặc trưng với đồng tử cố định giãn là đặc điểm điển hình³⁾.

Aniridia lẻ tẻ chiếm khoảng 1/3 tổng số ca, do mất đoạn de novo trên 11p13 bao gồm PAX6. Nếu mất đoạn lan đến gen WT1 kề cận sẽ gây hội chứng WAGR¹⁾. 25–30% bệnh nhân aniridia lẻ tẻ phát triển u Wilms, với nguy cơ tương đối được báo cáo là 67.

PAX6 là gen kiểm soát chính của sự hình thành mắt, tham gia vào phát triển mắt, ống thần kinh, hành khứu giác, đảo Langerhans tụy và biểu mô khứu giác. Bệnh khởi phát do mất chức năng một alen (haploinsufficiency); nếu cả hai alen bất thường sẽ gây chết phôi thai. Năm 2017, bệnh được chỉ định là bệnh hiếm theo Luật Bệnh hiếm, và từ mức độ nặng III trở lên (xem chi tiết tại mục chẩn đoán/xét nghiệm) sẽ được hỗ trợ chi phí y tế⁷⁾.

Q Bệnh vô mống mắt có thể phát triển ngay cả khi không có người thân nào mắc bệnh không?

A

Thể tản phát (đột biến mới) chiếm khoảng 1/3 tổng số ca, có thể phát triển ngay cả khi không có tiền sử gia đình. Ở thể tản phát, có khả năng mắc hội chứng WAGR, do đó xét nghiệm di truyền và siêu âm bụng để tầm soát u Wilms là quan trọng.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Law SK, et al. Asymmetric phenotype of Axenfeld-Rieger anomaly and aniridia associated with a novel PITX2 mutation. Mol Vis. 2011. Figure 2. PMCID: PMC3102021. License: CC BY.

Ảnh chụp phần trước mắt cho thấy mống mắt gần như mất hoàn toàn, chỉ còn một ít mống mắt rất mỏng quanh giác mạc. Vùng đồng tử giãn rộng rõ rệt, phản xạ đỏ lộ rõ, đây là dấu hiệu lâm sàng điển hình của bệnh vô mống mắt.

Triệu chứng chủ quan

Hầu hết các trường hợp vô mống mắt được phát hiện do bất thường mống mắt và đồng tử khi sinh, hoặc do rung giật nhãn cầu ở giai đoạn trẻ sơ sinh.

• Sợ ánh sáng (chói mắt): Do thiếu mống mắt, lượng ánh sáng vào mắt không thể điều chỉnh được, gây sợ ánh sáng mạnh.
• Rung giật nhãn cầu: Rung giật nhãn cầu hình con lắc ngang do bất sản hố trung tâm thường xuất hiện trong vòng 6 tuần sau sinh.
• Giảm thị lực: Do bất sản hố trung tâm, thị lực chỉnh kính chỉ đạt khoảng 0,1–0,2.

Dấu hiệu lâm sàng

Kiểu hình khác nhau giữa các gia đình và trong cùng một gia đình, nhưng sự khác biệt giữa hai mắt thường nhỏ.

• Mống mắt: Đa dạng từ thiếu hụt gần như hoàn toàn đến bất sản nhẹ. Trường hợp nhẹ có thể có đồng tử trông bình thường, nhưng soi xuyên mống mắt sẽ phát hiện bất thường.
• Bất sản hố trung tâm: Gặp ở hầu hết các trường hợp, đặc trưng bởi giảm phản xạ hố trung tâm, giảm sắc tố hoàng điểm, và các mạch máu võng mạc đi ngang qua vùng hố trung tâm. Trên OCT, thấy thiếu hõm hố trung tâm¹⁾.
• Đục thủy tinh thể: Đục cực trước bẩm sinh thường gặp, đục ảnh hưởng đến thị lực cuối cùng xảy ra ở 50–85% trường hợp. Thường xuất hiện trong vòng 20 năm đầu đời⁶⁾. Khoảng 80% có biến chứng này.
• Glôcôm: Tỷ lệ mắc được báo cáo dao động từ 50-75%. Thường khởi phát ở cuối thời thơ ấu hoặc tuổi trưởng thành, cần đánh giá nhãn áp định kỳ trong suốt thời thơ ấu. Cơ chế bệnh sinh của glôcôm bao gồm hai khả năng: tăng sức cản dòng chảy thủy dịch ở vùng bè và mống mắt còn sót ở vùng ngoại vi nhất dính vào vùng bè gây glôcôm góc đóng.
• Bệnh giác mạc liên quan đến vô mống mắt (AAK): Gây đục giác mạc tiến triển, tỷ lệ mắc 20-80%. Giác mạc ngoại vi dày lên và tân mạch tiến triển về phía trung tâm ²⁾. Giác mạc dày hơn so với người bình thường. Ở trẻ em, giác mạc trong suốt, nhưng theo tuổi tác, sự xâm lấn kết mạc tiến triển dần, hình thành màng máu (pannus) có mạch.
• Bán trật thể thủy tinh: Ít gặp, thường lệch lên trên ¹⁾. Dây chằng Zinn yếu.
• Bất sản thần kinh thị giác: Xảy ra ở khoảng 10% trường hợp.
• Tật khúc xạ và lác: Thường kèm theo tật khúc xạ nặng, lác trong là lệch hướng phổ biến nhất.
• Sụp mi: Tới 10% có sụp mi hai bên.

Q Thị lực trong vô mống mắt là bao nhiêu?

A

Do bất sản hố trung tâm là nguyên nhân chính, thị lực chỉnh kính thường khoảng 0,1-0,2. Tiên lượng thị lực đặc biệt xấu nếu có kèm giảm sản hoàng điểm. Chỉnh tật khúc xạ và chăm sóc thị lực kém từ giai đoạn sơ sinh rất quan trọng cho sự phát triển thị giác.

Biến chứng ngoài mắt

PAX6 biểu hiện ở mô mắt cũng như hệ thần kinh trung ương, đảo tụy Langerhans và biểu mô khứu giác, do đó có thể gặp các biến chứng ngoài mắt sau ⁸⁾.

• U Wilms: Trong hội chứng WAGR, tỷ lệ kết hợp 0-26,9%; khoảng 30% trường hợp lẻ tẻ khởi phát trước 5 tuổi ⁸⁾
• Bất thường sinh dục-tiết niệu: 0-33,3% ⁸⁾
• Chậm phát triển tâm thần: 0-50% ⁸⁾
• Bất thường hệ thần kinh trung ương: Thiếu tuyến tùng 30%, rối loạn tạo não nặng 10%
• Thiếu thể trai, động kinh, mất khứu giác, không dung nạp glucose: Phản ánh sự biểu hiện đa cơ quan của PAX6
• Biến chứng toàn thân của hội chứng WAGR: Bất thường răng 35%, bất thường cơ xương 13%, giảm khứu giác 5%, tiểu đường 7%, v.v. ⁸⁾

Các yếu tố quan trọng quyết định chức năng thị giác bao gồm glôcôm, bất sản hoàng điểm, rung giật nhãn cầu, bệnh giác mạc, đục thủy tinh thể và bất thường mống mắt. Tổn thương thị trường và thị lực do glôcôm là không hồi phục, do đó quản lý nhãn áp là quan trọng nhất trong theo dõi ⁸⁾.

3. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

Phần lớn các trường hợp vô mống mắt bẩm sinh là do đột biến dị hợp tử ở gen PAX6 nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể 11 (11p13). Cơ chế bệnh sinh chính là do thiếu hụt haplo của PAX6 ¹⁾.

Gen PAX6 là gen kiểm soát chính trong sự hình thành mắt, đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của mắt, ống thần kinh, khứu cầu và tuyến tụy. Sự phát triển bình thường của mắt cần hai bản sao của PAX6; chỉ mất chức năng một bản sao đã có thể gây ra vô mống mắt ¹⁾.

Trong một nghiên cứu đoàn hệ trên bệnh nhân người Trung Quốc, 96,9% trường hợp có đột biến nguyên nhân ở gen PAX6 ¹⁾. Ở vô mống mắt điển hình, 96% trường hợp phát hiện đột biến gây phân hủy mRNA phụ thuộc mã vô nghĩa (NMD) hoặc mất đoạn lớn ¹⁾.

Về mặt bệnh lý, cơ trơn bị thiếu hụt ngoại trừ phần gốc mống mắt, và có sự kém phát triển của góc tiền phòng. Có rối loạn chức năng tế bào gốc biểu mô giác mạc, dẫn đến bất thường biểu mô và màng Bowman, hình thành màng máu (pannus) giàu mạch.

Dưới đây là phân bố các đột biến PAX6 gây ra kiểu hình vô mống mắt.

Loại đột biến	Tần suất
Đột biến vô nghĩa	Khoảng 39%
Đột biến dịch khung	Khoảng 25%
Đột biến cắt nối	Khoảng 13%
Đột biến sai nghĩa	Khoảng 12%

Đột biến kéo dài (đột biến kéo dài đầu C) chiếm khoảng 5%, xảy ra khi codon kết thúc được chuyển đổi thành codon dịch mã, dẫn đến sản xuất protein PAX6 kéo dài bất thường ⁶⁾. Đột biến kéo dài đầu C thường đi kèm với thiểu sản mống mắt nặng và suy giảm thị lực nghiêm trọng ¹⁾⁶⁾.

Đột biến gen chủ yếu là loại PTC, cũng có báo cáo về đột biến sai nghĩa ⁷⁾. Về hữu ích của xét nghiệm di truyền, Sanger sequencing hoặc NGS phát hiện được gần 85% đột biến ở bệnh nhân isolated aniridia. Ngoài ra, MLPA hoặc CMA phát hiện được gần 15% trường hợp mất đoạn trong gen PAX6 hoặc vùng điều hòa cis ⁸⁾.

Wang (2023) đã xác định mới đột biến dịch khung c.640_646del (p.R214Pfs*28) và báo cáo một trường hợp biểu hiện thiếu hụt mống mắt hoàn toàn, thiểu sản hố trung tâm, lệch thủy tinh thể và bong võng mạc ¹⁾.

Ratna và cộng sự (2022) đã xác định đột biến kéo dài c.1268A>T (p.*423L) trong một gia đình người Ấn Độ. Người bệnh biểu hiện vô mống mắt hoàn toàn, rung giật nhãn cầu, thiểu sản hố trung tâm, AAK, lệch thủy tinh thể lên trên, cận thị nặng và teo thị thần kinh, cho thấy kiểu hình nặng do đột biến kéo dài đầu C ⁶⁾.

Nguy cơ hội chứng WAGR

Trong bệnh vô mống mắt lẻ tẻ, mất đoạn lớn bao gồm gen WT1 ngoài PAX6 là nguyên nhân gây hội chứng WAGR. Nguy cơ u Wilms lên tới 50% nếu có mất đoạn WT1 ¹⁾. Nếu nghi ngờ hội chứng WAGR, xét nghiệm di truyền để xác nhận mất đoạn PAX6 và WT1, từ đó đánh giá nguy cơ u Wilms và theo dõi chậm phát triển ⁸⁾. Đánh giá vùng WT1 bằng xét nghiệm gen là cần thiết; 30% trường hợp lẻ tẻ phát triển u Wilms trước 5 tuổi. Do gen WT1 nằm gần PAX6, mất đoạn nhánh ngắn nhiễm sắc thể 11 (mất đoạn 11p13) khiến cả hai gen bị mất, gây vô mống mắt kèm u Wilms.

Cơ sở di truyền của hội chứng Gillespie

Hội chứng Gillespie xảy ra do đột biến dị hợp tử âm tính trội hoặc đột biến hai alen của gen ITPR1 ³⁾. Đến nay, 37 trường hợp đã được xác nhận chẩn đoán phân tử, với gốc Gly2554 được biết đến là điểm nóng ³⁾.

Phòng ngừa và chăm sóc hàng ngày

• Trẻ em được chẩn đoán vô mống mắt lẻ tẻ nên được siêu âm bụng định kỳ để phát hiện sớm u Wilms.
• Nếu sợ ánh sáng mạnh, nên sử dụng kính chống sáng.
• Điều chỉnh khúc xạ từ giai đoạn sơ sinh để tối đa hóa phát triển thị giác là rất quan trọng.
• Khám mắt định kỳ giúp phát hiện và điều trị sớm glôcôm, đục thủy tinh thể và bệnh giác mạc.

4. Phương pháp chẩn đoán và xét nghiệm

Tiêu chuẩn chẩn đoán

Dựa trên tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh vô mống mắt (năm 2020), chẩn đoán xác định dựa trên các tiêu chí sau ⁷⁾.

A. Triệu chứng

1. Suy giảm thị lực hai mắt
2. Sợ ánh sáng

B. Dấu hiệu xét nghiệm

1. Kính hiển vi đèn khe: Dị dạng mống mắt từ teo mống mắt một phần đến thiếu hụt mống mắt hoàn toàn
2. Soi đáy mắt và OCT: Thiểu sản hoàng điểm (sắc tố hoàng điểm, hõm trung tâm, vùng vô mạch trung tâm không rõ ràng)
3. Kính hiển vi đèn khe: Suy kiệt vùng rìa giác mạc, đục giác mạc
4. Kính hiển vi đèn khe: Đục thủy tinh thể (khoảng 80% có kèm theo)
5. Siêu âm, MRI, CT: Nhãn cầu nhỏ
6. Rung giật nhãn cầu
7. Đo nhãn áp: Glôcôm (50-75% có kèm theo do bất thường góc tiền phòng)

C. Các bệnh cần chẩn đoán phân biệt

• Teo mống mắt do nhiễm trùng trước đó bởi họ Herpesviridae
• Khuyết mống mắt sau chấn thương hoặc phẫu thuật nội nhãn
• U mống mắt do đóng không hoàn toàn khe mắt
• Bất thường Rieger
• Hội chứng nội mô giác mạc mống mắt (ICE)

E. Xét nghiệm di truyền: Đột biến bệnh lý của gen PAX6 hoặc mất đoạn vùng 11p13

Phân loại chẩn đoán⁷⁾:

• Chắc chắn: A (bất kỳ) + B1 + E, loại trừ C
• Có khả năng: ① A + B1 + F (tiền sử gia đình), ② A + B1 + B2, ③ A + B1 + B3
• Có thể: Chỉ A + B1

Phân loại mức độ nặng

Phân loại mức độ nặng để công nhận bệnh hiếm được quy định theo 4 mức độ sau⁷⁾.

Mức độ nặng	Định nghĩa
Độ I	Một mắt bị bệnh, mắt kia bình thường
Độ II	Cả hai mắt bị bệnh, thị lực chỉnh kính của mắt tốt hơn ≥ 0.3
Độ III	Cả hai mắt bị bệnh, thị lực chỉnh kính của mắt tốt hơn từ 0.1 đến dưới 0.3
Độ IV	Cả hai mắt bị bệnh, thị lực chỉnh kính của mắt tốt hơn dưới 0.1

Ngay cả ở độ I–III, nếu kèm theo hẹp thị trường do glôcôm (thị trường trung tâm còn lại trong vòng 20 độ với thị kính Goldmann I/4) thì chuyển lên mức độ nặng hơn một bậc. Mức độ nặng từ độ III trở lên là đối tượng được hỗ trợ chi phí y tế⁷⁾.

Chẩn đoán lâm sàng

Chẩn đoán lâm sàng dễ dàng khi xác định được thiếu sản hoặc bất sản mống mắt bằng kính hiển vi đèn khe. Đánh giá mô mống mắt còn lại bằng kính hiển vi góc tiền phòng hoặc kính hiển vi siêu âm sinh học. Cũng cần kiểm tra sự hiện diện của bất thường phát triển góc tiền phòng.

Thăm khám nhãn khoa chi tiết

Đánh giá một cách có hệ thống các biến chứng mắt sau đây:

• Bất sản hố trung tâm: Đánh giá sự hiện diện của hõm trung tâm bằng OCT. Hình ảnh điển hình là võng mạc có độ dày bình thường nhưng không thấy hõm trung tâm.
• Nhãn áp: Đo định kỳ trong suốt thời thơ ấu. Thời điểm khởi phát rộng, từ glôcôm bẩm sinh đến glôcôm ở người trưởng thành.
• Giác mạc: Đánh giá sự hiện diện và mức độ tiến triển của AAK. Độ dày giác mạc trung tâm thường tăng⁶⁾.
• Thể thủy tinh: Kiểm tra sự hiện diện của đục cực trước, đục vỏ, và bán trật.
• Thần kinh thị giác: Đánh giá tình trạng thiểu sản hoặc u nguyên bào thần kinh thị giác (coloboma).

Xét nghiệm di truyền

Mục tiêu quan trọng nhất trong đánh giá di truyền của bệnh vô mống mắt là xác nhận xem sự mất đoạn PAX6 có mở rộng đến gen WT1 hay không¹⁾. Giải trình tự toàn bộ exome hoặc phương pháp MLPA được sử dụng để đánh giá các đột biến/mất đoạn trong vùng PAX6 và WT1¹⁾²⁾.

Sàng lọc toàn thân

• Siêu âm bụng: Sàng lọc u Wilms. Đối với các trường hợp lẻ tẻ, khuyến cáo theo dõi định kỳ vài tháng một lần.
• MRI sọ não: Đánh giá các bất thường ở khứu giác, tiểu não và thể chai.
• Đánh giá phát triển: Đánh giá chức năng nhận thức và hành vi.

Q Xét nghiệm di truyền có nhất thiết phải thực hiện không?

A

Trong bệnh vô mống mắt lẻ tẻ, việc đánh giá nguy cơ u Wilms do mất đoạn gen WT1 liên quan trực tiếp đến tiên lượng sống¹⁾. Ngay cả trong trường hợp gia đình, do tính đa dạng về kiểu hình, xét nghiệm di truyền để chẩn đoán xác định và tư vấn di truyền được khuyến cáo.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Không có phương pháp điều trị triệt để cho bệnh vô mống mắt. Trọng tâm quản lý là chăm sóc thị lực kém để tận dụng tối đa thị lực còn lại và điều trị riêng lẻ từng biến chứng⁸⁾.

Quản lý bệnh giác mạc (AAK)

Cần thận trọng khi quyết định ghép giác mạc cho tình trạng đục nhu mô giác mạc⁸⁾.

Ghép giác mạc có thể cải thiện thị lực trong ngắn hạn, nhưng sự cải thiện bị hạn chế do các bệnh đi kèm như thiểu sản hoàng điểm. Về lâu dài, tiến triển của bệnh tăng nhãn áp và suy chức năng mảnh ghép dẫn đến tiên lượng thị lực xấu.

• Tỷ lệ thải ghép giác mạc xuyên: 64% (báo cáo của Kremer)
• Tỷ lệ thất bại mảnh ghép toàn bộ hai giai đoạn sau ghép rìa: 30% (báo cáo của Holland) ¹²⁾
• Tỷ lệ duy trì giải phẫu của Boston KPro: 77–100% (trung hạn), 87% (dài hạn 4,5 năm)
• Glôcôm sau phẫu thuật Boston KPro: tỷ lệ cao 14,3–88%
• Hình thành màng sau nội nhãn sau phẫu thuật Boston KPro: 13,3–61%

Trong bệnh suy kiệt tế bào gốc biểu mô giác mạc, cần xem xét điều trị phẫu thuật ⁸⁾.

• Ghép rìa đồng loại: 6 ca, 12 mắt, thị lực logMAR trung bình cải thiện từ 1,4 xuống 0,35 (theo dõi 64,4 tháng) ¹²⁾
• Ghép tế bào biểu mô niêm mạc miệng nuôi cấy: 76,4% trong số 17 mắt có giác mạc trong suốt, 88,2% cải thiện thị lực ¹¹⁾
• Nếu có đục nhu mô giác mạc kèm theo, kết hợp ghép giác mạc có lợi cho cải thiện thị lực
• Cần chú ý tác dụng phụ toàn thân khi sử dụng thuốc ức chế miễn dịch dài hạn (tổn thương thận, rối loạn dung nạp glucose)

Phẫu thuật đục thủy tinh thể

Phẫu thuật đục thủy tinh thể được xem xét dựa trên mức độ đục và chói sáng ⁸⁾.

Đục thủy tinh thể xảy ra ở 50–85% bệnh nhân trước 20 tuổi. Phẫu thuật được lên kế hoạch dựa trên mức độ đục và chói sáng. Có báo cáo cho thấy 66–100% ca phẫu thuật cải thiện thị lực, nhưng cần lưu ý các điểm sau:

• Glôcôm nặng hơn sau phẫu thuật: 26,9–50%
• Cần phẫu thuật glôcôm: 4–40%
• Hội chứng xơ hóa bao trước (Anterior Fibrosis Syndrome, AFS): 6,4% trong 155 mắt (toàn bộ là nữ) ¹⁵⁾
• Nguy cơ giảm mật độ tế bào nội mô giác mạc
• Rạch bao trước có kích thước 6mm hoặc nhỏ hơn có thể đóng vai trò như đồng tử do xơ hóa

Do dây chằng Zinn yếu, việc đặt thủy tinh thể nhân tạo cần được chỉ định thận trọng.

Hu và cộng sự (2024) đã thực hiện phẫu thuật hút thủy tinh thể bằng siêu âm có hỗ trợ chiếu sáng ngược dạng đèn chùm trên 2 bệnh nhân mắc chứng vô mống mắt bẩm sinh kèm AAK nặng. Do độ mờ giác mạc gây khó khăn cho việc quan sát trong phẫu thuật thông thường, nhưng nhờ ánh sáng từ phía sau, thủy tinh thể và bao trước có thể được quan sát rõ ràng, và thị lực chỉnh kính đã cải thiện lên lần lượt 20/200 và 20/1000 sau 3 tuần phẫu thuật⁴⁾.

Lưu ý khi phẫu thuật đục thủy tinh thể

Bao trước của mắt không có mống mắt rất yếu, và dây chằng Zinn cũng yếu, do đó phẫu thuật đục thủy tinh thể có nguy cơ cao. Thao tác quá mức lên vùng rìa có thể làm trầm trọng thêm AAK. Cũng cần chú ý đến hội chứng xơ hóa bao trước (AFS) sau phẫu thuật ²⁾.

Quản lý bệnh tăng nhãn áp

Bệnh tăng nhãn áp cần được điều trị tích cực vì ảnh hưởng trực tiếp đến tiên lượng thị lực⁸⁾.

Sau khi khởi phát bệnh tăng nhãn áp, việc quản lý được thực hiện dựa trên thuật toán 5 bước sau đây.

1. Điều trị bằng thuốc: Thuốc chẹn beta, thuốc kích thích giao cảm, thuốc liên quan đến prostaglandin (PG) có hiệu quả. Brimonidine (thuốc kích thích thụ thể alpha-adrenergic) ở trẻ nhỏ có nguy cơ ức chế thần kinh trung ương, do đó chống chỉ định cho trẻ dưới 2 tuổi. Nếu có nguy cơ tổn thương biểu mô giác mạc, sử dụng chế phẩm không chứa chất bảo quản.

2. Phẫu thuật tái tạo đường dẫn lưu (phẫu thuật mở góc tiền phòng/phẫu thuật mở bè củng giác mạc): Được khuyến cáo như phẫu thuật đầu tay¹⁶⁾. Cũng có báo cáo về phẫu thuật mở góc tiền phòng dự phòng. Tuy nhiên, có thể không hiệu quả trong các trường hợp mống mắt còn lại che phủ bè củng giác mạc.

3. Phẫu thuật lọc (cắt bè củng giác mạc): Chỉ có báo cáo về một số ít trường hợp và theo dõi trung hạn. Xu hướng kết quả kém ở mắt trẻ em, lỗ rò nhãn cầu sau phẫu thuật xảy ra ở khoảng 25%¹³⁾. Cũng có báo cáo về glôcôm ác tính sau phẫu thuật.

4. Phẫu thuật cấy ghép glôcôm (phẫu thuật ống shunt): Có thể sử dụng thiết bị loại Baerveldt và Ahmed. Khuyến cáo đặt ống vào mắt còn thể thủy tinh theo hướng tiếp tuyến thay vì hướng vào trung tâm giác mạc. Có thể kiểm soát nhãn áp tốt.

5. Phẫu thuật đông tụ thể mi: biện pháp cuối cùng. Có báo cáo cho thấy nhiều trường hợp đông lạnh thể mi dẫn đến teo nhãn cầu. Do thể mi kém phát triển, nguy cơ teo nhãn cầu cao hơn so với mắt khỏe mạnh.

Q Điều trị bệnh tăng nhãn áp trong hội chứng vô mống mắt có khác với bệnh tăng nhãn áp thông thường không?

A

Do có bất thường phát triển ở góc tiền phòng, cần có cách tiếp cận khác với bệnh tăng nhãn áp góc mở thông thường. Lựa chọn đầu tiên là phẫu thuật tái tạo đường dẫn lưu, sau đó phẫu thuật đặt ống dẫn lưu là lựa chọn tốt. Brimonidine chống chỉ định ở trẻ dưới 2 tuổi, và việc sử dụng thuốc chống chuyển hóa có thể làm nặng thêm AAK, do đó cần cân nhắc thận trọng ⁸⁾.

Chăm sóc thị lực kém

Chăm sóc thị lực kém nên được bắt đầu sớm⁸⁾.

Chỉnh khúc xạ là cơ bản, tỷ lệ kèm cận thị được báo cáo trên 64%.

• Dụng cụ hỗ trợ thị giác quang học: Kính điều chỉnh, kính lúp, kính chống chói, kính cho người khiếm thị (loại đeo mắt và loại điều chỉnh tiêu cự)
• Dụng cụ hỗ trợ thị giác phi quang học: Sách giáo khoa phóng to, giá đọc sách, điều chỉnh ánh sáng, kính dò chữ, máy tính bảng, máy đọc sách phóng to ¹⁷⁾
• Ở độ tuổi đi học, cần lựa chọn và huấn luyện sử dụng dụng cụ hỗ trợ thị giác phù hợp với chức năng thị giác, và chuẩn bị môi trường học tập
• Cần phối hợp với các cơ sở phúc lợi, giáo dục và việc làm phù hợp với từng giai đoạn cuộc đời

Xử trí chứng sợ ánh sáng

Điều trị chứng sợ ánh sáng rất quan trọng để duy trì sự phát triển chức năng thị giác và chất lượng cuộc sống⁸⁾.

• Kính chống chói: Chọn màu giảm sợ ánh sáng nhiều nhất bằng kính thử và kê đơn.
• Kính áp tròng mềm có mống mắt nhân tạo (SCL): Có tác dụng giảm rung giật nhãn cầu. Điều trị chống chói sớm có thể cải thiện chức năng cố định và phát triển thị lực.
• Ngoài trời nên đội mũ rộng vành hoặc dùng ô che nắng, trong nhà nên sử dụng đèn chiếu sáng gián tiếp.
• Phẫu thuật cấy ghép mống mắt nhân tạo: Có thể đặt mống mắt nhân tạo đồng thời với phẫu thuật đục thủy tinh thể ⁵⁾.
• Khi sử dụng kính áp tròng, cần theo dõi cẩn thận sự hiện diện của tổn thương tế bào gốc biểu mô giác mạc.

Hỗ trợ giáo dục và chế độ bệnh hiếm

Hầu hết bệnh nhân có thể học tại lớp học phổ thông, nhưng cần hỗ trợ như sách giáo khoa phóng to, máy tính bảng, giá đọc sách. Các lựa chọn khác bao gồm học tại lớp dành cho trẻ khiếm thị, hoặc sử dụng dịch vụ tư vấn nuôi dạy trẻ và tư vấn giáo dục từ trường mù hoặc trường hỗ trợ đặc biệt về thị giác.

Kể từ tháng 4 năm 2017, bệnh này được công nhận là bệnh hiếm được chỉ định, do đó ngay cả khi chưa có giấy chứng nhận khuyết tật thể chất, nếu mức độ nghiêm trọng từ độ III trở lên, bệnh nhân sẽ được hỗ trợ chi phí y tế và cấp dụng cụ chỉnh hình⁷⁾. Các dụng cụ chỉnh hình bao gồm kính điều chỉnh, kính chống chói, kính áp tròng (bao gồm loại có mống mắt nhân tạo), kính cho người khiếm thị, gậy an toàn cho người khiếm thị và mắt giả.

6. Sinh lý bệnh học và cơ chế phát bệnh chi tiết

Cấu trúc và chức năng của gen PAX6

PAX6 trải dài trên 22kb DNA bộ gen bao gồm 14 exon, mã hóa 422 axit amin¹⁾. Nó có hai vùng liên kết DNA (vùng ghép đôi và vùng homeodomain kiểu ghép đôi), và vùng PST (giàu proline, serine, threonine) ở đầu C hoạt động như một yếu tố kích hoạt phiên mã.

PAX6 kiểm soát sự tăng sinh, biệt hóa, di chuyển và kết dính của tế bào; các mục tiêu của nó bao gồm chính PAX6, cũng như các gen mã hóa crystallin thủy tinh thể và keratin giác mạc. Sự biểu hiện vẫn tiếp tục ở võng mạc, thủy tinh thể và giác mạc của người trưởng thành. Gen PAX6 là một trong những gen kiểm soát chính điều phối sự biệt hóa cơ quan trong giai đoạn phôi thai.

Cơ chế thiếu hụt đơn bội

Hầu hết các đột biến PAX6 gây ra thiếu hụt đơn bội thông qua phân hủy mRNA phụ thuộc đột biến vô nghĩa (NMD)¹⁾. Các đột biến tạo ra codon kết thúc sớm (PTC) (đột biến vô nghĩa, đột biến dịch khung, hầu hết đột biến ghép nối) dẫn đến kiểu hình aniridia điển hình.

Ngược lại, nếu PTC nằm ở exon cuối cùng hoặc trong vòng 50bp cuối của exon áp chót, nó có thể thoát khỏi NMD, dẫn đến dịch mã protein bị cắt ngắn và có thể gây ra kiểu hình nghiêm trọng¹⁾.

Một trường hợp hiếm gặp đã được báo cáo về đột biến vô nghĩa PAX6 c.282C>A (p.Cys94*) kết hợp với trisomy 21 ở cùng một bệnh nhân. Đột biến PAX6 xảy ra de novo, gây ra aniridia hoàn toàn hai mắt, glôcôm bẩm sinh, AAK và bất sản hố trung tâm²⁾.

Mối tương quan kiểu gen – kiểu hình

Mặc dù chưa thiết lập được mối tương quan kiểu gen – kiểu hình rõ ràng, một số xu hướng đã được biết đến¹⁾.

• Các đột biến gây NMD hoặc mất đoạn lớn PAX6 dẫn đến aniridia điển hình
• Các đột biến đọc qua, sai nghĩa và một số đột biến ghép nối có thể gây ra bất sản mống mắt nhẹ hơn
• Đột biến kéo dài đầu C liên quan đến kiểu hình nặng (thiểu sản mống mắt rõ rệt, suy giảm thị lực nghiêm trọng)¹⁾⁶⁾

Cơ chế bệnh sinh của góc tiền phòng và bệnh tăng nhãn áp

Trong loạt nghiên cứu soi góc tiền phòng của Grant và Walton, ban đầu nhu mô mống mắt kéo dài về phía trước trên bè củng giác mạc, tạo thành sự bám dính giống như dính, dần dần hình thành dạng tấm và cuối cùng dẫn đến tắc góc tiền phòng¹⁴⁾. Cơ chế này là yếu tố chính gây ra bệnh tăng nhãn áp. Về mặt bệnh lý, sự thiếu hụt cơ trơn ngoại trừ chân mống mắt và sự phát triển bất thường của góc tiền phòng là nền tảng.

Cơ chế phân tử của AAK

AAK chủ yếu do thiếu hụt tế bào gốc vùng rìa (LSCD), nhưng cũng liên quan đến biệt hóa bất thường biểu mô giác mạc, dính bất thường, xâm nhập tế bào kết mạc và thiếu sản xuất nước mắt. Sự thiếu hụt matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) do PAX6 điều hòa gây tích tụ fibrin và xâm nhập tế bào viêm, dẫn đến rối loạn sắp xếp collagen nhu mô và mất độ trong suốt.

AAK được phân loại thành 5 giai đoạn. Giai đoạn I chỉ bất thường biểu mô ngoại vi, giai đoạn II thay đổi biểu mô hướng tâm (chưa đến trung tâm), giai đoạn III thay đổi biểu mô giác mạc trung tâm và tân mạch nông ngoại vi, giai đoạn IV tân mạch nông toàn bộ giác mạc, giai đoạn V bất thường biểu mô toàn bộ giác mạc và sẹo nhu mô sâu¹⁰⁾.

Có mối liên quan giữa tình trạng đột biến PAX6 và tiến triển của AAK. Ở bệnh nhân có đột biến PTC hoặc kéo dài đầu C, AAK tiến triển phụ thuộc vào tuổi, trong khi các dạng đột biến khác có thể gây bệnh giác mạc không tiến triển¹¹⁾.

Cơ chế bệnh sinh của hội chứng Gillespie

Hội chứng Gillespie do đột biến gen ITPR1 gây ra³⁾. ITPR1 là thành viên của họ thụ thể IP3, tạo thành kênh giải phóng Ca²⁺ và khu trú ở lưới nội chất. Đột biến âm tính trội ảnh hưởng đến sự hình thành và duy trì cơ thắt mống mắt, dẫn đến thiểu sản mống mắt đặc hiệu quanh đồng tử và giãn đồng tử cố định.

Trong tổng quan y văn về hội chứng Gillespie của Ciaccio và cộng sự (2024), phân tích 33 trường hợp được xác nhận phân tử cho thấy phát triển vận động chậm nhưng cải thiện theo thời gian, không phải tất cả đều có khuyết tật trí tuệ (17% có trí tuệ bình thường), và các dấu hiệu thần kinh không tiến triển³⁾.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai

Dành cho bệnh nhân: Vui lòng đọc kỹ

Nội dung dưới đây hiện đang trong giai đoạn nghiên cứu hoặc thử nghiệm lâm sàng, không phải là điều trị tiêu chuẩn có thể nhận được tại bệnh viện thông thường. Đây là thông tin tham khảo dành cho chuyên gia về sự phát triển y tế trong tương lai.

Mở rộng phổ đột biến gen

Nhờ sự phổ biến của kỹ thuật giải trình tự toàn bộ exome, các đột biến PAX6 mới liên tục được xác định. Tính đến năm 2018, Cơ sở dữ liệu đột biến PAX6 ở người đã ghi nhận 491 đột biến, và kể từ đó, khoảng 250 đột biến mới đã được báo cáo ¹⁾. Các đột biến ở vùng không mã hóa cũng đang được xác định là nguyên nhân gây bệnh vô mống mắt, hứa hẹn làm sáng tỏ các trường hợp không được chẩn đoán bằng xét nghiệm thông thường ⁹⁾.

Tiến bộ trong kỹ thuật phẫu thuật đục thủy tinh thể

Đối với phẫu thuật đục thủy tinh thể ở các trường hợp AAK nặng, kỹ thuật chiếu sáng nội soi hỗ trợ bằng đèn chandelier rất hữu ích ⁴⁾. Kỹ thuật này cho phép thực hiện phacoemulsification an toàn ngay cả ở bệnh nhân có AAK độ 3-4, và cải thiện thị lực sau phẫu thuật.

Dự đoán kiểu gen và diễn tiến lâm sàng

Ngày càng rõ ràng rằng các loại đột biến PAX6 khác nhau dẫn đến các mô hình tiến triển AAK khác nhau. Với chi phí xét nghiệm di truyền giảm, việc dự đoán diễn tiến lâm sàng dựa trên loại đột biến và can thiệp sớm đang trở thành lựa chọn khả thi.

Đa dạng di truyền và kiểu hình phức hợp

Một trường hợp bệnh vô mống mắt kết hợp với hội chứng Down (trisomy 21) đã được báo cáo có diễn tiến tương đối nhẹ mặc dù có sự hiện diện của cả hai bệnh ²⁾. Hiểu được ảnh hưởng của nhiều rối loạn di truyền cùng tồn tại ở một bệnh nhân lên kiểu hình có thể mang lại những hiểu biết quan trọng cho y học cá thể hóa trong tương lai.

Liệu pháp nhắm mục tiêu phân tử và liệu pháp gen

Việc ứng dụng thuốc đọc qua (ataluren) cho các đột biến loại PTC trong bệnh vô mống mắt đang được nghiên cứu ở cấp độ cơ bản ⁸⁾. Về liệu pháp gen PAX6, các nghiên cứu cơ bản về bổ sung gen bằng vector AAV-PAX6 trên mô hình chuột đột biến Sey đang được tiến hành. Kỳ vọng sẽ có các thử nghiệm lâm sàng trong tương lai.

Y học tái tạo giác mạc và mống mắt nhân tạo

Các thử nghiệm ghép tấm tế bào biểu mô giác mạc có nguồn gốc từ tế bào iPS đang được tiến hành trong và ngoài nước, thu hút sự chú ý như một phương pháp điều trị mới cho AAK ⁸⁾. Mống mắt nhân tạo (như CustomFlex Artificial Iris) đã tích lũy kinh nghiệm sử dụng ở nước ngoài. Kính áp tròng có mống mắt nhân tạo như một dụng cụ hỗ trợ được bảo hiểm chi trả.

Nghiên cứu đăng ký và triển vọng tương lai

Việc tích lũy dữ liệu đăng ký quy mô lớn tại Nhật Bản để nắm bắt thực trạng và nâng cao chất lượng bằng chứng là những nhiệm vụ quan trọng trong tương lai ⁸⁾. Kỳ vọng sẽ tối ưu hóa dự đoán tiến triển AAK dựa trên từng đột biến gen và can thiệp sớm.

---

8. Tài liệu tham khảo

1. Wang Q, Wei WB, Shi XY, Rong WN.. A novel PAX6 variant as the cause of aniridia in a Chinese patient with SRRRD. BMC Med Genomics. 2023;16(1):182. doi:10.1186/s12920-023-01620-w. PMID:37542296; PMCID:PMC10401864.
2. Vasilyeva TA, Sukhanova NV, Marakhonov AV, Kuzina NY, Shilova NV, Kadyshev VV, et al. Co-Occurrence of Congenital Aniridia Due to Nonsense PAX6 Variant p.(Cys94*) and Chromosome 21 Trisomy in the Same Patient. International journal of molecular sciences. 2023;24(21). doi:10.3390/ijms242115527. PMID:37958513; PMCID:PMC10650867.
3. Ciaccio C, Taddei M, Pantaleoni C, Grisoli M, Di Bella D, Magri S, Taroni F, D’Arrigo S. Phenotypic Spectrum and Natural History of Gillespie Syndrome. An Updated Literature Review with 2 New Cases. Cerebellum (London, England). 2024;23(6):2655-2670. doi:10.1007/s12311-024-01733-7. PMID:39177731; PMCID:PMC11585489.
4. Hu J, Hu CC. Chandelier retroillumination-assisted cataract surgery in two cases of congenital aniridia with severe aniridia-associated keratopathy: case series. Therapeutic advances in ophthalmology. 2024;16:25158414241302879. doi:10.1177/25158414241302879. PMID:39619855; PMCID:PMC11605765.
5. Christodoulou E, Batsos G, Parikakis E, Papadopoulos V, Karagiannis D, Koumoutsos PP, et al. Combined Post-Traumatic Total Aniridia and Glaucoma Management. Case reports in ophthalmology. 2021;12(1):204-207. doi:10.1159/000511099. PMID:33976683; PMCID:PMC8077530.
6. Ratna R, Tibrewal S, Gour A, Gupta R, Mathur U, Vanita V. A rare case of congenital aniridia with an unusual run-on mutation in PAX6 gene. Indian journal of ophthalmology. 2022;70(7):2661-2664. doi:10.4103/ijo.IJO_433_22. PMID:35791194; PMCID:PMC9426074.
7. 大家義則, 川崎諭, 西田希, 他；厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業. 無虹彩症の診断基準および重症度分類. 日眼会誌. 2020;124:83-88.
8. 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業「角膜難病の標準的診断法および治療法の確立を目指した調査研究」研究班. 無虹彩症の診療ガイドライン. 日眼会誌. 2021;125:38-79.
9. Lim HT, Kim DH, Kim H. PAX6 aniridia syndrome: clinics, genetics, and therapeutics. Current opinion in ophthalmology. 2017;28(5):436-447. doi:10.1097/ICU.0000000000000405. PMID:28598868.
10. Edén U, Riise R, Tornqvist K.. Corneal involvement in congenital aniridia. Cornea. 2010;29(10):1096-1102. doi:10.1097/ico.0b013e3181d20493. PMID:20567200.
11. Nishida K, Kinoshita S, Ohashi Y, Kuwayama Y, Yamamoto S.. Ocular surface abnormalities in aniridia. Am J Ophthalmol. 1995;120(3):368-375. doi:10.1016/s0002-9394(14)72167-1. PMID:7661209.
12. Holland EJ, Djalilian AR, Schwartz GS. Management of aniridic keratopathy with keratolimbal allograft: a limbal stem cell transplantation technique. Ophthalmology. 2003;110(1):125-30. doi:10.1016/s0161-6420(02)01451-3. PMID:12511357.
13. Wiggins RE, Tomey KF.. The results of glaucoma surgery in aniridia. Arch Ophthalmol. 1992;110(4):503-505. doi:10.1001/archopht.1992.01080160081036. PMID:1562257.
14. Grant WM, Walton DS. Progressive changes in the angle in congenital aniridia, with development of glaucoma. American journal of ophthalmology. 1974;78(5):842-7. doi:10.1016/0002-9394(74)90308-0. PMID:4423758.
15. Tsai JH, Freeman JM, Chan CC, Schwartz GS, Derby EA, Petersen MR, et al. A progressive anterior fibrosis syndrome in patients with postsurgical congenital aniridia. American journal of ophthalmology. 2005;140(6):1075-9. doi:10.1016/j.ajo.2005.07.035. PMID:16376654.
16. Adachi M, Dickens CJ, Hetherington J Jr, Hoskins HD, Iwach AG, Wong PC, et al. Clinical experience of trabeculotomy for the surgical treatment of aniridic glaucoma. Ophthalmology. 1997;104(12):2121-5. doi:10.1016/s0161-6420(97)30041-4. PMID:9400774.
17. Vincent SJ. The use of contact lenses in low vision rehabilitation: optical and therapeutic applications. Clinical & experimental optometry. 2017;100(5):513-521. doi:10.1111/cxo.12562. PMID:28664572.