Aniridie

Auf einen Blick

Aniridie ist eine seltene angeborene Erkrankung mit einem unterschiedlich ausgeprägten Fehlen der Iris, mit einer Prävalenz von etwa 1/40.000 bis 1/100.000.
Die meisten Fälle werden durch eine Haploinsuffizienz aufgrund einer heterozygoten Mutation im PAX6-Gen verursacht, etwa 2/3 sind autosomal-dominant vererbt.
Fast alle Patienten haben eine Foveahypoplasie, die zu Nystagmus und verminderter Sehschärfe (korrigierte Sehschärfe etwa 0,1–0,2) führt.
Glaukom, Katarakt und aniridieassoziierte Keratopathie (AAK) sind späte und fortschreitende Komplikationen, die eine regelmäßige Nachsorge erfordern.
Bei sporadischer Aniridie besteht die Möglichkeit eines WAGR-Syndroms (Wilms-Tumor, urogenitale Anomalien, geistige Retardierung); Gentest und abdominale Ultraschalluntersuchung zum Nierentumor-Screening sind erforderlich.
Es gibt keine kausale Therapie; die Behandlung umfasst Sehbehindertenversorgung zur bestmöglichen Nutzung des Restsehvermögens und individuelle Behandlung jeder Komplikation.
2017 wurde sie als seltene Erkrankung eingestuft, und Patienten ab Schweregrad III haben Anspruch auf Kostenübernahme für medizinische Behandlungen ⁷⁾.
Die klinische Leitlinie (2021) enthält 6 klinische Fragen und Empfehlungen zu Keratopathie, Katarakt, Glaukom, Sehbehindertenversorgung und Photophobie ⁸⁾.

1. Was ist Aniridie?

Aniridie ist eine seltene angeborene Erkrankung, die durch eine unterschiedlich ausgeprägte Unterentwicklung oder das Fehlen der Iris gekennzeichnet ist. Der Begriff „Aniridie“ ist eine Fehlbezeichnung, da bei der Gonioskopie oder Ultraschallbiomikroskopie (UBM) fast immer Irisgewebefragmente nachweisbar sind.

Die Prävalenz liegt bei etwa 1/40.000 bis 1/100.000, es wurden keine signifikanten Unterschiede bezüglich Rasse oder Geschlecht berichtet ¹⁾. In der ICD-10 wird sie unter Q13.1 klassifiziert.

Es handelt sich um eine panokuläre Erkrankung, die nicht nur die Iris, sondern auch Hornhaut, Linse, Kammerwinkel, Fovea und Sehnerv betrifft ¹⁾ und mit verschiedenen das Sehvermögen bedrohenden Augenkomplikationen einhergeht. Die Sehprognose ist im Allgemeinen schlecht, die korrigierte Sehschärfe bleibt oft bei etwa 0,1. Der Pupillenreflex fehlt, aber die Akkommodation ist erhalten, und 60–90 % der Fälle sind bilateral.

Die folgenden drei Phänotypen werden anerkannt.

Isolierte Aniridie

Häufigkeit: etwa 2/3 aller Fälle.

Erbgang: autosomal-dominant (AD).

Merkmale: verursacht durch PAX6-Genmutation. Keine systemischen Symptome. Penetranz vollständig, aber Expressivität variabel.

WAGR-Syndrom

Häufigkeit: ein Teil der sporadischen Fälle.

Erbgang: kontinuierliche Deletion von PAX6 und WT1.

Merkmale: assoziiert mit Wilms-Tumor, Urogenitalanomalien und geistiger Behinderung. Tumorrisiko bis zu 50%.

Gillespie-Syndrom

Häufigkeit: etwa 2% aller Fälle.

Erbgang: ITPR1-Genmutation.

Merkmale: assoziiert mit zerebellärer Ataxie und geistiger Behinderung. Charakteristisch ist eine spezifische Irisanomalie mit fixierter Mydriasis³⁾.

Sporadische Aniridie macht etwa 1/3 aller Fälle aus und wird durch eine De-novo-Deletion von 11p13 einschließlich PAX6 verursacht. Wenn die Deletion das benachbarte WT1-Gen betrifft, führt dies zum WAGR-Syndrom¹⁾. 25–30% der sporadischen Aniridie entwickeln einen Wilms-Tumor, das relative Risiko wird mit 67 angegeben.

PAX6 ist ein Master-Kontrollgen der Augenbildung und an der Entwicklung von Auge, Neuralrohr, Riechkolben, Langerhans-Inseln der Bauchspeicheldrüse und Riechepithel beteiligt. Ein Funktionsverlust eines Allels (Haploinsuffizienz) führt zur Erkrankung; eine Anomalie beider Allele ist embryonal letal. 2017 wurde es als spezifizierte seltene Krankheit nach dem Seltene-Krankheiten-Gesetz eingestuft, und Fälle mit Schweregrad III oder höher (Einzelheiten siehe Abschnitt Diagnose und Untersuchungen) haben Anspruch auf Kostenübernahme für medizinische Behandlungen⁷⁾.

Q Kann eine Aniridie auch ohne familiäre Vorbelastung auftreten?

Sporadische Fälle (Neumutationen) machen etwa ein Drittel aller Fälle aus und können ohne Familienanamnese auftreten. Bei sporadischen Fällen besteht die Möglichkeit eines WAGR-Syndroms, daher sind Gentests und ein abdominales Ultraschall-Screening auf Wilms-Tumor wichtig.

2. Hauptsymptome und klinische Befunde

Vorderabschnittsfoto eines Auges mit Aniridie. Die Iris ist nahezu vollständig fehlend, die Pupille ist deutlich vergrößert und es zeigt sich ein roter Reflex.

Law SK, et al. Asymmetric phenotype of Axenfeld-Rieger anomaly and aniridia associated with a novel PITX2 mutation. Mol Vis. 2011. Figure 2. PMCID: PMC3102021. License: CC BY.

Vorderabschnittsfoto: Die Iris ist nahezu vollständig fehlend, am Hornhautrand ist ein sehr dünner Irisrest zu erkennen. Das Pupillengebiet ist deutlich erweitert und der rote Reflex ist sichtbar, was einen typischen klinischen Befund der Aniridie darstellt.

Subjektive Symptome

Die meisten Fälle von Aniridie werden bei der Geburt aufgrund einer Iris-/Pupillenanomalie oder im Säuglingsalter aufgrund von Nystagmus entdeckt.

Photophobie (Lichtempfindlichkeit) : Aufgrund des Fehlens der Iris kann die in das Auge einfallende Lichtmenge nicht reguliert werden, was zu starker Photophobie führt.
Nystagmus : Ein horizontaler Pendelnystagmus aufgrund einer Foveahypoplasie tritt normalerweise innerhalb der ersten sechs Lebenswochen auf.
Sehschärfenminderung : Aufgrund der Foveahypoplasie bleibt die korrigierte Sehschärfe auf etwa 0,1–0,2 beschränkt.

Klinische Befunde

Der Phänotyp variiert zwischen und innerhalb von Familien, aber die Unterschiede zwischen beiden Augen sind in der Regel gering.

Iris : Das Spektrum reicht von nahezu vollständigem Fehlen bis zu milder Hypoplasie. In leichten Fällen kann die Pupille normal erscheinen, aber die Iris-Diaphanoskopie zeigt die Anomalie.
Foveahypoplasie : In fast allen Fällen vorhanden, gekennzeichnet durch abgeschwächten Fovealreflex, Hypopigmentierung der Makula und Netzhautgefäße, die die Fovearegion kreuzen. Im OCT zeigt sich das Fehlen der Foveaeinsenkung¹⁾.
Katarakt : Eine angeborene vordere Polartrübung ist häufig; eine die Sehfunktion beeinträchtigende Trübung tritt schließlich bei 50–85 % der Patienten auf, in der Regel innerhalb der ersten 20 Lebensjahre⁶⁾. Es wird angenommen, dass sie in etwa 80 % der Fälle assoziiert ist.
Glaukom: Die berichtete Inzidenz variiert zwischen 50 und 75 %. Es tritt typischerweise im späten Kindesalter oder im Erwachsenenalter auf, und eine regelmäßige Beurteilung des Augeninnendrucks während der gesamten Kindheit ist obligatorisch. Zwei Mechanismen werden in Betracht gezogen: ein hoher Abflusswiderstand des Kammerwassers im Trabekelwerk oder eine Adhäsion der verbleibenden Iris in der Peripherie mit dem Trabekelwerk, was zu einem Winkelblockglaukom führt.
Aniridie-assoziierte Keratopathie (AAK): Progressive Hornhauttrübung, Inzidenz 20–80 %. Periphere Hornhautverdickung und Neovaskularisation, die zur Mitte fortschreiten ²⁾. Die Hornhaut ist dicker als bei Gesunden. Im Kindesalter ist die Hornhaut klar, aber mit zunehmendem Alter kommt es zu einer allmählichen konjunktivalen Invasion, die zur Bildung eines vaskularisierten Pannus führt.
Linsensubluxation: Selten, meist nach oben verlagert ¹⁾. Die Zonulafasern sind fragil.
Opticushypoplasie: Tritt in etwa 10 % der Fälle auf.
Refraktionsfehler / Strabismus: Oft mit hohem Refraktionsfehler, wobei Esotropie die häufigste Abweichung ist.
Ptosis: Bis zu 10 % weisen eine beidseitige Ptosis auf.

Q Wie ist die Sehschärfe bei Aniridie?

Hauptsächlich aufgrund der fovealen Hypoplasie liegt die korrigierte Sehschärfe oft bei etwa 0,1–0,2. Bei gleichzeitiger Makulahypoplasie ist die Sehprognose besonders schlecht. Refraktionskorrektur und Sehbehindertenversorgung ab dem Säuglingsalter sind für die Sehentwicklung wichtig.

Extraokuläre Komplikationen

PAX6 wird nicht nur im Augengewebe, sondern auch im Zentralnervensystem, in den Langerhans-Inseln der Bauchspeicheldrüse und im Riechepithel exprimiert, daher können folgende extraokuläre Komplikationen auftreten ⁸⁾.

Wilms-Tumor: Beim WAGR-Syndrom beträgt die Komplikationsrate 0–26,9 %, etwa 30 % der sporadischen Fälle treten vor dem 5. Lebensjahr auf ⁸⁾
Urogenitale Anomalien: 0–33,3 % ⁸⁾
Geistige Entwicklungsverzögerung: 0–50 % ⁸⁾
Anomalien des Zentralnervensystems: Zirbeldrüsenagenesie 30 %, schwere Hirnfehlbildungen 10 %
Balkenagenesie, Epilepsie, Anosmie, Glukoseintoleranz: spiegeln die Multi-Organ-Expression von PAX6 wider
Systemische Komplikationen des WAGR-Syndroms: Zahnanomalien 35 %, muskuloskelettale Anomalien 13 %, Hyposmie 5 %, Diabetes 7 % usw.⁸⁾

Die entscheidenden Faktoren für die Sehfunktion sind Glaukom, Makulahypoplasie, Nystagmus, Hornhauterkrankung, Katarakt und Irisanomalie. Die durch Glaukom verursachten Gesichtsfeld- und Sehschärfenschäden sind irreversibel, daher ist das Augeninnendruckmanagement bei der Nachsorge von größter Bedeutung.⁸⁾

3. Ursachen und Risikofaktoren

Die meisten angeborenen Aniridien werden durch heterozygote Mutationen im PAX6-Gen auf dem kurzen Arm von Chromosom 11 (11p13) verursacht. Haploinsuffizienz von PAX6 ist der Hauptmechanismus der Erkrankung.¹⁾

Das PAX6-Gen ist ein Master-Kontrollgen für die Augenentwicklung und spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Auge, Neuralrohr, Riechkolben und Bauchspeicheldrüse. Für die normale Augenentwicklung sind zwei Kopien von PAX6 erforderlich, und der Funktionsverlust einer einzigen Kopie reicht aus, um eine Aniridie zu verursachen.¹⁾

In einer Kohortenstudie mit chinesischen Patienten wurden bei 96,9 % der Fälle ursächliche Mutationen im PAX6-Gen identifiziert.¹⁾ Bei typischer Aniridie werden in 96 % der Fälle Mutationen, die einen Nonsense-vermittelten mRNA-Abbau (NMD) induzieren, oder große Deletionen nachgewiesen.¹⁾

Pathologisch fehlt die glatte Muskulatur mit Ausnahme der Iriswurzel, und es liegt eine Fehlentwicklung des Kammerwinkels vor. Es besteht eine Funktionsstörung der Hornhautepithel-Stammzellen, die zu Anomalien des Epithels und der Bowman-Membran führt, und es bildet sich ein gefäßreicher Pannus.

Die Verteilung der PAX6-Mutationen, die den Aniridie-Phänotyp verursachen, ist unten dargestellt.

Mutationstyp	Häufigkeit
Nonsense-Mutation	Etwa 39 %
Rasterschubmutation	Etwa 25 %
Spleißmutation	Etwa 13 %
Missense-Mutation	Etwa 12 %

Run-on-Mutationen (C-terminale Verlängerungsmutationen) machen etwa 5 % aus. Sie entstehen, wenn ein Stoppcodon in ein Translationscodon umgewandelt wird, wodurch ein abnormal verlängertes PAX6-Protein produziert wird ⁶⁾. C-terminale Verlängerungsmutationen gehen häufig mit schwerer Iris-Hypoplasie und hochgradiger Sehbehinderung einher ¹⁾⁶⁾.

Genmutationen sind meist vom PTC-Typ, es wurden aber auch Missense-Mutationen berichtet ⁷⁾. Zur Nützlichkeit von Gentests: Mittels Sanger-Sequenzierung oder NGS werden bei fast 85 % der isolierten Aniridie-Fälle Mutationen nachgewiesen. Zusätzlich werden mit MLPA oder CMA Deletionen im PAX6-Gen oder in der cis-regulatorischen Region bei fast 15 % der Fälle gefunden ⁸⁾.

Wang (2023) identifizierte eine neue Frameshift-Mutation c.640_646del (p.R214Pfs*28) und berichtete über einen Fall mit vollständigem Irisdefekt, Foveahypoplasie, Linsenluxation und Netzhautablösung ¹⁾.

Ratna et al. (2022) identifizierten in einer indischen Familie eine Run-on-Mutation c.1268A>T (p.*423L). Die Betroffenen zeigten vollständige Aniridie, Nystagmus, Foveahypoplasie, AAK, Linsensubluxation nach oben, starke Myopie und Optikusatrophie, was den schweren Phänotyp bei C-terminalen Verlängerungsmutationen verdeutlicht ⁶⁾.

Risiko des WAGR-Syndroms

Bei sporadischer Aniridie verursachen große Deletionen, die neben PAX6 auch das WT1-Gen umfassen, das WAGR-Syndrom. Bei WT1-Deletion beträgt das Wilms-Tumor-Risiko bis zu 50 % ¹⁾. Bei Verdacht auf WAGR-Syndrom kann ein Gentest die Deletionen von PAX6 und WT1 bestätigen, die Wilms-Tumor-Risikobewertung und die Überwachung von Entwicklungsverzögerungen ermöglichen ⁸⁾. Die Bewertung der WT1-Region durch Gentests ist unerlässlich; 30 % der sporadischen Fälle entwickeln bis zum Alter von 5 Jahren einen Wilms-Tumor. Da das WT1-Gen in der Nähe von PAX6 liegt, führt eine Deletion des kurzen Arms von Chromosom 11 (11p13-Deletion) zu Aniridie in Kombination mit Wilms-Tumor.

Genetische Grundlage des Gillespie-Syndroms

Das Gillespie-Syndrom wird durch heterozygote dominant-negative oder biallelische Mutationen im ITPR1-Gen verursacht ³⁾. Bisher wurden 37 molekulargenetisch bestätigte Fälle berichtet, und das Gly2554-Rest ist als Hotspot bekannt ³⁾.

4. Diagnose und Untersuchungsmethoden

Diagnosekriterien

Gemäß den Diagnosekriterien für Aniridie (2020) wird die Diagnose anhand der folgenden Kriterien bestätigt ⁷⁾.

A. Symptome

Beidseitige Sehstörung
Lichtempfindlichkeit (Photophobie)

B. Untersuchungsbefunde

Spaltlampenmikroskopie: Irisanomalie von partieller Irisatrophie bis zum vollständigen Fehlen der Iris
Fundusuntersuchung / OCT: Makulahypoplasie (Makulapigment, Foveavertiefung und foveale avaskuläre Zone undeutlich)
Spaltlampenmikroskopie: Limbusstammzellinsuffizienz der Hornhaut, Hornhauttrübung
Spaltlampenmikroskopie: Katarakt (in etwa 80 % der Fälle assoziiert)
Ultraschall, MRT, CT: Mikrophthalmus
Nystagmus
Augeninnendruckmessung: Glaukom (aufgrund von Kammerwinkeldysgenesie in 50–75 % der Fälle assoziiert)

C. Differenzialdiagnosen

Irisatrophie aufgrund einer früheren Infektion mit einem Virus der Familie Herpesviridae
Irisdefekt nach Trauma oder intraokularer Operation
Iriskolobom infolge unvollständigen Verschlusses der Augenbecherspalte
Rieger-Anomalie
Iris-Kornea-Endothel (ICE)-Syndrom

E. Genetische Tests : Pathogene Mutation im PAX6-Gen oder Deletion der Region 11p13

Diagnosekategorien⁷⁾ :

Definitiv : A (eines davon) + B1 + E, C ausgeschlossen
Wahrscheinlich : ① A + B1 + F (familiäres Auftreten), ② A + B1 + B2, ③ A + B1 + B3
Möglich : nur A + B1

Schweregradeinteilung

Die Schweregradeinteilung für die Anerkennung als seltene Erkrankung ist in vier Stufen definiert⁷⁾.

Schweregrad	Definition
Grad I	Einseitige Erkrankung, das andere Auge gesund
Grad II	Beidseitige Erkrankung, korrigierter Visus des besseren Auges ≥ 0,3
Grad III	Beidseitige Erkrankung, korrigierter Visus des besseren Auges ≥ 0,1 und < 0,3
Grad IV	Beidseitige Erkrankung, korrigierter Visus des besseren Auges < 0,1

Auch bei Grad I–III wird der Schweregrad um eine Stufe erhöht, wenn eine Gesichtsfeldeinschränkung durch Glaukom vorliegt (zentrales Restgesichtsfeld ≤ 20° mit Goldmann I/4-Marke). Ab Schweregrad III besteht Anspruch auf medizinische Kostenunterstützung ⁷⁾.

Klinische Diagnose

Die klinische Diagnose ist einfach, wenn mit der Spaltlampe ein Fehlen oder eine Hypoplasie der Iris bestätigt wird. Die Beurteilung des verbleibenden Irisgewebes erfolgt mittels Gonioskopie oder Ultraschallbiomikroskopie. Auch auf Entwicklungsanomalien des Kammerwinkels wird geprüft.

Ophthalmologische Untersuchungen

Systematische Beurteilung der folgenden Augenkomplikationen:

Foveahypoplasie: Beurteilung des Vorhandenseins einer Foveavertiefung mittels OCT. Typisch ist eine normale Netzhautdicke ohne Foveavertiefung.
Augeninnendruck: Regelmäßige Messung während der gesamten Kindheit. Das Manifestationsalter reicht vom angeborenen Glaukom bis zum Erwachsenenglaukom.
Hornhaut: Beurteilung des Vorhandenseins und des Fortschreitens einer AAK. Die zentrale Hornhautdicke ist oft erhöht ⁶⁾.
Linse: Prüfung auf vordere Polarkatarakt, kortikale Katarakt und Subluxation.
Sehnerv: Beurteilung auf Hypoplasie oder Kolobom.

Gentests

Das wichtigste Ziel der genetischen Beurteilung der Aniridie ist die Feststellung, ob die PAX6-Deletion bis zum WT1-Gen reicht¹⁾. Mittels Exom-Sequenzierung oder MLPA werden Mutationen/Deletionen in den PAX6- und WT1-Regionen bewertet¹⁾²⁾.

Systemisches Screening

Abdomensonographie: Screening auf Wilms-Tumor. Bei sporadischen Fällen wird eine Überwachung alle paar Monate empfohlen.
MRT des Kopfes: Beurteilung von Anomalien des Riechkolbens, Kleinhirns und Corpus callosum.
Entwicklungsbeurteilung: Beurteilung der kognitiven Funktionen und des Verhaltens.

Q Sind Gentests immer notwendig?

Bei sporadischer Aniridie ist die Beurteilung des Wilms-Tumor-Risikos durch WT1-Gendeletion direkt mit der Lebensprognose verbunden¹⁾. Auch bei familiären Fällen wird aufgrund der phänotypischen Vielfalt eine genetische Diagnose und genetische Beratung empfohlen.

5. Standardbehandlungen

Es gibt keine kausale Behandlung der Aniridie. Der Schwerpunkt der Behandlung liegt auf der Low-Vision-Versorgung zur bestmöglichen Nutzung des Restsehvermögens und der individuellen Behandlung jeder Komplikation. Die klinische Leitlinie (2021) enthält Empfehlungen basierend auf 6 klinischen Fragen⁸⁾.

Management der Keratopathie (AAK)

CQ1: Es wird schwach empfohlen, bei Hornhautstromatrübung keine Hornhauttransplantation durchzuführen⁸⁾.

Eine Hornhauttransplantation kann kurzfristig die Sehschärfe verbessern, aber die Verbesserung ist aufgrund von Begleiterkrankungen wie Makulahypoplasie begrenzt. Langfristig führen das Fortschreiten des Glaukoms und Transplantatversagen zu einer schlechten Sehprognose.

Abstoßungsrate bei perforierender Keratoplastik: 64 % (Bericht von Kremer)
Transplantatversagensrate nach zweizeitiger perforierender Keratoplastik nach Limbustransplantation: 30 % (Holland-Bericht) ¹²⁾
Anatomische Erhaltungsrate des Boston KPro: 77–100 % (mittelfristig), 87 % (4,5 Jahre langfristig)
Glaukom nach Boston KPro: hohe Rate von 14,3–88 %
Retroprothetische Membranbildung nach Boston KPro: 13,3–61 %

CQ2: Eine chirurgische Behandlung bei Limbusstammzellinsuffizienz wird schwach empfohlen. ⁸⁾

Allogene Limbustransplantation: Verbesserung des mittleren logMAR-Sehschärfe von 1,4 auf 0,35 bei 12 Augen von 6 Fällen (Nachbeobachtung 64,4 Monate) ¹²⁾
Transplantation kultivierter oraler Mukosaepithelzellschichten: Hornhauttransparenz bei 76,4 % von 17 Augen, Sehverbesserung bei 88,2 % ¹¹⁾
Bei begleitender Hornhautstromatrübung ist die Kombination mit einer Keratoplastik zur Verbesserung der Sehschärfe sinnvoll.
Auf systemische Nebenwirkungen der langfristigen Immunsuppression (Nierenschädigung, Glukoseintoleranz) ist zu achten.

Kataraktchirurgie

CQ3: Eine Kataraktoperation wird schwach empfohlen. ⁸⁾

Katarakt entwickelt sich bei 50–85 % der Patienten bis zum 20. Lebensjahr. Die Operation wird je nach Trübungsgrad und Photophobie geplant. Eine Sehverbesserung wird bei 66–100 % der operierten Fälle berichtet, jedoch sind folgende Punkte zu beachten.

Postoperative Glaukomverschlechterung: 26,9–50 %
Fälle mit Glaukomchirurgie erforderlich: 4–40 %
Anterior-Fibrosis-Syndrom (AFS): Auftreten bei 6,4 % von 155 Augen (alle weiblich) ¹⁵⁾
Risiko einer Abnahme der Hornhaut-Endothelzeldichte
Eine vordere Kapsulotomie von weniger als 6 mm kann durch Fibrose die Pupillenfunktion übernehmen

Aufgrund der Fragilität der Zinn-Zonula ist die Implantation einer Intraokularlinse nur mit Vorsicht indiziert.

Hu et al. (2024) führten bei zwei Patienten mit angeborener Aniridie und schwerer AAK eine Phakoemulsifikation unter Unterstützung einer Kronleuchter-Rückbeleuchtung durch. Aufgrund der Hornhauttrübung war die übliche intraoperative Visualisierung schwierig, aber die Beleuchtung von hinten ermöglichte eine klare Visualisierung der Linse und der Vorderkapsel, und die korrigierte Sehschärfe verbesserte sich 3 Wochen postoperativ auf 20/200 bzw. 20/1000 ⁴⁾.

Glaukommanagement

CQ4: Eine Glaukombehandlung wird stark empfohlen ⁸⁾.

Nach Auftreten des Glaukoms erfolgt die Behandlung nach folgendem 5-Stufen-Algorithmus.

Medikamentöse Therapie: Betablocker, Sympathomimetika und Prostaglandin (PG)-verwandte Medikamente sind wirksam. Brimonidin (Alpha-Adrenozeptor-Agonist) ist bei Säuglingen unter 2 Jahren aufgrund des Risikos einer ZNS-Depression kontraindiziert. Bei Bedenken hinsichtlich einer Hornhautepithelschädigung konservierungsmittelfreie Präparate verwenden.
Abflussrekonstruktion (Goniotomie, Trabekulotomie): Als Ersteingriff empfohlen ¹⁶⁾. Es gibt auch Berichte über prophylaktische Goniotomie. Allerdings kann sie bei Fällen, in denen das restliche Irisgewebe das Trabekelwerk bedeckt, unwirksam sein.
Fistulierende Operation (Trabekulektomie): Nur wenige Kurz- und mittelfristige Berichte. Bei kindlichen Augen sind die Ergebnisse tendenziell schlecht, und postoperative Bulbusfisteln treten in etwa 25 % der Fälle auf ¹³⁾. Es gibt auch Berichte über postoperatives malignes Glaukom.
Glaukom-Implantat-Operation (Tube-Shunt-Operation): Baerveldt- und Ahmed-Typ-Implantate sind verfügbar. Bei der Tubusinsertion in ein phakes Auge wird eine tangentiale statt einer zentralen Richtung zur Hornhaut empfohlen. Eine gute Augeninnendruckkontrolle ist zu erwarten.
Zyklokoagulation: Letzte Maßnahme. Bei der Kryokoagulation des Ziliarkörpers wurde häufig eine Bulbusfistel berichtet. Aufgrund der Ziliarkörperhypoplasie ist das Risiko einer Bulbusfistel höher als bei gesunden Augen.

Q Unterscheidet sich die Glaukombehandlung bei Aniridie von der üblichen Glaukombehandlung?

Aufgrund der abnormalen Entwicklung des Kammerwinkels ist ein anderer Ansatz als beim normalen Offenwinkelglaukom erforderlich. Zunächst wird eine Abflusswegs-Rekonstruktion gewählt, anschließend ist die Tube-Shunt-Operation eine gute Option. Brimonidin ist bei Kindern unter 2 Jahren kontraindiziert, und die Verwendung von Antimetaboliten kann die AAK verschlechtern, daher ist eine sorgfältige Entscheidung erforderlich ⁸⁾.

Low-Vision-Versorgung

CQ5: Die Durchführung einer Low-Vision-Versorgung wird stark empfohlen ⁸⁾.

Die Refraktionskorrektur ist grundlegend, und die Komplikationsrate der Myopie wird auf über 64 % geschätzt.

Optische Sehhilfen: Korrektionsbrillen, Lupen, Lichtschutzbrillen, Amblyopie-Brillen (Brillentyp oder fokussierbarer Typ)
Nicht-optische Sehhilfen: Vergrößerte Lehrbücher, Buchständer, Beleuchtungsanpassung, Typoskop, Tablet-Gerät, Bildschirmlesegerät ¹⁷⁾
Im Schulalter sind die Auswahl und das Training im Umgang mit Sehhilfen entsprechend der Sehfunktion sowie die Anpassung der Lernumgebung erforderlich.
Die Zusammenarbeit mit Einrichtungen der Wohlfahrt, Bildung und Beschäftigung entsprechend der Lebensphase ist wichtig.

Behandlung von Photophobie

CQ6: Die Behandlung von Photophobie wird stark empfohlen ⁸⁾.

Lichtschutzbrillen: Mit Testgläsern die Farbe auswählen, die die Photophobie am meisten reduziert, und dann verordnen.
Weiche Kontaktlinsen (SCL) mit künstlicher Iris: Sie haben eine reduzierende Wirkung auf Nystagmus. Eine frühzeitige Photophobie-Behandlung kann zur Verbesserung der Fixationsfunktion und der Sehschärfenentwicklung beitragen.
Im Freien einen Hut mit breiter Krempe oder einen Sonnenschirm verwenden, drinnen indirekte Beleuchtung nutzen.
Künstliche Iris-Implantation: Es gibt auch eine Methode, bei der gleichzeitig mit einer Kataraktoperation eine künstliche Iris eingesetzt wird ⁵⁾.
Bei Verwendung von Kontaktlinsen ist sorgfältig auf das Vorliegen einer Schädigung der Hornhautepithel-Stammzellen zu achten.

Bildungsunterstützung und System für seltene Krankheiten

Die meisten Patienten können eine Regelschule besuchen, benötigen jedoch Hilfsmittel wie vergrößerte Schulbücher, Tablets und Buchständer. Auch der Besuch einer Sehbehindertenklasse oder die Nutzung von Erziehungs- und Bildungsberatung durch Blindenschulen oder spezielle Sehförderschulen sind Optionen.

Seit April 2017 ist die Erkrankung als designierte seltene Krankheit anerkannt. Daher haben Patienten ab Schweregrad III auch ohne Schwerbehindertenausweis Anspruch auf Kostenübernahme für medizinische Behandlungen und Hilfsmittel ⁷⁾. Zu den förderfähigen Hilfsmitteln gehören Korrekturbrillen, Sonnenschutzbrillen, Kontaktlinsen (einschließlich solcher mit künstlicher Iris), Sehbehindertenbrillen, Langstöcke für Sehbehinderte und Augenprothesen.

6. Pathophysiologie und detaillierter Entstehungsmechanismus

Struktur und Funktion des PAX6-Gens

PAX6 erstreckt sich über 22 kb genomischer DNA mit 14 Exons und kodiert für 422 Aminosäuren ¹⁾. Es besitzt zwei DNA-Bindungsdomänen (Paired-Domäne und Paired-Homöodomäne) und eine C-terminale PST-Domäne (reich an Prolin, Serin und Threonin), die als Transkriptionsaktivator fungiert.

PAX6 reguliert Zellproliferation, -differenzierung, -migration und -adhäsion. Zu seinen Zielgenen gehören neben PAX6 selbst die Gene für Linsen-Crystalline und Hornhaut-Keratine. Die Expression bleibt in der adulten Netzhaut, Linse und Hornhaut bestehen. PAX6 ist eines der Master-Kontrollgene, die die embryonale Organentwicklung steuern.

Mechanismus der Haploinsuffizienz

Die meisten PAX6-Mutationen verursachen eine Haploinsuffizienz über den Nonsense-vermittelten mRNA-Abbau (NMD) ¹⁾. Mutationen, die ein vorzeitiges Stopcodon (PTC) einführen (Nonsense-, Frameshift- und die meisten Spleißmutationen), führen zum typischen Aniridie-Phänotyp.

Liegt das PTC hingegen im letzten Exon oder innerhalb der letzten 50 bp des vorletzten Exons, kann es dem NMD entgehen, und ein verkürztes Protein wird translatiert, was zu einem schweren Phänotyp führen kann ¹⁾.

Ein seltener Fall einer PAX6-Nonsense-Mutation c.282C>A (p.Cys94*) in Kombination mit einer Trisomie 21 bei einem Patienten wurde berichtet. Die PAX6-Mutation trat de novo auf und führte zu vollständiger bilateraler Aniridie, angeborenem Glaukom, AAK und Foveahypoplasie ²⁾.

Genotyp-Phänotyp-Korrelation

Obwohl keine eindeutige Genotyp-Phänotyp-Korrelation etabliert ist, sind einige Tendenzen bekannt ¹⁾.

Mutationen, die NMD auslösen, und große PAX6-Deletionen führen zu typischer Aniridie
Missense-, Run-on- und einige Spleißmutationen können zu einer milderen Iris-Hypoplasie führen
C-terminale Verlängerungsmutationen sind mit einem schweren Phänotyp (ausgeprägte Iris-Hypoplasie, schwere Sehbehinderung) assoziiert ¹⁾⁶⁾

Kammerwinkel und Pathogenese des Glaukoms

In der Gonioskopie-Serie von Grant und Walton zeigte sich, dass das Irisstroma frühzeitig nach vorne auf das Trabekelwerk ausläuft und adhäsionsartige Anlagerungen bildet, die allmählich blattartig werden und schließlich zum Kammerwinkelverschluss führen ¹⁴⁾. Dieser Mechanismus ist der Hauptfaktor für die Glaukomentstehung. Pathologisch liegen ein Defekt der glatten Muskulatur unter Erhalt der Iriswurzel und eine Kammerwinkeldysgenesie zugrunde.

Molekularer Mechanismus der AAK

AAK wird hauptsächlich durch einen Limbusstammzellmangel (LSCD) verursacht, aber auch abnorme Differenzierung des Hornhautepithels, Adhäsionsstörungen, Infiltration von Bindehautzellen und unzureichende Tränenproduktion sind beteiligt. Ein Mangel an Matrix-Metalloproteinase 9 (MMP-9), die durch PAX6 reguliert wird, führt zu Fibrinablagerung und Entzündungszellinfiltration, was die Kollagenanordnung im Stroma stört und zur Transparenzminderung führt.

AAK wird in 5 Stadien eingeteilt. Stadium I zeigt nur periphere Epithelanomalien, Stadium II zentripetale Epithelveränderungen (Zentrum nicht erreicht), Stadium III zentrale Epithelveränderungen und periphere oberflächliche Neovaskularisation, Stadium IV oberflächliche Neovaskularisation der gesamten Hornhaut, Stadium V totale Epithelanomalie und tiefe Stromanarbe ¹⁰⁾.

Es besteht ein Zusammenhang zwischen dem PAX6-Mutationsstatus und dem Fortschreiten der AAK. Bei Patienten mit PTC- oder C-terminalen Verlängerungsmutationen schreitet die AAK altersabhängig fort, während andere Mutationstypen eine nicht-progressive Keratopathie verursachen können ¹¹⁾.

Pathologie des Gillespie-Syndroms

Das Gillespie-Syndrom wird durch Mutationen im ITPR1-Gen verursacht ³⁾. ITPR1 gehört zur IP3-Rezeptorfamilie, bildet Ca²⁺-Freisetzungskanäle und ist im endoplasmatischen Retikulum lokalisiert. Dominant-negative Mutationen beeinträchtigen die Bildung und Aufrechterhaltung des Irissphinkters, was zu einer spezifischen Iris-Hypoplasie um die Pupille und einer fixierten Mydriasis führt.

In einer Literaturübersicht zum Gillespie-Syndrom von Ciaccio et al. (2024) zeigte die Analyse von 33 molekular bestätigten Fällen, dass die motorische Entwicklung verzögert ist, sich aber im Laufe der Zeit verbessert, eine geistige Behinderung nicht in allen Fällen vorliegt (17% haben normale Intelligenz) und die neurologischen Zeichen nicht progressiv sind ³⁾.

7. Aktuelle Forschung und Zukunftsperspektiven

Erweiterung des Mutationsspektrums

Durch die Verbreitung der Ganzexom-Sequenzierung werden weiterhin neue PAX6-Mutationen identifiziert. Die Human PAX6 Mutation Database verzeichnete 2018 491 Mutationen, und seitdem wurden etwa 250 neue Mutationen berichtet ¹⁾. Auch Mutationen in nicht-kodierenden Regionen werden als Ursache für Aniridie identifiziert, was zur Aufklärung von Fällen beitragen könnte, die mit herkömmlichen Tests nicht diagnostiziert werden konnten ⁹⁾.

Fortschritte in der Kataraktchirurgie

Bei Kataraktoperationen in Fällen mit schwerer AAK ist die Visualisierungstechnik mit Hilfe einer Kronleuchter-Rückbeleuchtung nützlich ⁴⁾. Diese Technik ermöglicht eine sichere Phakoemulsifikation auch bei Patienten mit hochgradiger AAK (Grad 3–4) und führt zu einer postoperativen Sehverbesserung.

Vorhersage von Genotyp und klinischem Verlauf

Es wird zunehmend deutlich, dass die Art der PAX6-Mutation das Fortschreiten der AAK beeinflusst. Mit sinkenden Kosten für Gentests werden die Vorhersage des klinischen Verlaufs auf Basis des Mutationstyps und eine frühzeitige Intervention zu realistischen Optionen.

Genetische Vielfalt und kombinierte Phänotypen

Bei Fällen mit gleichzeitigem Auftreten von Aniridie und Trisomie 21 wurden trotz des Vorliegens beider Erkrankungen relativ milde Verläufe berichtet ²⁾. Das Verständnis der Auswirkungen des gleichzeitigen Vorliegens mehrerer genetischer Störungen bei einem Patienten auf den Phänotyp könnte wichtige Erkenntnisse für die zukünftige personalisierte Medizin liefern.

Molekulare Zielgerichtete Therapie und Gentherapie

Die Anwendung des Read-through-Medikaments Ataluren bei PTC-Mutationen für die Aniridie wird auf Ebene der Grundlagenforschung untersucht ⁸⁾. Für die PAX6-Gentherapie laufen Grundlagenforschungen zum Genersatz durch AAV-PAX6-Vektoren im Sey-Mausmodell. Eine Entwicklung hin zu klinischen Studien wird erwartet.

Hornhautregeneration und künstliche Iris

Klinische Studien zur Transplantation von aus iPS-Zellen gewonnenen Hornhautepithelzellschichten werden im In- und Ausland durchgeführt und als neue Therapie für AAK beachtet ⁸⁾. Für künstliche Iris (z. B. CustomFlex Artificial Iris) sammelt sich im Ausland Erfahrung an. Kontaktlinsen mit künstlicher Iris sind als Hilfsmittel erstattungsfähig.

Registerstudien und zukünftige Perspektiven

Laut der klinischen Leitlinie (2021) werden die Erfassung der tatsächlichen Situation durch die Sammlung großer Registerdaten in Japan und die Überarbeitung der Leitlinie auf Basis einer verbesserten Evidenzqualität als wichtige zukünftige Aufgaben angesehen ⁸⁾. Die Optimierung der Vorhersage des AAK-Verlaufs und der frühzeitigen Intervention auf Basis individueller Genmutationen wird erwartet.

8. Literaturverzeichnis

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