Aniridie

Auf einen Blick

Aniridie ist eine seltene angeborene Erkrankung mit unterschiedlich starkem Irisdefekt; die Prävalenz beträgt etwa 1/40.000 bis 1/100.000.
Die meisten Fälle werden durch Haploinsuffizienz aufgrund heterozygoter Mutationen im PAX6-Gen verursacht; etwa 2/3 sind autosomal-dominant vererbt.
Nahezu alle Patienten haben eine Foveahypoplasie, die zu Nystagmus und verminderter Sehschärfe (korrigierte Sehschärfe etwa 0,1–0,2) führt.
Glaukom, Katarakt und aniridiebedingte Keratopathie (AAK) sind späte und fortschreitende Komplikationen; regelmäßige Nachkontrollen sind unerlässlich.
Bei sporadischer Aniridie besteht die Möglichkeit eines WAGR-Syndroms (Wilms-Tumor, Urogenitalanomalien, geistige Retardierung); Gentests und abdominale Ultraschalluntersuchung zur Nierentumor-Screening sind erforderlich.
Es gibt keine kausale Therapie; die Behandlung konzentriert sich auf Low-Vision-Versorgung zur bestmöglichen Nutzung des Restsehvermögens und individuelle Behandlung der Komplikationen.
Seit 2017 wird die Erkrankung als seltene Krankheit eingestuft; ab Schweregrad III besteht Anspruch auf Kostenübernahme für medizinische Behandlungen ⁷⁾.
Eine kontinuierliche Behandlung von Keratopathie, Katarakt, Glaukom, Low-Vision-Versorgung und Photophobie ist erforderlich ⁸⁾.

1. Was ist Aniridie?

Aniridie ist eine seltene angeborene Erkrankung, die durch eine unterschiedlich starke Hypoplasie oder einen Defekt der Iris gekennzeichnet ist. Der Begriff „Aniridie“ ist irreführend, da bei der Gonioskopie oder Ultraschallbiomikroskopie (UBM) fast immer Irisfragmente nachweisbar sind.

Die Prävalenz wird auf etwa 1/40.000 bis 1/100.000 geschätzt; es gibt keine signifikanten Unterschiede bezüglich Ethnie oder Geschlecht ¹⁾. In der ICD-10 wird sie unter Q13.1 klassifiziert.

Aniridie ist eine panokuläre Erkrankung, die nicht nur die Iris, sondern auch Hornhaut, Linse, Kammerwinkel, Fovea und Sehnerv betrifft ¹⁾ und zu verschiedenen das Sehvermögen bedrohenden Augenkomplikationen führt. Die Sehprognose ist meist schlecht; die korrigierte Sehschärfe bleibt oft bei etwa 0,1. Die Pupillenreaktion fehlt, aber die Akkommodation ist erhalten; 60–90 % der Fälle sind bilateral.

Die folgenden drei Phänotypen werden unterschieden.

Isolierte Aniridie

Häufigkeit: etwa 2/3 aller Fälle.

Vererbungsmodus: autosomal-dominant (AD).

Merkmale: Verursacht durch PAX6-Genmutation. Keine systemischen Symptome. Penetranz vollständig, Expressivität variabel.

WAGR-Syndrom

Häufigkeit: ein Teil der sporadischen Fälle.

Vererbungsmodus: benachbarte Deletion von PAX6 und WT1.

Merkmale: Assoziiert mit Wilms-Tumor, Urogenitalanomalien und geistiger Behinderung. Tumorrisiko bis zu 50%.

Gillespie-Syndrom

Häufigkeit: etwa 2% aller Fälle.

Vererbungsmodus: ITPR1-Genmutation.

Merkmale: Begleitet von zerebellärer Ataxie und geistiger Behinderung. Charakteristische Irisanomalie mit fixierter Mydriasis ³⁾.

Sporadische Aniridie macht etwa 1/3 aller Fälle aus und wird durch eine de novo-Deletion von 11p13 einschließlich PAX6 verursacht. Wenn die Deletion auf das benachbarte WT1-Gen übergreift, führt dies zum WAGR-Syndrom ¹⁾. 25–30% der sporadischen Aniridie-Patienten entwickeln einen Wilms-Tumor, das relative Risiko wird mit 67 angegeben.

PAX6 ist das Master-Kontrollgen der Augenentwicklung und an der Entwicklung von Auge, Neuralrohr, Riechkolben, Langerhans-Inseln der Bauchspeicheldrüse und Riechepithel beteiligt. Die Erkrankung entsteht durch Haploinsuffizienz (Funktionsverlust eines Allels); bei beidseitiger Anomalie ist die Embryonalentwicklung letal. Seit 2017 ist die Aniridie als seltene Erkrankung nach dem japanischen Gesetz über seltene Erkrankungen eingestuft; ab Schweregrad III (siehe Abschnitt Diagnose/Untersuchung) besteht Anspruch auf Kostenübernahme ⁷⁾.

Q Kann Aniridie auch ohne familiäre Vorbelastung auftreten?

Sporadische Fälle (Neumutationen) machen etwa ein Drittel aller Fälle aus und treten auch ohne Familienanamnese auf. Bei sporadischen Fällen besteht die Möglichkeit eines WAGR-Syndroms, daher sind Gentests und abdominale Ultraschalluntersuchungen zum Wilms-Tumor-Screening wichtig.

2. Hauptsymptome und klinische Befunde

Vorderabschnittsfoto eines Auges mit Aniridie. Die Iris ist nahezu vollständig fehlend, mit einer deutlich vergrößerten Pupille und rotem Reflex.

Law SK, et al. Asymmetric phenotype of Axenfeld-Rieger anomaly and aniridia associated with a novel PITX2 mutation. Mol Vis. 2011. Figure 2. PMCID: PMC3102021. License: CC BY.

Vorderabschnittsfoto: Die Iris ist nahezu vollständig fehlend, am Hornhautrand ist ein sehr dünner Irisrest erkennbar. Der Pupillenbereich ist deutlich erweitert, der rote Reflex ist sichtbar – typischer klinischer Befund einer Aniridie.

Subjektive Symptome

Die meisten Aniridie-Fälle werden durch eine Iris- und Pupillenanomalie bei der Geburt oder durch Nystagmus im Säuglingsalter entdeckt.

Photophobie (Lichtempfindlichkeit): Aufgrund des Irisdefekts kann die in das Auge einfallende Lichtmenge nicht reguliert werden, was zu starker Lichtempfindlichkeit führt.
Nystagmus: Ein horizontaler Pendelnystagmus aufgrund einer Foveahypoplasie tritt normalerweise innerhalb der ersten 6 Lebenswochen auf.
Sehschwäche: Aufgrund der Foveahypoplasie bleibt der korrigierte Visus meist bei etwa 0,1 bis 0,2.

Klinische Befunde

Der Phänotyp variiert zwischen und innerhalb von Familien, die Unterschiede zwischen linkem und rechtem Auge sind jedoch meist gering.

Iris: Das Spektrum reicht von nahezu vollständigem Fehlen bis zu milder Hypoplasie. Leichte Fälle können eine normal erscheinende Pupille aufweisen, aber die Irisdiaphanie zeigt Auffälligkeiten.
Foveahypoplasie: Tritt in nahezu allen Fällen auf und ist gekennzeichnet durch einen abgeschwächten Fovealreflex, eine Hypopigmentierung der Makula und retinale Gefäße, die die Fovearegion kreuzen. Die OCT zeigt ein Fehlen der Foveaeinsenkung ¹⁾.
Katarakt: Angeborene vordere Poltrübungen sind häufig; Trübungen, die die Sehfunktion beeinträchtigen, treten letztlich bei 50–85 % auf. Sie erscheinen in der Regel innerhalb der ersten 20 Lebensjahre ⁶⁾. Etwa 80 % der Patienten entwickeln eine Katarakt.
Glaukom: Die berichtete Inzidenz variiert zwischen 50 und 75 %. Es tritt normalerweise im späten Kindesalter oder im Erwachsenenalter auf, und eine regelmäßige Augeninnendruckmessung während der Kindheit ist obligatorisch. Als Entstehungsmechanismen des Glaukoms werden zwei Möglichkeiten in Betracht gezogen: ein erhöhter Abflusswiderstand des Kammerwassers im Trabekelwerk und eine Verklebung der Iris mit dem Trabekelwerk im äußersten Bereich, was zu einem Winkelblockglaukom führt.
Aniridie-assoziierte Keratopathie (AAK): Sie führt zu einer fortschreitenden Hornhauttrübung mit einer Inzidenz von 20–80 %. Eine Verdickung und Vaskularisation der peripheren Hornhaut schreitet zur Mitte hin fort ²⁾. Die Hornhaut ist dicker als bei Gesunden. Im Kindesalter ist die Hornhaut klar, aber mit zunehmendem Alter kommt es allmählich zu einer konjunktivalen Invasion und zur Bildung eines vaskularisierten Pannus.
Linsensubluxation: Sie ist selten, tritt aber meist nach oben auf ¹⁾. Die Zonulafasern sind fragil.
Opticus-Hypoplasie: Tritt bei etwa 10 % der Fälle auf.
Refraktionsfehler und Strabismus: Häufig liegen starke Refraktionsfehler vor, wobei Esotropie die häufigste Abweichung ist.
Ptosis: Bei bis zu 10 % tritt eine beidseitige Ptosis auf.

Q Wie hoch ist die Sehschärfe bei Aniridie?

Aufgrund der Foveahypoplasie liegt die korrigierte Sehschärfe meist bei etwa 0,1–0,2. Bei gleichzeitiger Makulahypoplasie ist die Sehprognose besonders schlecht. Eine Refraktionskorrektur und Sehbehinderungshilfe ab dem Säuglingsalter sind für die visuelle Entwicklung wichtig.

Extraokuläre Komplikationen

Da PAX6 neben dem Augengewebe auch im Zentralnervensystem, in den Langerhans-Inseln der Bauchspeicheldrüse und im Riechepithel exprimiert wird, können folgende extraokuläre Komplikationen auftreten ⁸⁾.

Wilms-Tumor: Beim WAGR-Syndrom beträgt die Komplikationsrate 0–26,9 %, etwa 30 % der sporadischen Fälle treten bis zum 5. Lebensjahr auf ⁸⁾
Urogenitale Anomalien: 0–33,3 % ⁸⁾
Geistige Entwicklungsverzögerung: 0–50 % ⁸⁾
Zerebrale Anomalien: Pinealisaplasie 30 %, schwere Hirnfehlbildungen 10 %
Balkenmangel, Epilepsie, Anosmie, Glukoseintoleranz: Spiegelung der Multiorganexpression von PAX6
Systemische Komplikationen des WAGR-Syndroms: Zahnanomalien 35%, muskuloskelettale Anomalien 13%, Hyposmie 5%, Diabetes 7% usw.⁸⁾

Die wichtigsten Faktoren für die Sehfunktion sind Glaukom, Makulahypoplasie, Nystagmus, Hornhauterkrankung, Katarakt und Irisdysplasie. Da die durch Glaukom verursachten Gesichtsfeld- und Sehschärfeverluste irreversibel sind, ist das Augeninnendruckmanagement bei der Nachsorge von größter Bedeutung.⁸⁾

3. Ursachen und Risikofaktoren

Die meisten Fälle von angeborener Aniridie werden durch heterozygote Mutationen im PAX6-Gen auf dem kurzen Arm von Chromosom 11 (11p13) verursacht. Der Hauptmechanismus ist Haploinsuffizienz von PAX6.¹⁾

Das PAX6-Gen ist ein Master-Kontrollgen für die Augenentwicklung und spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Augen, Neuralrohr, Riechkolben und Bauchspeicheldrüse. Für eine normale Augenentwicklung sind zwei Kopien von PAX6 erforderlich; der Verlust einer Kopie führt bereits zur Aniridie.¹⁾

In einer Kohortenstudie mit chinesischen Patienten wurde bei 96,9% der Fälle eine ursächliche Mutation im PAX6-Gen identifiziert.¹⁾ Bei typischer Aniridie werden in 96% der Fälle Mutationen gefunden, die einen nonsense-vermittelten mRNA-Abbau (NMD) induzieren, oder große Deletionen.¹⁾

Pathologisch zeigt sich ein Fehlen der glatten Muskulatur bei erhaltenem Iriswurzelrest sowie eine Fehlentwicklung des Kammerwinkels. Es liegt eine Funktionsstörung der limbalen Stammzellen vor, die zu Anomalien des Epithels und der Bowman-Membran sowie zur Bildung eines vaskularisierten Pannus führt.

Die Verteilung der PAX6-Mutationen, die den Phänotyp der Aniridie verursachen, ist unten dargestellt.

Mutationstyp	Häufigkeit
Nonsense-Mutation	ca. 39%
Frame-Shift-Mutation	ca. 25%
Spleißmutation	ca. 13%
Missense-Mutation	etwa 12%

Readthrough-Mutationen (C-terminale Verlängerungsmutationen) machen etwa 5% aus, wobei durch die Umwandlung eines Stopp-Codons in ein Translationscodon ein abnormal verlängertes PAX6-Protein produziert wird ⁶⁾. C-terminale Verlängerungsmutationen gehen häufig mit schwerer Iris-Hypoplasie und hochgradiger Sehbehinderung einher ¹⁾⁶⁾.

Genmutationen sind häufig vom PTC-Typ, es gibt aber auch Berichte über Missense-Mutationen ⁷⁾. Zur Nützlichkeit genetischer Tests: Mittels Sanger-Sequenzierung oder NGS werden bei fast 85% der isolierten Aniridie Mutationen nachgewiesen. Zusätzlich werden bei fast 15% Deletionen innerhalb des PAX6-Gens oder der cis-regulatorischen Region mittels MLPA oder CMA gefunden ⁸⁾.

Wang (2023) identifizierte eine neue Frameshift-Mutation c.640_646del (p.R214Pfs*28) und berichtete über einen Fall mit vollständigem Iris-Kolobom, Fovea-Hypoplasie, Linsenluxation und Netzhautablösung ¹⁾.

Ratna et al. (2022) identifizierten in einer indischen Familie eine Readthrough-Mutation c.1268A>T (p.*423L). Die Betroffenen zeigten eine komplette Aniridie, Nystagmus, Fovea-Hypoplasie, AAK, superiore Linsensubluxation, hohe Myopie und Optikusatrophie, was auf einen schweren Phänotyp durch C-terminale Verlängerungsmutation hinweist ⁶⁾.

Risiko des WAGR-Syndroms

Bei sporadischer Aniridie verursachen große Deletionen, die neben PAX6 auch das WT1-Gen umfassen, das WAGR-Syndrom. Bei Vorliegen einer WT1-Deletion beträgt das Wilms-Tumor-Risiko bis zu 50% ¹⁾. Bei Verdacht auf WAGR-Syndrom können genetische Tests Deletionen von PAX6 und WT1 bestätigen, was eine Risikobewertung für Wilms-Tumor und eine Nachbeobachtung auf Entwicklungsverzögerung ermöglicht ⁸⁾. Die Bewertung der WT1-Region durch Gentests ist unerlässlich; bei 30% der sporadischen Fälle tritt ein Wilms-Tumor vor dem 5. Lebensjahr auf. Da das WT1-Gen in der Nähe von PAX6 liegt, führt eine Deletion des kurzen Arms von Chromosom 11 (11p13-Deletion), die beide Gene betrifft, zu einer Aniridie mit Wilms-Tumor.

Genetische Grundlage des Gillespie-Syndroms

Das Gillespie-Syndrom wird durch heterozygote dominant-negative Mutationen oder biallelische Mutationen im ITPR1-Gen verursacht ³⁾. Bisher wurden 37 Fälle mit molekularer Diagnose berichtet, wobei der Gly2554-Rest als Hotspot bekannt ist ³⁾.

4. Diagnose und Untersuchungsmethoden

Diagnosekriterien

Basierend auf den Diagnosekriterien für Aniridie (2020) wird die Diagnose anhand der folgenden Kriterien gestellt⁷⁾.

A. Symptome

Beidseitige Sehstörung
Photophobie

B. Untersuchungsbefunde

Spaltlampenmikroskopie: Irisdysgenesie von partieller Irisatrophie bis vollständigem Irisdefekt
Funduskopie/OCT: Makulahypoplasie (Makulapigment, Foveavertiefung und foveale avaskuläre Zone unklar)
Spaltlampenmikroskopie: Limbusstammzellinsuffizienz, Hornhauttrübung
Spaltlampenmikroskopie: Katarakt (bei etwa 80% assoziiert)
Ultraschall, MRT, CT: Mikrophthalmus
Nystagmus
Augeninnendruckmessung: Glaukom (bei 50–75% assoziiert aufgrund von Kammerwinkeldysgenesie)

C. Differentialdiagnosen

Irisatrophie durch frühere Infektion mit Herpesviridae
Irisdefekt nach Trauma oder intraokularer Chirurgie
Iriskolobom aufgrund unvollständigen Verschlusses der Augenbecherspalte
Rieger-Anomalie
Iris-Kornea-Endothel (ICE)-Syndrom

E. Genetische Tests: Pathogene Mutation im PAX6-Gen oder Deletion der Region 11p13

Diagnosekategorien⁷⁾:

Definitiv: A (eines davon) + B1 + E, C ausgeschlossen
Wahrscheinlich: ① A + B1 + F (familiäres Auftreten), ② A + B1 + B2, ③ A + B1 + B3
Möglich: Nur A + B1

Schweregradeinteilung

Die Schweregradeinteilung für die Anerkennung als seltene Erkrankung ist in vier Stufen festgelegt⁷⁾.

Schweregrad	Definition
Grad I	Ein Auge betroffen, das andere gesund
Grad II	Beidseitige Erkrankung, korrigierter Visus des besseren Auges ≥ 0,3
Grad III	Beidseitige Erkrankung, korrigierter Visus des besseren Auges ≥ 0,1 und < 0,3
Grad IV	Beidseitige Erkrankung, korrigierter Visus des besseren Auges < 0,1

Auch bei Grad I–III erfolgt bei Vorliegen einer Gesichtsfeldeinschränkung (zentrales Restgesichtsfeld ≤ 20° mit Goldmann I/4-Marke) durch Glaukom etc. eine Einstufung in den nächsthöheren Schweregrad. Ab Grad III besteht Anspruch auf Kostenübernahme durch die medizinische Versorgung ⁷⁾.

Klinische Diagnose

Die klinische Diagnose ist einfach, wenn mittels Spaltlampenmikroskopie ein Irisdefekt oder eine Irisdysplasie festgestellt wird. Die Beurteilung des verbleibenden Irisgewebes erfolgt mittels Gonioskopie oder Ultraschallbiomikroskopie. Auch das Vorliegen von Entwicklungsanomalien des Kammerwinkels wird überprüft.

Ophthalmologische Abklärung

Die folgenden Augenkomplikationen werden systematisch beurteilt:

Foveahypoplasie: Beurteilung des Vorhandenseins einer Foveavertiefung mittels OCT. Typisch ist ein Bild mit normaler Netzhautdicke ohne Foveavertiefung.
Augeninnendruck: Regelmäßige Messung während der gesamten Kindheit. Das Erkrankungsalter reicht vom angeborenen Glaukom bis zum Glaukom im Erwachsenenalter.
Hornhaut: Beurteilung des Vorhandenseins und des Fortschreitens einer AAK. Die zentrale Hornhautdicke ist häufig erhöht ⁶⁾.
Linse: Überprüfung auf vordere Poltrübung, kortikale Trübung und Subluxation.
Sehnerv: Beurteilung auf Hypoplasie oder Kolobom.

Gentest

Das wichtigste Ziel der genetischen Beurteilung bei Aniridie ist die Bestätigung, ob die PAX6-Deletion bis zum WT1-Gen reicht ¹⁾. Mittels Exom-Sequenzierung oder MLPA werden Mutationen und Deletionen in den PAX6- und WT1-Regionen bewertet ¹⁾²⁾.

Ganzkörper-Screening

Abdomensonographie: Screening auf Wilms-Tumor. Bei sporadischen Fällen wird eine Nachsorge alle paar Monate empfohlen.
MRT des Kopfes: Beurteilung von Anomalien des Riechkolbens, Kleinhirns und Corpus callosum.
Entwicklungsbeurteilung: Bewertung der kognitiven und verhaltensbezogenen Funktionen.

Q Ist ein Gentest immer notwendig?

Bei sporadischer Aniridie ist die Bewertung des Wilms-Tumor-Risikos durch eine WT1-Gendeletion direkt mit der Lebensprognose verbunden ¹⁾. Auch bei familiären Fällen wird aufgrund der phänotypischen Variabilität eine genetische Bestätigungsdiagnostik und genetische Beratung empfohlen.

5. Standardtherapie

Es gibt keine kausale Therapie für Aniridie. Die Behandlung konzentriert sich auf Low-Vision-Versorgung zur bestmöglichen Nutzung des Restsehvermögens und die individuelle Behandlung der jeweiligen Komplikationen ⁸⁾.

Management der Keratopathie (AAK)

Eine Hornhauttransplantation bei Hornhauttrübung ist zurückhaltend zu indizieren ⁸⁾.

Eine Hornhauttransplantation kann kurzfristig eine Sehverbesserung bewirken, jedoch ist die Verbesserung aufgrund von Begleiterkrankungen wie Makulahypoplasie begrenzt. Langfristig ist die Sehprognose durch das Fortschreiten des Glaukoms und Transplantatversagen ungünstig.

Abstoßungsrate bei perforierender Keratoplastik: 64 % (Bericht von Kremer)
Transplantatversagensrate nach zweizeitiger perforierender Keratoplastik nach Limbustransplantation: 30 % (Bericht von Holland) ¹²⁾
Anatomische Erhaltungsrate des Boston-KPro: 77–100 % (mittelfristig), 87 % (4,5 Jahre langfristig)
Glaukom nach Boston-KPro: hohe Rate von 14,3–88 %
Retroprothetische Membranbildung nach Boston-KPro: 13,3–61 %

Bei Hornhautepithelstammzellinsuffizienz sollte eine operative Behandlung in Betracht gezogen werden ⁸⁾.

Allogene Limbustransplantation: Bei 6 Fällen (12 Augen) verbesserte sich der mittlere logMAR-Visus von 1,4 auf 0,35 (Nachbeobachtung 64,4 Monate) ¹²⁾
Transplantation kultivierter oraler Mukosaepithelzellschichten: Bei 76,4 % von 17 Augen wurde die Hornhaut klar, bei 88,2 % verbesserte sich der Visus ¹¹⁾
Bei begleitender Hornhautstromatrübung ist eine zusätzliche Keratoplastik zur Verbesserung der Sehschärfe sinnvoll
Auf systemische Nebenwirkungen (Nierenschädigung, gestörte Glukosetoleranz) bei Langzeitanwendung von Immunsuppressiva ist zu achten

Kataraktchirurgie

Eine Kataraktoperation sollte in Abhängigkeit vom Ausmaß der Trübung und Photophobie erwogen werden ⁸⁾.

Katarakt tritt bei 50–85 % der Patienten bis zum 20. Lebensjahr auf. Die Operation wird je nach Stärke der Trübung und Photophobie geplant. Es wird berichtet, dass bei 66–100 % der operierten Fälle eine Verbesserung der Sehschärfe erreicht wird, jedoch sind folgende Punkte zu beachten:

Postoperative Glaukomverschlechterung: 26,9–50 %
Fälle mit erforderlicher Glaukomoperation: 4–40 %
Anterior-Fibrosis-Syndrom (AFS): tritt bei 6,4 % von 155 Augen (alle weiblich) auf ¹⁵⁾
Risiko einer Abnahme der Hornhautendothelzelldichte
Eine Kapsulorhexis unter 6 mm kann durch Fibrose die Pupillenfunktion übernehmen

Aufgrund der Fragilität der Zonula Zinnii ist die Implantation einer Intraokularlinse nur mit Vorsicht indiziert.

Hu et al. (2024) führten bei zwei Fällen von angeborener Aniridie mit schwerer AAK eine Phakoemulsifikation unter Zuhilfenahme einer Kronleuchter-Gegenbeleuchtung durch. Trotz erschwerter intraoperativer Visualisierung durch Hornhauttrübung ermöglichte die Beleuchtung von hinten eine klare Darstellung von Linse und Vorderkapsel, sodass sich der korrigierte Visus 3 Wochen postoperativ auf 20/200 bzw. 20/1000 verbesserte ⁴⁾.

Glaukommanagement

Das Glaukom wird aktiv behandelt, da es direkten Einfluss auf die visuelle Prognose hat ⁸⁾.

Nach Auftreten eines Glaukoms erfolgt die Behandlung nach folgendem 5-Stufen-Algorithmus.

Medikamentöse Therapie: Betablocker, Sympathomimetika und Prostaglandin (PG)-Analoga sind wirksam. Brimonidin (α-Adrenozeptor-Agonist) ist bei Säuglingen aufgrund des Risikos einer ZNS-Depression unter 2 Jahren kontraindiziert. Bei Hornhautepithelschäden sollten konservierungsmittelfreie Präparate verwendet werden.
Abflusswegsrekonstruktion (Goniotomie, Trabekulotomie): Als Ersteingriff empfohlen ¹⁶⁾. Es gibt auch Berichte über prophylaktische Goniotomie. Bei Fällen, bei denen Restiris das Trabekelwerk bedeckt, kann dies jedoch unwirksam sein.
Fistulierende Operation (Trabekulektomie): Nur wenige Fallserien mit kurzer bis mittlerer Nachbeobachtungszeit. Bei kindlichen Augen tendenziell schlechtere Ergebnisse, postoperative Bulbushypotonie in etwa 25 % ¹³⁾. Auch über postoperatives malignes Glaukom wurde berichtet.
Glaukom-Implantat-Operation (Tube-Shunt-Operation): Baerveldt- und Ahmed-Implantate sind verfügbar. Bei phaken Augen wird die Tubusinsertion tangential statt zur Hornhautmitte hin empfohlen. Gute Augeninnendruckkontrolle ist zu erwarten.
Zyklophotokoagulation: Ultima Ratio. Bei Kryokoagulation des Ziliarkörpers wurde in vielen Fällen eine Bulbushypotonie berichtet. Aufgrund der Ziliarkörperhypoplasie ist das Risiko einer Hypotonie höher als bei gesunden Augen.

Q Unterscheidet sich die Glaukombehandlung bei Aniridie von der bei normalem Glaukom?

Aufgrund der zugrunde liegenden Entwicklungsanomalie des Kammerwinkels ist ein anderer Ansatz als beim primären Offenwinkelglaukom erforderlich. Zunächst wird eine Trabekulotomie durchgeführt, und anschließend ist eine Tube-Shunt-Operation eine gute Option. Brimonidin ist bei Kindern unter 2 Jahren kontraindiziert, und der Einsatz von Antimetaboliten kann AAK verschlechtern, daher ist eine sorgfältige Abwägung erforderlich ⁸⁾.

Sehbehindertenversorgung

Die Sehbehindertenversorgung sollte frühzeitig eingeleitet werden ⁸⁾.

Die Refraktionskorrektur ist grundlegend; die Komorbiditätsrate von Myopie beträgt über 64 %.

Optische Sehhilfen: Korrekturbrillen, Lupen, Lichtschutzbrillen, Sehbehindertenbrillen (Brillentyp und fokussierbar)
Nichtoptische Sehhilfen: Vergrößerte Schulbücher, Buchstützen, Beleuchtungsanpassung, Typoskope, Tablets, Bildschirmlesegeräte ¹⁷⁾
Im Schulalter sind die Auswahl und das Training im Umgang mit Sehhilfen entsprechend der Sehfunktion sowie die Anpassung der Lernumgebung erforderlich.
Die Zusammenarbeit mit Einrichtungen der Sozialhilfe, Bildung und Arbeitsvermittlung entsprechend der Lebensphase ist wichtig.

Umgang mit Photophobie

Die Behandlung der Photophobie ist wichtig, um die Sehentwicklung und die Lebensqualität zu erhalten ⁸⁾.

Lichtschutzbrillen: Die Farbe, die die Photophobie am stärksten reduziert, wird mit Testgläsern ausgewählt und verordnet.
Weiche Kontaktlinsen mit künstlicher Iris (SCL): Sie können den Nystagmus reduzieren. Eine frühzeitige Lichtschutzbehandlung kann die Fixationsfähigkeit und die Sehschärfenentwicklung verbessern.
Im Freien werden Hüte mit breiter Krempe oder Sonnenschirme verwendet, drinnen indirekte Beleuchtung.
Künstliche Iris-Implantation: Gleichzeitig mit einer Kataraktoperation kann eine künstliche Iris eingesetzt werden ⁵⁾.
Bei Verwendung von Kontaktlinsen ist eine sorgfältige Nachkontrolle auf Hornhautepithelstammzellschädigung erforderlich.

Bildungsunterstützung und System für seltene Krankheiten

Die meisten Patienten können eine Regelschule besuchen, benötigen jedoch Hilfsmittel wie vergrößerte Schulbücher, Tablets und Buchstützen. Auch der Besuch einer Sehbehindertenklasse oder die Inanspruchnahme von Erziehungs- und Bildungsberatung durch Blindenschulen oder spezielle Sehförderschulen sind Optionen.

Seit April 2017 ist die Erkrankung als designierte seltene Krankheit anerkannt. Daher haben Patienten, auch ohne Schwerbehindertenausweis, ab Schweregrad III Anspruch auf Kostenübernahme für medizinische Behandlungen und Hilfsmittel⁷⁾. Zu den förderfähigen Hilfsmitteln gehören Korrekturbrillen, Sonnenschutzbrillen, Kontaktlinsen (einschließlich solcher mit künstlicher Iris), Sehbehindertenbrillen, weiße Langstöcke für Sehbehinderte und Augenprothesen.

6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus

Struktur und Funktion des PAX6-Gens

PAX6 erstreckt sich über 22 kb genomischer DNA mit 14 Exons und kodiert 422 Aminosäuren¹⁾. Es besitzt zwei DNA-Bindungsdomänen (gepaarte Domäne und gepaarte Homöodomäne), und die C-terminale PST-Domäne (reich an Prolin, Serin und Threonin) fungiert als Transkriptionsaktivator.

PAX6 reguliert Zellproliferation, -differenzierung, -migration und -adhäsion. Zu seinen Zielgenen gehören neben PAX6 selbst Gene, die für Linsen-Crystallin und Hornhaut-Keratin kodieren. Die Expression bleibt in der Netzhaut, Linse und Hornhaut von Erwachsenen bestehen. PAX6 ist eines der Master-Kontrollgene, das die Organentwicklung in der Embryonalphase steuert.

Mechanismus der Haploinsuffizienz

Die meisten PAX6-Mutationen verursachen über den Nonsense-vermittelten mRNA-Abbau (NMD) eine Haploinsuffizienz¹⁾. Mutationen, die ein vorzeitiges Stoppcodon (PTC) einführen (Nonsense-Mutationen, Frameshift-Mutationen und die meisten Spleißmutationen), führen zum typischen Phänotyp der Aniridie.

Liegt das PTC hingegen im letzten Exon oder innerhalb der letzten 50 bp des vorletzten Exons, kann es dem NMD entgehen, und ein verkürztes Protein wird translatiert, was zu einem schweren Phänotyp führen kann¹⁾.

Es wurde ein seltener Fall berichtet, bei dem eine PAX6-Nonsense-Mutation c.282C>A (p.Cys94*) und eine Trisomie 21 bei demselben Patienten auftraten. Die PAX6-Mutation trat de novo auf und führte zu vollständiger bilateraler Aniridie, angeborenem Glaukom, AAK und Foveahypoplasie²⁾.

Genotyp-Phänotyp-Korrelation

Obwohl keine eindeutige Genotyp-Phänotyp-Korrelation etabliert ist, sind einige Tendenzen bekannt¹⁾.

Mutationen, die NMD auslösen, und große PAX6-Deletionen führen zu typischer Aniridie
Readthrough-, Missense- und einige Spleißmutationen können zu einer milderen Iris-Hypoplasie führen
C-terminale Verlängerungsmutationen sind mit einem schweren Phänotyp (ausgeprägte Iris-Hypoplasie, schwere Sehbehinderung) assoziiert ¹⁾⁶⁾

Kammerwinkel und Pathogenese des Glaukoms

In der gonioskopischen Serie von Grant und Walton zeigte sich, dass das Irisstroma zunächst nach anterior auf das Trabekelwerk vorwächst und adhäsionsartige Anheftungen bildet, die sich allmählich zu einer Schicht ausdehnen und schließlich zum Kammerwinkelverschluss führen ¹⁴⁾. Dieser Mechanismus ist der Hauptfaktor für die Glaukomentstehung. Pathologisch liegen ein Defekt der glatten Muskulatur unter Erhalt der Iriswurzel und eine Kammerwinkeldysgenesie zugrunde.

Molekularer Mechanismus der AAK

AAK wird hauptsächlich durch einen Limbusstammzellmangel (LSCD) verursacht, aber auch abnorme Differenzierung des Hornhautepithels, Adhäsionsstörungen, Infiltration von Bindehautzellen und Tränenproduktionsmangel spielen eine Rolle. Ein Mangel an Matrix-Metalloproteinase 9 (MMP-9), die durch PAX6 reguliert wird, führt zu Fibrinablagerung und Infiltration von Entzündungszellen, wodurch die Kollagenanordnung im Stroma gestört wird und die Transparenz verloren geht.

AAK wird in 5 Stadien eingeteilt. Stadium I zeigt nur periphere Epithelanomalien, Stadium II zentripetale Epithelveränderungen (Zentrum noch nicht erreicht), Stadium III Epithelveränderungen der zentralen Hornhaut und oberflächliche Neovaskularisation der Peripherie, Stadium IV oberflächliche Neovaskularisation der gesamten Hornhaut, Stadium V Epithelanomalien der gesamten Hornhaut und tiefe Stromanarben ¹⁰⁾.

Es besteht ein Zusammenhang zwischen dem PAX6-Mutationsstatus und dem Fortschreiten der AAK. Bei Patienten mit PTC- oder C-terminalen Verlängerungsmutationen schreitet die AAK altersabhängig fort, während andere Mutationstypen eine nicht-progressive Keratopathie verursachen können ¹¹⁾.

Pathophysiologie des Gillespie-Syndroms

Das Gillespie-Syndrom wird durch Mutationen im ITPR1-Gen verursacht ³⁾. ITPR1 gehört zur Familie der IP3-Rezeptoren, bildet Ca²⁺-Freisetzungskanäle und ist im endoplasmatischen Retikulum lokalisiert. Dominant-negative Mutationen beeinträchtigen die Bildung und Aufrechterhaltung des Irissphinkters und führen zu einer spezifischen Iris-Hypoplasie um die Pupille und einer fixierten Mydriasis.

In der Literaturübersicht zum Gillespie-Syndrom von Ciaccio et al. (2024) wurde anhand von 33 molekular bestätigten Fällen gezeigt, dass die motorische Entwicklung zwar verzögert ist, sich aber im Laufe der Zeit verbessert, dass eine geistige Behinderung nicht bei allen Fällen vorliegt und 17% eine normale Intelligenz aufweisen, und dass die neurologischen Zeichen nicht progredient sind ³⁾.

7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven

Erweiterung des Mutationsspektrums

Durch die Verbreitung der Exom-Sequenzierung werden weiterhin neue PAX6-Mutationen identifiziert. In der Human PAX6 Mutation Database waren 2018 491 Mutationen registriert, seitdem wurden etwa 250 weitere neue Mutationen berichtet¹⁾. Auch Mutationen in nicht-kodierenden Regionen werden zunehmend als Ursache für Aniridie identifiziert, was zur Aufklärung von Fällen beitragen könnte, die mit herkömmlichen Tests nicht diagnostiziert werden konnten⁹⁾.

Fortschritte in der Kataraktchirurgie

Bei Kataraktoperationen in Fällen mit schwerer AAK ist die Visualisierungstechnik mit Chandelier-Gegenbeleuchtung hilfreich⁴⁾. Dieses Verfahren ermöglicht eine sichere Phakoemulsifikation auch bei Patienten mit hochgradiger AAK (Grad 3–4) und führt zu einer postoperativen Sehverbesserung.

Vorhersage von Genotyp und klinischem Verlauf

Es zeigt sich zunehmend, dass die Progressionsmuster der AAK je nach Art der PAX6-Mutation variieren. Durch sinkende Kosten der Gentests wird die Vorhersage des klinischen Verlaufs auf Basis des Mutationstyps und eine frühzeitige Intervention zunehmend zu einer realistischen Option.

Genetische Vielfalt und kombinierte Phänotypen

In Fällen mit gleichzeitigem Auftreten von Aniridie und Trisomie 21 wurde trotz des Vorliegens beider Erkrankungen ein relativ milder Verlauf berichtet²⁾. Das Verständnis der Auswirkungen mehrerer genetischer Störungen auf den Phänotyp bei einem Patienten könnte wichtige Erkenntnisse für die personalisierte Medizin liefern.

Molekulare Zieltherapien und Gentherapie

Die Anwendung von Read-through-Wirkstoffen (Ataluren) bei PTC-Mutationen wird auf präklinischer Ebene für die Aniridie untersucht⁸⁾. Zur PAX6-Gentherapie laufen präklinische Studien zur Genersatztherapie mit AAV-PAX6-Vektoren im Sey-Mausmodell. Künftige klinische Studien werden erwartet.

Hornhautregeneration und künstliche Iris

Klinische Studien zur Transplantation von iPS-Zell-abgeleiteten Hornhautepithelzellschichten werden im In- und Ausland durchgeführt und gelten als vielversprechende neue Therapie für AAK⁸⁾. Für künstliche Iris (z. B. CustomFlex Artificial Iris) liegen zunehmend Erfahrungen aus dem Ausland vor. Kontaktlinsen mit künstlicher Iris sind als Hilfsmittel erstattungsfähig.

Registerstudien und zukünftige Perspektiven

Die Erfassung der tatsächlichen Situation durch die Sammlung großer Registerdaten in Japan und die Verbesserung der Evidenzqualität sind wichtige zukünftige Aufgaben⁸⁾. Eine auf individuellen Genmutationen basierende Vorhersage des AAK-Verlaufs und die Optimierung frühzeitiger Interventionen werden erwartet.

8. Literaturverzeichnis

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