Aniridie

Points clés en un coup d’œil

L’aniridie est une maladie congénitale rare caractérisée par une absence partielle ou totale de l’iris, avec une prévalence d’environ 1/40 000 à 1/100 000.
La plupart des cas sont dus à une haploinsuffisance causée par une mutation hétérozygote du gène PAX6, et environ 2/3 sont de transmission autosomique dominante.
Presque tous les patients présentent une hypoplasie de la fovéa, entraînant un nystagmus et une baisse de l’acuité visuelle (acuité visuelle corrigée d’environ 0,1 à 0,2).
Le glaucome, la cataracte et la kératopathie associée à l’aniridie (AAK) sont des complications tardives et progressives, nécessitant un suivi régulier.
Dans les cas sporadiques d’aniridie, il faut envisager un syndrome WAGR (tumeur de Wilms, anomalies génito-urinaires, retard mental), et un test génétique ainsi qu’un dépistage échographique abdominal des tumeurs rénales sont nécessaires.
Il n’existe pas de traitement curatif ; la prise en charge repose sur les soins de basse vision pour maximiser l’utilisation de la vision résiduelle et le traitement individuel de chaque complication.
En 2017, elle a été classée comme maladie rare désignée, et les patients de grade III ou plus sont éligibles à une aide financière pour les frais médicaux ⁷⁾.
Les recommandations cliniques (2021) proposent 6 questions cliniques et recommandations concernant la kératopathie, la cataracte, le glaucome, les soins de basse vision et la photophobie ⁸⁾.

1. Qu’est-ce que l’aniridie ?

L’aniridie est une maladie congénitale rare caractérisée par une formation incomplète ou une absence de l’iris à des degrés divers. Le terme « aniridie » est un abus de langage, car des fragments de tissu irien sont presque toujours visibles à la gonioscopie ou à l’échographie biomicroscopique (UBM).

La prévalence est d’environ 1/40 000 à 1/100 000, sans différence significative de race ou de sexe rapportée ¹⁾. Dans la CIM-10, elle est classée sous Q13.1.

Il s’agit d’une maladie pan-oculaire affectant non seulement l’iris, mais aussi la cornée, le cristallin, l’angle irido-cornéen, la fovéa et le nerf optique ¹⁾, se manifestant par diverses complications oculaires menaçant la vision. Le pronostic visuel est généralement mauvais, l’acuité visuelle corrigée restant souvent autour de 0,1. Le réflexe pupillaire est absent, mais l’accommodation est préservée, et 60 à 90 % des cas sont bilatéraux.

Les trois phénotypes suivants sont reconnus.

Aniridie isolée

Fréquence : environ 2/3 de l’ensemble.

Mode de transmission : autosomique dominant (AD).

Caractéristiques : due à une mutation du gène PAX6. Aucun symptôme systémique. Pénétrance complète mais expressivité variable.

Syndrome WAGR

Fréquence : une partie des cas sporadiques.

Mode de transmission : délétion contiguë de PAX6 et WT1.

Caractéristiques : associé à une tumeur de Wilms, des anomalies génito-urinaires et un retard mental. Le risque tumoral peut atteindre 50 %.

Syndrome de Gillespie

Fréquence : environ 2 % de l’ensemble.

Mode de transmission : mutation du gène ITPR1.

Caractéristiques : associé à une ataxie cérébelleuse et une déficience intellectuelle. Une anomalie irienne spécifique avec mydriase fixe est caractéristique³⁾.

L’aniridie sporadique représente environ 1/3 de l’ensemble et est causée par une délétion de novo de 11p13 incluant PAX6. Si la délétion s’étend au gène WT1 adjacent, elle provoque le syndrome WAGR¹⁾. 25 à 30 % des aniridies sporadiques développent une tumeur de Wilms, avec un risque relatif rapporté de 67.

PAX6 est un gène maître du contrôle de la formation oculaire, impliqué dans le développement de l’œil, du tube neural, du bulbe olfactif, des îlots de Langerhans du pancréas et de l’épithélium olfactif. La perte de fonction d’un allèle (haploinsuffisance) provoque la maladie ; une anomalie des deux allèles est létale in utero. En 2017, elle a été désignée comme maladie rare spécifiée par la loi sur les maladies rares, et les cas de sévérité de grade III ou plus (voir la section Diagnostic et examens pour les détails) sont éligibles à une aide financière pour les frais médicaux⁷⁾.

Q Peut-on développer une aniridie sans antécédents familiaux ?

Les cas sporadiques (nouvelle mutation) représentent environ un tiers de tous les cas et peuvent survenir sans antécédents familiaux. En cas de forme sporadique, il existe un risque de syndrome de WAGR, d’où l’importance d’un test génétique et d’un dépistage échographique abdominal de la tumeur de Wilms.

2. Principaux symptômes et signes cliniques

Photographie du segment antérieur d'un œil atteint d'aniridie. L'iris est presque totalement absent, avec une pupille très large et un reflet rouge.

Law SK, et al. Asymmetric phenotype of Axenfeld-Rieger anomaly and aniridia associated with a novel PITX2 mutation. Mol Vis. 2011. Figure 2. PMCID: PMC3102021. License: CC BY.

Photographie du segment antérieur montrant une absence quasi totale de l’iris, avec un très mince résidu irien à la périphérie cornéenne. La zone pupillaire est nettement élargie, laissant voir un reflet rouge, ce qui constitue un signe clinique caractéristique de l’aniridie.

Symptômes subjectifs

La plupart des cas d’aniridie sont découverts à la naissance en raison d’une anomalie de l’iris ou de la pupille, ou pendant la petite enfance à cause d’un nystagmus.

Photophobie (sensibilité à la lumière) : En raison de l’absence d’iris, la quantité de lumière pénétrant dans l’œil ne peut être régulée, entraînant une photophobie sévère.
Nystagmus : Un nystagmus pendulaire horizontal dû à une hypoplasie fovéolaire apparaît généralement dans les six premières semaines de vie.
Baisse de l’acuité visuelle : En raison de l’hypoplasie fovéolaire, l’acuité visuelle corrigée reste limitée à environ 0,1-0,2.

Signes cliniques

Le phénotype varie entre les familles et au sein d’une même famille, mais les différences entre les deux yeux sont généralement faibles.

Iris : Les manifestations vont d’une absence presque complète à une légère hypoplasie. Dans les cas légers, la pupille peut sembler normale, mais une transillumination de l’iris révèle l’anomalie.
Hypoplasie fovéolaire : Présente dans presque tous les cas, elle se caractérise par une diminution du réflexe fovéolaire, une hypopigmentation maculaire et des vaisseaux rétiniens traversant la zone fovéolaire. L’OCT montre une absence de dépression fovéolaire¹⁾.
Cataracte : Une opacité polaire antérieure congénitale est fréquente ; une opacité affectant la fonction visuelle survient finalement chez 50 à 85 % des patients, généralement dans les 20 premières années de vie⁶⁾. On estime qu’elle est associée dans environ 80 % des cas.
Glaucome : l’incidence rapportée varie de 50 à 75 %. Il survient généralement à la fin de l’enfance ou à l’âge adulte, et une évaluation régulière de la pression intraoculaire tout au long de l’enfance est essentielle. Deux mécanismes sont envisagés : une résistance élevée à l’écoulement de l’humeur aqueuse dans le trabéculum, ou une adhésion de l’iris résiduel à la périphérie avec le trabéculum, conduisant à un glaucome par fermeture de l’angle.
Kératopathie associée à l’aniridie (AAK) : opacification cornéenne progressive, avec une incidence de 20 à 80 %. Épaississement cornéen périphérique et néovascularisation progressant vers le centre ²⁾. La cornée est plus épaisse que chez les sujets sains. Dans l’enfance, la cornée est transparente, mais avec l’âge, une invasion conjonctivale progressive se produit, formant un pannus vascularisé.
Subluxation du cristallin : peu fréquente, généralement déplacée vers le haut ¹⁾. La zonule de Zinn est fragile.
Hypoplasie du nerf optique : survient dans environ 10 % des cas.
Erreur de réfraction / strabisme : souvent accompagnée d’une forte erreur de réfraction, l’ésotropie étant la déviation la plus fréquente.
Ptosis : ptosis bilatéral observé dans jusqu’à 10 % des cas.

Q Quelle est l'acuité visuelle dans l'aniridie ?

En raison principalement de l’hypoplasie fovéale, l’acuité visuelle corrigée est souvent d’environ 0,1 à 0,2. Le pronostic visuel est particulièrement mauvais en cas d’hypoplasie maculaire associée. La correction réfractive et les soins de basse vision dès la petite enfance sont importants pour le développement visuel.

Complications extra-oculaires

PAX6 étant exprimé non seulement dans les tissus oculaires mais aussi dans le système nerveux central, les îlots de Langerhans du pancréas et l’épithélium olfactif, les complications extra-oculaires suivantes peuvent être observées ⁸⁾.

Tumeur de Wilms : dans le syndrome WAGR, le taux de complication est de 0 à 26,9 % ; environ 30 % des cas sporadiques surviennent avant l’âge de 5 ans ⁸⁾
Anomalies urogénitales : 0 à 33,3 % ⁸⁾
Retard de développement mental : 0 à 50 % ⁸⁾
Anomalies du système nerveux central : agénésie de la glande pinéale 30 %, anomalies cérébrales sévères 10 %
Agénésie du corps calleux, épilepsie, anosmie, intolérance au glucose : reflètent l’expression multi-organes de PAX6
Complications systémiques du syndrome WAGR : anomalies dentaires 35 %, anomalies musculo-squelettiques 13 %, hyposmie 5 %, diabète 7 %, etc.⁸⁾

Les facteurs déterminants de la fonction visuelle sont le glaucome, l’hypoplasie maculaire, le nystagmus, la kératopathie, la cataracte et l’anomalie de l’iris. Les lésions du champ visuel et de l’acuité visuelle dues au glaucome sont irréversibles, donc la gestion de la pression intraoculaire est primordiale lors du suivi.⁸⁾

3. Causes et facteurs de risque

La majorité des aniridies congénitales sont causées par des mutations hétérozygotes du gène PAX6 situé sur le bras court du chromosome 11 (11p13). L’haploinsuffisance de PAX6 est le principal mécanisme pathogène.¹⁾

Le gène PAX6 est un gène maître du développement oculaire et joue un rôle crucial dans le développement de l’œil, du tube neural, du bulbe olfactif et du pancréas. Deux copies de PAX6 sont nécessaires au développement oculaire normal, et la perte de fonction d’une seule copie suffit à provoquer l’aniridie.¹⁾

Dans une étude de cohorte de patients chinois, des mutations causales du gène PAX6 ont été identifiées dans 96,9 % des cas.¹⁾ Dans l’aniridie typique, des mutations induisant une dégradation de l’ARNm non-sens (NMD) ou des délétions de grande taille sont détectées dans 96 % des cas.¹⁾

Sur le plan pathologique, le muscle lisse est absent à l’exception de la racine de l’iris, et on observe un développement anormal de l’angle iridocornéen. Une dysfonction des cellules souches épithéliales cornéennes entraîne des anomalies de l’épithélium et de la membrane de Bowman, avec formation d’un pannus richement vascularisé.

La répartition des mutations de PAX6 à l’origine du phénotype d’aniridie est présentée ci-dessous.

Type de mutation	Fréquence
Mutation non-sens	Environ 39 %
Mutation décalant le cadre de lecture	Environ 25 %
Mutation d’épissage	Environ 13 %
Mutation faux-sens	Environ 12 %

Les mutations de type run-on (mutation d’extension C-terminale) représentent environ 5 % des cas. Elles résultent de la conversion d’un codon stop en codon de traduction, produisant une protéine PAX6 anormalement allongée ⁶⁾. Les mutations d’extension C-terminale sont souvent associées à une aplasie irienne sévère et à une déficience visuelle profonde ¹⁾⁶⁾.

Les mutations génétiques sont principalement de type PTC (codon stop prématuré), mais des mutations faux-sens ont également été rapportées ⁷⁾. Concernant l’utilité des tests génétiques, le séquençage Sanger ou NGS permet de détecter des mutations chez près de 85 % des patients atteints d’aniridie isolée. De plus, la MLPA ou la CMA détecte des délétions dans le gène PAX6 ou dans la région cis-régulatrice chez près de 15 % des patients ⁸⁾.

Wang (2023) a identifié une nouvelle mutation de décalage du cadre de lecture c.640_646del (p.R214Pfs*28) et a rapporté un cas présentant une absence complète d’iris, une hypoplasie fovéolaire, une ectopie du cristallin et un décollement de la rétine ¹⁾.

Ratna et al. (2022) ont identifié une mutation run-on c.1268A>T (p.*423L) dans une famille indienne. Les personnes atteintes présentaient une aniridie complète, un nystagmus, une hypoplasie fovéolaire, une AAK, une subluxation supérieure du cristallin, une myopie forte et une atrophie optique, illustrant le phénotype sévère associé aux mutations d’extension C-terminale ⁶⁾.

Risque de syndrome WAGR

Dans l’aniridie sporadique, les grandes délétions incluant le gène WT1 en plus de PAX6 sont responsables du syndrome WAGR. En cas de délétion de WT1, le risque de tumeur de Wilms peut atteindre 50 % ¹⁾. En cas de suspicion de syndrome WAGR, un test génétique permet de confirmer les délétions de PAX6 et WT1, d’évaluer le risque de tumeur de Wilms et de suivre l’évolution du retard de développement ⁸⁾. L’évaluation de la région WT1 par test génétique est essentielle ; on estime que 30 % des cas sporadiques développent une tumeur de Wilms avant l’âge de 5 ans. La proximité des gènes WT1 et PAX6 explique que la délétion du bras court du chromosome 11 (délétion 11p13) entraîne à la fois une aniridie et une tumeur de Wilms.

Base génétique du syndrome de Gillespie

Le syndrome de Gillespie est causé par des mutations hétérozygotes dominantes négatives ou bialléliques du gène ITPR1 ³⁾. À ce jour, 37 cas ont été confirmés par diagnostic moléculaire, et le résidu Gly2554 est connu comme un point chaud ³⁾.

4. Diagnostic et méthodes d’examen

Critères diagnostiques

Selon les critères diagnostiques de l’aniridie (2020), le diagnostic est confirmé sur la base des éléments suivants ⁷⁾.

A. Symptômes

Trouble visuel bilatéral
Photophobie

B. Résultats d’examen

Lampe à fente : anomalie de l’iris allant d’une atrophie partielle à une absence complète de l’iris
Examen du fond d’œil / OCT : hypoplasie maculaire (pigment maculaire, dépression fovéolaire et zone avasculaire fovéolaire indistincts)
Lampe à fente : insuffisance limbique cornéenne, opacité cornéenne
Lampe à fente : cataracte (associée dans environ 80 % des cas)
Échographie, IRM, scanner : microphtalmie
Nystagmus
Tonométrie : glaucome (associé dans 50 à 75 % des cas en raison d’une dysgénésie de l’angle)

C. Diagnostics différentiels

Atrophie irienne due à une infection antérieure par un virus de la famille des Herpesviridae
Défaut irien post-traumatique ou post-chirurgical
Colobome irien associé à une fermeture incomplète de la fissure optique
Anomalie de Rieger
Syndrome irido-cornéo-endothélial (ICE)

E. Tests génétiques : Mutation pathogène du gène PAX6 ou délétion de la région 11p13

Catégories diagnostiques⁷⁾ :

Certain : A (l’un ou l’autre) + B1 + E, exclusion de C
Probable : ① A + B1 + F (cas familiaux), ② A + B1 + B2, ③ A + B1 + B3
Possible : A + B1 uniquement

Classification de la sévérité

La classification de la sévérité pour la reconnaissance comme maladie rare est définie en quatre stades⁷⁾.

Sévérité	Définition
Stade I	Atteinte unilatérale, œil controlatéral sain
Degré II	Atteinte bilatérale, meilleure acuité visuelle corrigée ≥ 0,3
Degré III	Atteinte bilatérale, meilleure acuité visuelle corrigée ≥ 0,1 et < 0,3
Degré IV	Atteinte bilatérale, meilleure acuité visuelle corrigée < 0,1

Même pour les degrés I à III, en cas de rétrécissement du champ visuel dû à un glaucome (champ visuel central résiduel ≤ 20° avec la cible Goldmann I/4), le degré de sévérité est augmenté d’un niveau. Un degré de sévérité ≥ III est éligible à l’aide médicale ⁷⁾.

Diagnostic clinique

Le diagnostic clinique est facile si l’on confirme une absence ou une hypoplasie de l’iris à la lampe à fente. L’évaluation du tissu irien résiduel se fait par gonioscopie ou microscopie ultrasonique biomicroscopique. Vérifier également la présence d’anomalies de développement de l’angle de la chambre antérieure.

Examens ophtalmologiques approfondis

Évaluer systématiquement les complications oculaires suivantes :

Hypoplasie fovéale : Évaluer la présence d’une dépression fovéale par OCT. L’image typique montre une épaisseur rétinienne normale sans dépression fovéale.
Pression intraoculaire : Mesurer régulièrement tout au long de l’enfance. L’âge d’apparition varie du glaucome congénital au glaucome de l’adulte.
Cornée : Évaluer la présence et la progression de l’AAK. L’épaisseur cornéenne centrale est souvent augmentée ⁶⁾.
Cristallin : Vérifier la présence d’opacités polaires antérieures, d’opacités corticales et de subluxation.
Nerf optique : évaluer la présence d’hypoplasie ou de colobome.

Tests génétiques

L’objectif le plus important de l’évaluation génétique de l’aniridie est de déterminer si la délétion de PAX6 s’étend au gène WT1¹⁾. Le séquençage complet de l’exome ou la technique MLPA permettent d’évaluer les mutations et délétions des régions PAX6 et WT1¹⁾²⁾.

Dépistage systémique

Échographie abdominale : dépistage de la tumeur de Wilms. Pour les cas sporadiques, une surveillance tous les quelques mois est recommandée.
IRM cérébrale : évaluer les anomalies du bulbe olfactif, du cervelet et du corps calleux.
Évaluation du développement : évaluer les fonctions cognitives et le comportement.

Q Les tests génétiques sont-ils toujours nécessaires ?

Dans l’aniridie sporadique, l’évaluation du risque de tumeur de Wilms par délétion du gène WT1 a un impact direct sur le pronostic vital¹⁾. Même dans les formes familiales, en raison de la diversité phénotypique, un diagnostic génétique et un conseil génétique sont recommandés.

5. Traitements standard

Il n’existe pas de traitement curatif de l’aniridie. La prise en charge repose sur les soins de basse vision pour maximiser l’acuité visuelle résiduelle et sur le traitement individuel de chaque complication. Les recommandations de pratique clinique (2021) proposent des recommandations basées sur 6 questions cliniques⁸⁾.

Prise en charge de la kératopathie (AAK)

CQ1 : Il est faiblement recommandé de ne pas réaliser de greffe de cornée pour l’opacité du stroma cornéen⁸⁾.

La greffe de cornée peut améliorer l’acuité visuelle à court terme, mais l’amélioration est limitée en raison de comorbidités telles que l’hypoplasie maculaire. À long terme, la progression du glaucome et l’échec du greffon entraînent un mauvais pronostic visuel.

Taux de rejet de la greffe de cornée transfixiante : 64 % (rapport de Kremer)
Taux d’échec du greffon après greffe de cornée en deux temps suite à une transplantation limbique : 30 % (rapport de Holland) ¹²⁾
Taux de maintien anatomique du Boston KPro : 77 à 100 % (à moyen terme), 87 % (à long terme, 4,5 ans)
Glaucome après Boston KPro : incidence élevée de 14,3 à 88 %
Formation de membrane rétroprothétique après Boston KPro : 13,3 à 61 %

CQ2 : Il est faiblement recommandé de réaliser une intervention chirurgicale pour l’insuffisance limbique épithéliale. ⁸⁾

Transplantation limbique allogénique : amélioration de l’acuité visuelle moyenne logMAR de 1,4 à 0,35 dans 12 yeux de 6 cas (suivi de 64,4 mois) ¹²⁾
Greffe de feuillet de cellules épithéliales buccales cultivées : transparence cornéenne obtenue dans 76,4 % des 17 yeux, amélioration visuelle dans 88,2 % ¹¹⁾
En cas d’opacité stromale associée, la combinaison d’une greffe de cornée est utile pour améliorer l’acuité visuelle.
Une attention particulière doit être portée aux effets secondaires systémiques de l’utilisation à long terme d’immunosuppresseurs (insuffisance rénale, intolérance au glucose).

Chirurgie de la cataracte

CQ3 : Il est faiblement recommandé de réaliser une chirurgie de la cataracte. ⁸⁾

La cataracte se développe chez 50 à 85 % des patients avant l’âge de 20 ans. La chirurgie est planifiée en fonction de l’intensité de l’opacité et de la photophobie. Une amélioration visuelle a été rapportée dans 66 à 100 % des cas opérés, mais les points suivants nécessitent une attention particulière.

Aggravation du glaucome postopératoire : 26,9 à 50 %
Cas nécessitant une chirurgie du glaucome : 4 à 40 %
Syndrome de fibrose capsulaire antérieure (AFS) : survenue dans 6,4 % de 155 yeux (tous des femmes) ¹⁵⁾
Risque de diminution de la densité des cellules endothéliales cornéennes
Une capsulotomie antérieure de moins de 6 mm peut jouer le rôle de la pupille grâce à la fibrose

Étant donné la fragilité des zonules de Zinn, l’insertion d’un implant intraoculaire nécessite une indication prudente.

Hu et al. (2024) ont réalisé une phacoémulsification assistée par éclairage rétrograde de type lustre chez deux patients atteints d’aniridie congénitale avec AAK sévère. La visualisation peropératoire habituelle était difficile en raison de l’opacité cornéenne, mais l’éclairage postérieur a permis une visualisation claire du cristallin et de la capsule antérieure, et l’acuité visuelle corrigée s’est améliorée à 20/200 et 20/1000 respectivement à 3 semaines postopératoires ⁴⁾.

Prise en charge du glaucome

CQ4 : Il est fortement recommandé de traiter le glaucome ⁸⁾.

Après l’apparition du glaucome, la prise en charge se fait selon l’algorithme en 5 étapes suivant.

Traitement médicamenteux : Les bêtabloquants, les sympathicomimétiques et les prostaglandines (PG) sont efficaces. La brimonidine (agoniste alpha-adrénergique) est contre-indiquée chez les enfants de moins de 2 ans en raison du risque de dépression du système nerveux central. En cas de risque d’atteinte épithéliale cornéenne, utiliser des préparations sans conservateur.
Chirurgie reconstructrice de la voie d’écoulement (goniotomie, trabéculotomie) : Recommandée comme première intervention ¹⁶⁾. Des goniotomies prophylactiques ont également été rapportées. Cependant, elle peut être inefficace dans les cas où l’iris résiduel recouvre le trabéculum.
Chirurgie filtrante (trabéculectomie) : Seulement quelques rapports à court et moyen terme. Les résultats sont souvent médiocres dans les yeux pédiatriques, et la fistule postopératoire survient dans environ 25 % des cas ¹³⁾. Des cas de glaucome malin postopératoire ont également été rapportés.
Chirurgie d’implant de glaucome (chirurgie de shunt tubulaire) : Les dispositifs de type Baerveldt et Ahmed sont disponibles. Pour l’insertion du tube dans un œil phaque, il est recommandé de le diriger tangentiellement plutôt que vers le centre de la cornée. Un bon contrôle de la pression intraoculaire est attendu.
Cyclocoagulation : Dernier recours. La cryocoagulation du corps ciliaire a souvent conduit à une fistule. En raison de l’hypoplasie du corps ciliaire, le risque de fistule est plus élevé que dans un œil sain.

Q Le traitement du glaucome dans l'aniridie est-il différent de celui du glaucome habituel ?

En raison du développement anormal de l’angle, une approche différente de celle du glaucome à angle ouvert habituel est nécessaire. La première option est la chirurgie reconstructrice des voies d’écoulement, suivie de la chirurgie par tube de drainage comme bonne alternative. La brimonidine est contre-indiquée chez les enfants de moins de 2 ans, et l’utilisation d’antimétabolites peut aggraver l’AAK, nécessitant une décision prudente ⁸⁾.

Soins pour basse vision

CQ5 : Il est fortement recommandé de mettre en œuvre des soins pour basse vision ⁸⁾.

La correction de la réfraction est fondamentale, et le taux de complication de la myopie est estimé à plus de 64 %.

Aides visuelles optiques : lunettes correctrices, loupes, lunettes filtrantes, lunettes pour amblyopie (type lunettes à monture ou à mise au point réglable)
Aides visuelles non optiques : manuels agrandis, pupitre de lecture, ajustement de l’éclairage, typoscope, tablette numérique, appareil de lecture agrandissante ¹⁷⁾
Pendant la période scolaire, il est nécessaire de sélectionner et de former à l’utilisation d’aides visuelles adaptées à la fonction visuelle, ainsi que d’aménager l’environnement d’apprentissage.
Il est important de collaborer avec les établissements sociaux, éducatifs et professionnels en fonction des étapes de la vie.

Prise en charge de la photophobie

CQ6 : Il est fortement recommandé de traiter la photophobie ⁸⁾.

Lunettes filtrantes : Prescrire après avoir sélectionné la couleur qui réduit le plus la photophobie avec des lentilles d’essai.
Lentilles de contact souples (LCS) avec iris artificiel : Elles ont un effet de réduction du nystagmus. Un traitement précoce de la photophobie peut contribuer à améliorer la fonction de fixation et le développement de l’acuité visuelle.
À l’extérieur, utiliser un chapeau à large bord ou un parasol ; à l’intérieur, utiliser un éclairage indirect.
Implantation d’iris artificiel : Il existe également une méthode consistant à insérer un iris artificiel en même temps qu’une chirurgie de la cataracte ⁵⁾.
Lors de l’utilisation de lentilles de contact, surveiller attentivement la présence de lésions des cellules souches de l’épithélium cornéen.

Soutien éducatif et système pour les maladies rares

La plupart des patients peuvent fréquenter une classe ordinaire, mais des aides telles que des manuels agrandis, des tablettes et des pupitres inclinés sont nécessaires. Il est également possible de suivre des cours dans une classe pour malvoyants ou de recourir aux consultations éducatives et parentales proposées par les écoles pour aveugles ou les écoles spécialisées pour la vision.

Depuis avril 2017, cette maladie est reconnue comme maladie rare désignée. Ainsi, même sans carte de handicap, les patients de sévérité de grade III ou plus peuvent bénéficier d’une aide financière pour les soins médicaux et de l’attribution d’appareils d’assistance ⁷⁾. Les appareils concernés comprennent les lunettes correctrices, les lunettes filtrantes, les lentilles de contact (y compris celles avec iris artificiel), les loupes pour basse vision, les cannes de sécurité pour déficients visuels et les prothèses oculaires.

6. Physiopathologie et mécanisme détaillé de l’apparition

Structure et fonction du gène PAX6

PAX6 s’étend sur 22 kb d’ADN génomique comprenant 14 exons et code pour 422 acides aminés ¹⁾. Il possède deux domaines de liaison à l’ADN (domaine paired et homéodomaine paired) et un domaine PST (riche en proline, sérine et thréonine) en C-terminal qui agit comme activateur transcriptionnel.

PAX6 régule la prolifération, la différenciation, la migration et l’adhésion cellulaires. Ses cibles incluent PAX6 lui-même ainsi que les gènes codant pour les cristallines du cristallin et les kératines de la cornée. L’expression se poursuit dans la rétine, le cristallin et la cornée adultes. PAX6 est l’un des gènes maîtres contrôlant la différenciation des organes pendant la période embryonnaire.

Mécanisme de l’haploinsuffisance

La plupart des mutations de PAX6 provoquent une haploinsuffisance via la dégradation des ARNm non-sens (NMD) ¹⁾. Les mutations introduisant un codon stop prématuré (PTC) (mutations non-sens, décalages du cadre de lecture, et la plupart des mutations d’épissage) entraînent un phénotype typique d’aniridie.

En revanche, si le PTC est situé dans le dernier exon ou dans les 50 pb terminales de l’avant-dernier exon, il peut échapper au NMD, et une protéine tronquée peut être traduite, conduisant à un phénotype sévère ¹⁾.

Un cas rare de mutation non-sens de PAX6 c.282C>A (p.Cys94*) associée à une trisomie 21 chez un même patient a été rapporté. La mutation PAX6 est survenue de novo, entraînant une aniridie bilatérale complète, un glaucome congénital, une AAK et une hypoplasie fovéolaire ²⁾.

Corrélation génotype-phénotype

Bien qu’aucune corrélation génotype-phénotype claire ne soit établie, certaines tendances sont connues ¹⁾.

Les mutations induisant le NMD et les grandes délétions de PAX6 entraînent une aniridie typique
Les mutations faux-sens, de décalage de lecture et certaines mutations d’épissage peuvent entraîner une hypoplasie irienne plus légère
Les mutations d’extension C-terminale sont associées à un phénotype sévère (hypoplasie irienne marquée, déficience visuelle sévère) ¹⁾⁶⁾

Angle et mécanisme du glaucome

Dans la série de gonioscopies de Grant et Walton, il a été montré que le stroma irien s’étend vers l’avant sur le trabéculum, formant des adhérences, puis une nappe, et finalement une occlusion angulaire ¹⁴⁾. Ce mécanisme est le principal facteur de développement du glaucome. Sur le plan pathologique, il repose sur un défaut du muscle lisse avec racine irienne préservée et une dysgénésie de l’angle.

Mécanisme moléculaire de l’AAK

L’AAK est principalement causée par une déficience en cellules souches limbiques (LSCD), mais implique également une différenciation anormale de l’épithélium cornéen, une adhésion anormale, une infiltration de cellules conjonctivales et une production lacrymale insuffisante. Un déficit en métalloprotéinase matricielle 9 (MMP-9), régulée par PAX6, entraîne une accumulation de fibrine et une infiltration de cellules inflammatoires, perturbant l’arrangement du collagène stromal et conduisant à une perte de transparence.

L’AAK est classée en 5 stades. Le stade I ne présente qu’une anomalie épithéliale périphérique, le stade II un changement épithélial centripète (n’atteignant pas le centre), le stade III un changement épithélial central et une néovascularisation superficielle périphérique, le stade IV une néovascularisation superficielle de toute la cornée, et le stade V une anomalie épithéliale totale et une cicatrice stromale profonde ¹⁰⁾.

Il existe une corrélation entre le statut mutationnel de PAX6 et la progression de l’AAK. Chez les patients présentant des mutations PTC ou d’extension C-terminale, l’AAK progresse avec l’âge, tandis que d’autres types de mutations peuvent entraîner une kératopathie non progressive ¹¹⁾.

Pathologie du syndrome de Gillespie

Le syndrome de Gillespie est causé par des mutations du gène ITPR1 ³⁾. ITPR1 fait partie de la famille des récepteurs IP3, formant des canaux de libération de Ca²⁺ et localisé dans le réticulum endoplasmique. Les mutations dominantes négatives affectent la formation et le maintien du sphincter irien, entraînant une hypoplasie irienne spécifique autour de la pupille et une mydriase fixe.

Dans une revue de la littérature sur le syndrome de Gillespie par Ciaccio et al. (2024), l’analyse de 33 cas confirmés moléculairement a montré que le développement moteur est retardé mais s’améliore avec le temps, que la déficience intellectuelle n’est pas présente dans tous les cas (17% ont une intelligence normale) et que les signes neurologiques sont non progressifs ³⁾.

7. Recherche récente et perspectives futures

Élargissement du spectre des mutations génétiques

Avec la généralisation du séquençage de l’exome entier, de nouvelles mutations de PAX6 sont continuellement identifiées. En 2018, la Human PAX6 Mutation Database comptait 491 mutations, et environ 250 nouvelles mutations ont été rapportées depuis ¹⁾. Des mutations dans les régions non codantes sont également identifiées comme causes d’aniridie, ce qui devrait permettre d’élucider des cas non diagnostiqués par les tests conventionnels ⁹⁾.

Progrès des techniques de chirurgie de la cataracte

Pour la chirurgie de la cataracte dans les cas d’AAK sévère, la technique de visualisation par éclairage rétrograde de type chandelier est utile ⁴⁾. Cette technique permet une phacoémulsification sûre même chez les patients présentant une AAK de grade 3 à 4, avec une amélioration de l’acuité visuelle postopératoire.

Prédiction du génotype et de l’évolution clinique

Il devient clair que le type de mutation de PAX6 influence le schéma de progression de l’AAK. Avec la baisse du coût des tests génétiques, la prédiction de l’évolution clinique basée sur le type de mutation et une intervention précoce deviennent des options réalistes.

Diversité génétique et phénotypes composites

Dans les cas d’aniridie associée à une trisomie 21, des exemples d’évolution relativement bénigne malgré la coexistence des deux maladies ont été rapportés ²⁾. Comprendre l’impact de la coexistence de plusieurs troubles génétiques chez un même patient sur le phénotype pourrait apporter des connaissances importantes pour la médecine personnalisée future.

Thérapies ciblées et thérapie génique

L’application de l’ataluren, un médicament de lecture forcée des codons stop prématurés, à l’aniridie est étudiée au niveau de la recherche fondamentale ⁸⁾. Concernant la thérapie génique de PAX6, des recherches fondamentales sur le remplacement génique par un vecteur AAV-PAX6 dans un modèle murin de mutation Sey sont en cours. Le développement vers des essais cliniques futurs est attendu.

Médecine régénérative de la cornée et iris artificiel

Des essais cliniques de transplantation de feuillets épithéliaux cornéens dérivés de cellules iPS sont menés au Japon et à l’étranger, attirant l’attention comme nouvelle thérapie pour l’AAK ⁸⁾. Pour les iris artificiels (comme le CustomFlex Artificial Iris), l’expérience d’utilisation à l’étranger s’accumule. Les lentilles de contact avec iris artificiel sont couvertes par l’assurance en tant qu’appareils d’assistance.

Études de registre et perspectives futures

Selon les recommandations de pratique clinique (2021), l’accumulation de données de registre à grande échelle au Japon pour comprendre la situation réelle et la révision des recommandations basée sur l’amélioration de la qualité des preuves sont considérées comme des enjeux importants pour l’avenir ⁸⁾. L’optimisation de la prédiction de la progression de l’AAK et de l’intervention précoce basée sur les mutations génétiques individuelles est attendue.

8. Références

Wang Q, Wei WB, Shi XY, Rong WN. A novel PAX6 variant as the cause of aniridia in a Chinese patient with SRRRD. BMC Med Genomics. 2023;16:182.
Vasilyeva TA, Sukhanova NV, Marakhonov AV, et al. Co-Occurrence of Congenital Aniridia Due to Nonsense PAX6 Variant p.(Cys94*) and Chromosome 21 Trisomy in the Same Patient. Int J Mol Sci. 2023;24:15527.
Ciaccio C, Taddei M, Pantaleoni C, et al. Phenotypic Spectrum and Natural History of Gillespie Syndrome. An Updated Literature Review with 2 New Cases. Cerebellum. 2024;23:2655-2670.
Hu J, Hu CC. Chandelier retroillumination-assisted cataract surgery in two cases of congenital aniridia with severe aniridia-associated keratopathy: case series. Ther Adv Ophthalmol. 2024;16:1-5.
Christodoulou E, Batsos G, Parikakis E, et al. Combined Post-Traumatic Total Aniridia and Glaucoma Management. Case Rep Ophthalmol. 2021;12:204-207.
Ratna R, Tibrewal S, Gour A, et al. A rare case of congenital aniridia with an unusual run-on mutation in PAX6 gene. Indian J Ophthalmol. 2022;70:2661-2664.
大家義則, 川崎諭, 西田希, 他；厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業. 無虹彩症の診断基準および重症度分類. 日眼会誌. 2020;124:83-88.
厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業「角膜難病の標準的診断法および治療法の確立を目指した調査研究」研究班. 無虹彩症の診療ガイドライン. 日眼会誌. 2021;125:38-79.
Lim HT, Kim DH, Kim H. PAX6 aniridia syndrome: clinics, genetics, and therapeutics. Curr Opin Ophthalmol. 2017;28:436-447.
Edén U, Riise R, Tornqvist K. Corneal involvement in congenital aniridia. Cornea. 2010;29:1096-1102.
Nishida K, Kinoshita S, Ohashi Y, et al. Ocular surface abnormalities in aniridia. Am J Ophthalmol. 1995;120:368-375.
Holland EJ, Djalilian AR, Schwartz GS. Management of aniridic keratopathy with keratolimbal allograft: a limbal stem cell transplantation technique. Ophthalmology. 2003;110:125-130.
Wiggins RE Jr, Tomey KF. The results of glaucoma surgery in aniridia. Arch Ophthalmol. 1992;110:503-505.
Grant WM, Walton DS. Progressive changes in the angle in congenital aniridia, with development of glaucoma. Trans Am Ophthalmol Soc. 1974;72:207-228.
Tsai JH, Freeman JM, Chan CC, et al. A progressive anterior fibrosis syndrome in patients with postsurgical congenital aniridia. Am J Ophthalmol. 2005;140:1075-1079.
Adachi M, Dickens CJ, Hetherington J Jr, et al. Clinical experience of trabeculotomy for the surgical treatment of aniridic glaucoma. Ophthalmology. 1997;104:2121-2125.
Vincent SJ. The use of contact lenses in low vision rehabilitation: optical and therapeutic applications. Clin Exp Optom. 2017;100:513-521.