انعدام القزحية

نظرة سريعة

ملخص المرض

• انعدام القزحية هو مرض خلقي نادر يحدث فيه نقص في القزحية بدرجات متفاوتة، ويبلغ معدل الانتشار حوالي 1/40,000 إلى 1/100,000.
• معظم الحالات ناتجة عن نقص الجرعة (haploinsufficiency) بسبب طفرات متغايرة في جين PAX6، ويمثل الوراثة الجسدية السائدة حوالي ثلثي الحالات.
• يرتبط المرض دائمًا تقريبًا بنقص تنسج النقرة (foveal hypoplasia)، مما يؤدي إلى الرأرأة (nystagmus) وانخفاض حدة البصر (حدة البصر المصححة حوالي 0.1-0.2).
• الجلوكوما، إعتام عدسة العين، واعتلال القرنية المرتبط بانعدام القزحية (AAK) هي مضاعفات متأخرة ومتقدمة، وتتطلب متابعة دورية منتظمة.
• في حالات انعدام القزحية المتفرقة، يجب مراعاة احتمالية متلازمة WAGR (ورم ويلمز، تشوهات الجهاز البولي التناسلي، والتخلف العقلي)، مما يستدعي إجراء اختبارات جينية وفحص الموجات فوق الصوتية للبطن للكشف عن أورام الكلى.
• لا يوجد علاج جذري، ويركز العلاج على رعاية ضعف البصر لتحقيق أقصى استفادة من الرؤية المتبقية والعلاج الفردي لكل مضاعفة.
• في عام 2017، تم تصنيفه كمرض نادر محدد، ويستحق دعم التكاليف الطبية إذا كانت شدته من الدرجة الثالثة أو أعلى ⁷⁾.
• تتطلب إدارة مستمرة لاعتلال القرنية، إعتام عدسة العين، الجلوكوما، رعاية ضعف البصر، ورهاب الضوء ⁸⁾.

1. ما هو انعدام القزحية؟

انعدام القزحية (Aniridia) هو مرض خلقي نادر يتميز بنقص تنسج أو غياب القزحية بدرجات متفاوتة. اسم “انعدام القزحية” هو تسمية خاطئة، حيث يمكن دائمًا رؤية بقايا أنسجة القزحية باستخدام تنظير الزاوية (gonioscopy) أو المجهر الحيوي بالموجات فوق الصوتية (UBM).

يبلغ معدل الانتشار حوالي 1/40,000 إلى 1/100,000، ولا توجد فروق عرقية أو جنسية ملحوظة ¹⁾. يُصنف تحت رمز Q13.1 في التصنيف الدولي للأمراض (ICD-10).

انعدام القزحية هو مرض يصيب العين بأكملها، حيث لا يؤثر فقط على القزحية بل أيضًا على القرنية، العدسة، زاوية العين، النقرة، والعصب البصري ¹⁾، ويسبب مضاعفات عينية متعددة تهدد الرؤية. يكون تشخيص الرؤية سيئًا بشكل عام، وغالبًا ما تبقى حدة البصر المصححة حوالي 0.1. يختفي رد فعل الحدقة ولكن يبقى رد فعل التكيف، وتكون الحالة ثنائية الجانب في 60-90% من الحالات.

يتم التعرف على الأنماط الظاهرية الثلاثة التالية.

انعدام القزحية المعزول

التكرار: حوالي ثلثي الحالات.

نمط الوراثة: وراثة جسمية سائدة (AD).

الخصائص: ناتج عن طفرة في جين PAX6. لا يصاحبه أعراض جهازية. الاختراق كامل ولكن التعبيرية متغيرة.

متلازمة WAGR

التكرار: جزء من الحالات المتفرقة.

نمط الوراثة: حذف متجاور لجيني PAX6 وWT1.

الخصائص: يرافقه ورم ويلمز، تشوهات الجهاز البولي التناسلي، والتخلف العقلي. خطر الورم يصل إلى 50%.

متلازمة غيليسبي

التكرار: حوالي 2% من الحالات.

نمط الوراثة: طفرة في جين ITPR1.

الخصائص: يرافقه رنح مخيخي وإعاقة ذهنية. يتميز بشذوذ قزحي محدد يتمثل في توسع حدقة ثابت ³⁾.

يشكل انعدام القزحية المتفرق حوالي ثلث الحالات، وينتج عن حذف de novo في 11p13 يشمل PAX6. إذا امتد الحذف ليشمل جين WT1 المجاور، فإنه يسبب متلازمة WAGR ¹⁾. 25-30% من حالات انعدام القزحية المتفرق يصابون بورم ويلمز، ويبلغ الخطر النسبي 67.

PAX6 هو الجين الرئيسي المتحكم في تكوين العين، ويشارك في تطور العين، الأنبوب العصبي، البصلة الشمية، جزر لانغرهانس في البنكرياس، والظهارة الشمية. يحدث المرض بسبب فقدان وظيفة أليل واحد (نقص الجرعة)، بينما يؤدي شذوذ كلا الأليلين إلى وفاة الجنين. في عام 2017، تم إدراجه كمرض نادر محدد بموجب قانون الأمراض النادرة، ويصبح مؤهلاً للإعانة الطبية إذا كانت شدته من الدرجة الثالثة أو أعلى (انظر قسم التشخيص والفحص للحصول على التفاصيل) ⁷⁾.

Q هل يمكن أن يحدث انعدام القزحية حتى لو لم يكن هناك تاريخ عائلي؟

A

تمثل الحالات المتفرقة (الطفرات الجديدة) حوالي ثلث الحالات، ويمكن أن تحدث دون تاريخ عائلي. في الحالات المتفرقة، هناك احتمال لمتلازمة WAGR، لذلك من المهم إجراء الفحص الجيني وفحص الموجات فوق الصوتية للبطن لفحص ورم ويلمز.

2. الأعراض الرئيسية والعلامات السريرية

Law SK, et al. Asymmetric phenotype of Axenfeld-Rieger anomaly and aniridia associated with a novel PITX2 mutation. Mol Vis. 2011. Figure 2. PMCID: PMC3102021. License: CC BY.

في صورة الجزء الأمامي من العين، تكون القزحية شبه غائبة مع بقاء طبقة رقيقة جدًا من القزحية حول القرنية. تتوسع منطقة الحدقة بشكل ملحوظ ويظهر الانعكاس الأحمر، مما يمثل العلامات السريرية النموذجية لانعدام القزحية.

الأعراض الذاتية

يتم اكتشاف معظم حالات انعدام القزحية عند الولادة بسبب شذوذ القزحية والحدقة، أو بسبب الرأرأة في مرحلة الرضاعة.

• رهاب الضوء (الحساسية للضوء): بسبب غياب القزحية، لا يمكن تنظيم كمية الضوء الداخلة إلى العين، مما يسبب رهاب ضوء شديد.
• الرأرأة: تظهر الرأرأة الأفقية البندولية عادةً خلال 6 أسابيع من الولادة نتيجة لنقص تنسج النقرة.
• انخفاض حدة البصر: بسبب نقص تنسج النقرة، تبقى حدة البصر المصححة حوالي 0.1 إلى 0.2.

العلامات السريرية

يختلف النمط الظاهري بين العائلات وداخل العائلة الواحدة، لكن الاختلاف بين العين اليمنى واليسرى عادة ما يكون صغيرًا.

• القزحية: تتراوح من الغياب شبه الكامل إلى نقص التنسج الخفيف. في الحالات الخفيفة، قد تبدو الحدقة طبيعية، لكن يتم تأكيد الشذوذ عن طريق إضاءة القزحية.
• نقص تنسج النقرة: يوجد في جميع الحالات تقريبًا، ويتميز بضعف منعكس النقرة، ونقص التصبغ في البقعة الصفراء، ووجود أوعية دموية شبكية تعبر منطقة النقرة. في التصوير المقطعي البصري (OCT)، يظهر غياب الانخفاض النقري¹⁾.
• إعتام عدسة العين: عتامة القطب الأمامي الخلقية شائعة، وتحدث العتامات التي تؤثر على الوظيفة البصرية في النهاية لدى 50-85% من الحالات. تظهر عادةً خلال أول 20 عامًا من العمر⁶⁾. يُقدر حدوثها في حوالي 80% من الحالات.
• الزرق: تتراوح نسبة حدوثه بين 50-75%. يظهر عادة في أواخر الطفولة أو البلوغ، ويجب تقييم ضغط العين بانتظام طوال مرحلة الطفولة. هناك آليتان محتملتان للزرق: زيادة مقاومة تدفق الخلط المائي في الشبكة التربيقية، أو التصاق القزحية المتبقية في المحيط الأقصى بالشبكة التربيقية مسببة زرق انسداد الزاوية.
• اعتلال القرنية المرتبط بانعدام القزحية (AAK): يسبب عتامة قرنية تقدمية، وتتراوح نسبة حدوثه بين 20-80%. يحدث زيادة في سمك القرنية المحيطية وتكوّن أوعية دموية جديدة تتقدم نحو المركز ²⁾. القرنية أكثر سمكًا مقارنة بالأصحاء. تكون القرنية شفافة في الطفولة، ولكن مع التقدم في العمر يحدث تدريجيًا غزو ملتحمي وتكوّن ظفرة وعائية.
• خلع جزئي للعدسة: نادر الحدوث، وعادة ما ينزاح لأعلى ¹⁾. الألياف الناحلة (Zinn) ضعيفة.
• نقص تنسج العصب البصري: يحدث في حوالي 10% من الحالات.
• الأخطاء الانكسارية والحول: غالبًا ما تكون مصحوبة بأخطاء انكسارية شديدة، والحول الإنسي هو أكثر أنواع الانحراف شيوعًا.
• تدلي الجفن: يحدث تدلي جفن ثنائي في ما يصل إلى 10% من الحالات.

Q ما مدى حدة البصر في انعدام القزحية؟

A

بسبب نقص تنسج النقرة بشكل رئيسي، غالبًا ما تكون حدة البصر المصححة حوالي 0.1-0.2. يكون تشخيص البصر سيئًا بشكل خاص عند وجود نقص تنسج البقعة الصفراء. تصحيح الأخطاء الانكسارية ورعاية ضعف البصر منذ الطفولة المبكرة مهمان للنمو البصري.

المضاعفات خارج العين

نظرًا لأن PAX6 يُعبر عنه في أنسجة العين بالإضافة إلى الجهاز العصبي المركزي وجزر لانغرهانس في البنكرياس والظهارة الشمية، فقد تحدث المضاعفات خارج العين التالية ⁸⁾.

• ورم ويلمز: في متلازمة WAGR، تتراوح نسبة الإصابة بين 0-26.9%، وحوالي 30% من الحالات المتفرقة تظهر قبل سن 5 سنوات ⁸⁾
• تشوهات الجهاز البولي التناسلي: 0-33.3% ⁸⁾
• تأخر النمو العقلي: 0-50% ⁸⁾
• تشوهات الجهاز العصبي المركزي: غياب الغدة الصنوبرية 30%، تشوهات دماغية شديدة 10%
• غياب الجسم الثفني، الصرع، فقدان حاسة الشم، عدم تحمل الجلوكوز: تعكس التعبير متعدد الأعضاء لـ PAX6
• المضاعفات الجهازية لمتلازمة WAGR: تشوهات الأسنان 35%، تشوهات العضلات والعظام 13%، ضعف حاسة الشم 5%، داء السكري 7% وغيرها⁸⁾

العوامل المهمة التي تحدد الوظيفة البصرية هي الجلوكوما، نقص تنسج البقعة، الرأرأة، اعتلال القرنية، إعتام عدسة العين، وتشوهات القزحية. نظرًا لأن تلف المجال البصري وحدة البصر الناتج عن الجلوكوما لا رجعة فيه، فإن إدارة ضغط العين هي الأهم في المتابعة⁸⁾.

3. الأسباب وعوامل الخطر

معظم حالات انعدام القزحية الخلقي ناتجة عن طفرات متغايرة في جين PAX6 الموجود على الذراع القصير للكروموسوم 11 (11p13). آلية المرض الرئيسية هي نقص الجرعة (haploinsufficiency)¹⁾.

جين PAX6 هو جين تحكم رئيسي في تكوين العين، ويلعب دورًا مهمًا في تطور العين والأنبوب العصبي والبصيلة الشمية والبنكرياس. يتطلب التطور الطبيعي للعين نسختين من PAX6، وفقدان وظيفة نسخة واحدة فقط يؤدي إلى انعدام القزحية¹⁾.

في دراسة جماعية للمرضى الصينيين، تم تحديد طفرات مسببة في جين PAX6 في 96.9% من الحالات¹⁾. في انعدام القزحية النموذجي، يتم اكتشاف طفرات تحفز تحلل mRNA المعتمد على الطفرات غير المنطقية (NMD) أو حذف كبير في 96% من الحالات¹⁾.

من الناحية المرضية، هناك نقص في العضلات الملساء مع بقاء جذر القزحية، وتطور غير مكتمل لزاوية العين. يوجد خلل وظيفي في الخلايا الجذعية الظهارية للقرنية، مما يؤدي إلى تشوهات في الظهارة وغشاء بومان، وتكوين غشاء وعائي كثيف (pannus).

فيما يلي توزيع طفرات PAX6 المسببة للنمط الظاهري لانعدام القزحية.

نوع الطفرة	التكرار
طفرة غير منطقية (nonsense)	حوالي 39%
طفرة إزاحة الإطار (frameshift)	حوالي 25%
طفرة في موقع الوصل (splice site)	حوالي 13%
طفرة مغلوطة	حوالي 12%

تمثل الطفرات الانزلاقية (طفرات التمديد الطرفي C) حوالي 5%، حيث يتم إنتاج بروتين PAX6 ممتد بشكل غير طبيعي بسبب تحويل كودون التوقف إلى كودون ترجمة ⁶⁾. غالبًا ما ترتبط طفرات التمديد الطرفي C بنقص تنسج القزحية الشديد وضعف البصر الشديد ¹⁾⁶⁾.

الطفرات الجينية غالبًا ما تكون من نوع PTC، كما توجد تقارير عن طفرات مغلوطة ⁷⁾. فيما يتعلق بفائدة الفحص الجيني، يتم اكتشاف طفرات في حوالي 85% من حالات انعدام القزحية المعزول باستخدام تسلسل سانجر أو NGS. بالإضافة إلى ذلك، يتم اكتشاف حذف داخل جين PAX6 أو في المنطقة التنظيمية المحيطة به في حوالي 15% من الحالات باستخدام MLPA أو CMA ⁸⁾.

حدد Wang (2023) طفرة إزاحة الإطار c.640_646del (p.R214Pfs*28) جديدة، وأبلغ عن حالة ظهرت فيها فقدان كامل للقزحية، ونقص تنسج النقرة، وانحراف العدسة، وانفصال الشبكية ¹⁾.

حدد Ratna وآخرون (2022) طفرة انزلاقية c.1268A>T (p.*423L) في عائلة هندية. أظهر المصابون انعدام قزحية كامل، ورأرأة، ونقص تنسج النقرة، وAAK، وخلع جزئي علوي للعدسة، وقصر نظر شديد، وضمور العصب البصري، مما يشير إلى نمط ظاهري شديد ناتج عن طفرة التمديد الطرفي C ⁶⁾.

خطر متلازمة WAGR

في حالات انعدام القزحية المتفرقة، يؤدي الحذف الكبير الذي يشمل جين WT1 بالإضافة إلى PAX6 إلى متلازمة WAGR. يصل خطر ورم ويلمز إلى 50% في حالة وجود حذف WT1 ¹⁾. إذا كان هناك اشتباه في متلازمة WAGR، يمكن إجراء فحص جيني لتأكيد فقدان PAX6 وWT1، مما يتيح تقييم خطر ورم ويلمز ومتابعة تأخر النمو ⁸⁾. يعد تقييم منطقة WT1 عن طريق الفحص الجيني أمرًا ضروريًا، حيث يُصاب 30% من الحالات المتفرقة بورم ويلمز قبل سن الخامسة. نظرًا لموقع جين WT1 بالقرب من PAX6، يؤدي حذف الذراع القصير للكروموسوم 11 (حذف 11p13) الذي يشمل كلا الجينين إلى حدوث انعدام القزحية مع ورم ويلمز.

الأساس الجيني لمتلازمة غيليسبي

تحدث متلازمة غيليسبي بسبب طفرات سلبية سائدة متغايرة أو طفرات ثنائية الأليل في جين ITPR1 ³⁾. تم الإبلاغ عن 37 حالة تم تأكيد تشخيصها جزيئيًا حتى الآن، ويُعرف بقايا Gly2554 كنقطة ساخنة ³⁾.

الوقاية والرعاية اليومية

• يجب أن يخضع الأطفال الذين تم تشخيصهم بانعدام القزحية المتفرقة لفحوصات الموجات فوق الصوتية المنتظمة للبطن للكشف المبكر عن ورم ويلمز.
• في حالة رهاب الضوء الشديد، يُنصح باستخدام النظارات الواقية من الضوء.
• من المهم إجراء تصحيح الانكسار منذ الطفولة المبكرة لتعزيز التطور البصري إلى أقصى حد.
• يجب إجراء زيارات منتظمة لطبيب العيون للكشف المبكر عن الجلوكوما وإعتام عدسة العين واعتلال القرنية وعلاجها.

4. طرق التشخيص والفحص

معايير التشخيص

بناءً على معايير تشخيص انعدام القزحية (2020)، يتم التأكيد وفقًا للمعايير التالية ⁷⁾.

أ. الأعراض

1. ضعف البصر في كلتا العينين
2. رهاب الضوء

ب. النتائج الفحصية

1. المصباح الشقي: تشوهات القزحية من ضمور جزئي إلى غياب كامل للقزحية
2. فحص قاع العين وتصوير OCT: نقص تنسج البقعة (عدم وضوح صبغة البقعة، انخفاض النقرة، ومنطقة اللاأوعية في النقرة)
3. المصباح الشقي: نقص الحوف القرني وعتامة القرنية
4. المصباح الشقي: إعتام عدسة العين (يحدث في حوالي 80% من الحالات)
5. الموجات فوق الصوتية والرنين المغناطيسي والتصوير المقطعي: صغر حجم العين
6. الرأرأة
7. قياس ضغط العين: الجلوكوما (يحدث في 50-75% من الحالات بسبب خلل تكوين الزاوية)

ج. الأمراض التي يجب تمييزها

• ضمور القزحية بسبب عدوى سابقة بفيروس الهربس
• عيب القزحية بعد الصدمة أو جراحة العين
• ورم قزحية خلقي (كولوبوما القزحية) المرتبط بعدم انغلاق الشق البصري
• شذوذ ريجر
• متلازمة القزحية القرنية البطانية (ICE)

هـ. الفحوصات الجينية: طفرة مرضية في جين PAX6 أو حذف في المنطقة 11p13

فئات التشخيص⁷⁾:

• مؤكد: أ (أي منها) + ب1 + هـ، مع استبعاد ج
• محتمل: ① أ + ب1 + و (إصابة عائلية)، ② أ + ب1 + ب2، ③ أ + ب1 + ب3
• ممكن: أ + ب1 فقط

تصنيف الشدة

يُحدد تصنيف الشدة لتأهيل الأمراض المستعصية بالمراحل الأربع التالية⁷⁾.

الشدة	التعريف
الدرجة الأولى	إصابة عين واحدة، والعين الأخرى سليمة
الدرجة الثانية	إصابة كلتا العينين، حدة الإبصر المصححة في العين الأفضل ≥ 0.3
الدرجة الثالثة	إصابة كلتا العينين، حدة الإبصر المصححة في العين الأفضل ≥ 0.1 وأقل من 0.3
الدرجة الرابعة	إصابة كلتا العينين، حدة الإبصر المصححة في العين الأفضل أقل من 0.1

حتى في الدرجات من الأولى إلى الثالثة، إذا كان هناك تضيق في المجال البصري بسبب الجلوكوما أو غيره (المجال البصري المركزي المتبقي ≤ 20 درجة باستخدام هدف Goldmann I/4)، تنتقل الحالة إلى درجة شدة أعلى. الدرجة الثالثة فما فوق مؤهلة للحصول على دعم التكاليف الطبية⁷⁾.

التشخيص السريري

التشخيص السريري سهل إذا تم تأكيد غياب القزحية أو عدم اكتمال تكوينها باستخدام المصباح الشقي. يتم تقييم الأنسجة القزحية المتبقية باستخدام تنظير زاوية العين أو المجهر فوق الصوتي الحيوي. كما يتم التحقق من وجود تشوهات في زاوية الغرفة الأمامية.

الفحص العيني التفصيلي

يتم تقييم المضاعفات العينية التالية بشكل منهجي:

• عدم تخلق النقرة: تقييم وجود انخفاض النقرة باستخدام التصوير المقطعي التوافقي البصري. الصورة النموذجية هي سمك شبكي طبيعي مع غياب انخفاض النقرة.
• ضغط العين: قياس دوري طوال مرحلة الطفولة. تتراوح فترة ظهور المرض من الجلوكوما الخلقية إلى الجلوكوما في البالغين.
• القرنية: تقييم وجود ودرجة تقدم تقرن القزحية والقرنية. غالبًا ما يكون سمك القرنية المركزي متزايدًا⁶⁾.
• العدسة: التحقق من وجود عتامة في القطب الأمامي، عتامة قشرية، أو خلع جزئي.
• العصب البصري: تقييم وجود نقص التنسج أو الورم القولوني.

الاختبار الجيني

الهدف الأهم في التقييم الجيني لانعدام القزحية هو التأكد مما إذا كان حذف PAX6 يمتد ليشمل جين WT1¹⁾. يتم تقييم الطفرات والحذف في منطقتي PAX6 وWT1 باستخدام تسلسل الإكسوم الكامل أو تقنية MLPA¹⁾²⁾.

الفحص الشامل للجسم

• الموجات فوق الصوتية للبطن: فحص ورم ويلمز. في الحالات المتفرقة، يُوصى بالمتابعة كل بضعة أشهر.
• التصوير بالرنين المغناطيسي للرأس: تقييم تشوهات البصلة الشمية والمخيخ والجسم الثفني.
• تقييم النمو: تقييم الوظائف الإدراكية والسلوكية.

Q هل الاختبار الجيني ضروري دائمًا؟

A

في حالات انعدام القزحية المتفرقة، يرتبط تقييم خطر ورم ويلمز الناتج عن حذف جين WT1 بشكل مباشر بالبقاء على قيد الحياة¹⁾. حتى في الحالات العائلية، نظرًا لتنوع النمط الظاهري، يُوصى بالتشخيص المؤكد عبر الاختبار الجيني والاستشارة الوراثية.

5. طرق العلاج القياسية

لا يوجد علاج جذري لانعدام القزحية. يركز العلاج على رعاية ضعف البصر لتعظيم الاستفادة من الرؤية المتبقية، والعلاج الفردي لكل مضاعفة⁸⁾.

إدارة اعتلال القرنية (AAK)

يجب توخي الحذر عند إجراء زراعة القرنية لعتمة حمة القرنية⁸⁾.

قد تؤدي زراعة القرنية إلى تحسن مؤقت في الرؤية، لكن التحسن محدود بسبب مضاعفات مثل نقص تنسج البقعة. على المدى الطويل، يكون تشخيص الرؤية سيئًا بسبب تقدم الجلوكوما وفشل الطعم.

• معدل رفض زراعة القرنية كامل السمك: 64% (تقرير كريمر)
• معدل فشل الطعم الكامل على مرحلتين بعد زرع الحوف: 30% (تقرير هولاند) ¹²⁾
• معدل الحفاظ التشريحي لـ Boston KPro: 77-100% (متوسط المدى)، 87% (طويل المدى 4.5 سنوات)
• الجلوكوما بعد جراحة Boston KPro: نسبة عالية 14.3-88%
• تشكل غشاء خلفي بعد جراحة Boston KPro: 13.3-61%

في حالة استنزاف الخلايا الجذعية الظهارية القرنية، يُنظر في العلاج الجراحي ⁸⁾.

• زرع الحوف الخيفي: تحسن متوسط logMAR من 1.4 إلى 0.35 في 12 عينًا لـ 6 حالات (متابعة 64.4 شهرًا) ¹²⁾
• زرع صفيحة الخلايا الظهارية المخاطية الفموية المزروعة: شفاء القرنية في 76.4% من 17 عينًا، وتحسن الرؤية في 88.2% ¹¹⁾
• في حالة وجود عتامة في سدى القرنية، يكون الجمع مع زرع القرنية مفيدًا لتحسين الرؤية
• يجب الانتباه إلى الآثار الجانبية الجهازية لاستخدام مثبطات المناعة على المدى الطويل (تلف الكلى، عدم تحمل الجلوكوز)

جراحة الساد

يتم النظر في جراحة الساد بناءً على درجة العتامة ورهاب الضوء ⁸⁾.

يحدث الساد في 50-85% من الحالات قبل سن 20 عامًا. يتم التخطيط للجراحة بناءً على شدة العتامة ورهاب الضوء. يُذكر أن 66-100% من الحالات الجراحية شهدت تحسنًا في الرؤية، ولكن يجب الانتباه إلى النقاط التالية.

• تفاقم الجلوكوما بعد الجراحة: 26.9-50%
• الحاجة إلى جراحة الجلوكوما: 4-40%
• متلازمة التليف الأمامي (AFS): حدثت في 6.4% من 155 عينًا (جميعها إناث) ¹⁵⁾
• خطر انخفاض كثافة الخلايا البطانية للقرنية
• احتمال أن يؤدي شق المحفظة الأمامية الذي يقل عن 6 مم إلى أداء دور الحدقة بسبب التليف

نظرًا لضعف الألياف الناحلة (Zinn)، فإن إدخال العدسة داخل العين يتطلب مؤشرات حذرة.

أجرى هو وزملاؤه (2024) عملية استحلاب العدسة بمساعدة الإضاءة الخلفية الثريا لحالتين من انعدام القزحية الخلقي المصحوب باعتام قرنية شديد. على الرغم من صعوبة الرؤية الجراحية المعتادة بسبب عتامة القرنية، إلا أن الإضاءة من الخلف أتاحت رؤية واضحة للعدسة والمحفظة الأمامية، وتحسنت حدة البصر المصححة إلى 20/200 و20/1000 بعد 3 أسابيع من الجراحة ⁴⁾.

ملاحظات أثناء جراحة الساد

نظرًا لأن المحفظة الأمامية في انعدام القزحية هشة جدًا والألياف الناحلة ضعيفة، فإن جراحة الساد تنطوي على مخاطر عالية. قد يؤدي التلاعب المفرط في منطقة الحوف إلى تفاقم اعتام القرنية. كما يجب الانتباه إلى متلازمة تليف المحفظة الأمامية بعد الجراحة ²⁾.

إدارة الجلوكوما

يجب علاج الجلوكوما بنشاط لأنها تؤثر بشكل مباشر على النتائج البصرية ⁸⁾.

بعد ظهور الجلوكوما، تتم الإدارة وفقًا للخوارزمية المكونة من 5 خطوات التالية.

1. العلاج الدوائي: حاصرات بيتا، محفزات الودي، ومضاهئات البروستاجلاندين فعالة. يُمنع استخدام بريمونيدين (محفز مستقبلات ألفا الأدرينالية) للأطفال دون سن الثانية بسبب خطر تثبيط الجهاز العصبي المركزي. في حالة القلق من تلف ظهارة القرنية، استخدم مستحضرات خالية من المواد الحافظة.

2. إعادة بناء مسار التصريف (بضع الزاوية أو بضع التربيق): يوصى به كجراحة أولى ¹⁶⁾. هناك تقارير عن بضع الزاوية الوقائي. ومع ذلك، قد يكون غير فعال في الحالات التي تغطي فيها القزحية المتبقية التربيق.

3. جراحة الترشيح (استئصال التربيق): تقتصر التقارير على حالات قليلة ومتوسطة المدى. تميل النتائج إلى أن تكون ضعيفة في عيون الأطفال، ويصل تسرب العين بعد الجراحة إلى حوالي 25% ¹³⁾. هناك أيضًا تقارير عن الجلوكوما الخبيثة بعد الجراحة.

4. جراحة زرع تحويلة الجلوكوما (جراحة التحويلة الأنبوبية): تتوفر أجهزة من نوع Baerveldt وAhmed. يُوصى بإدخال الأنبوب في العيون التي تحتوي على عدسة طبيعية بشكل مماسي وليس نحو مركز القرنية. يمكن توقع تحكم جيد في ضغط العين.

5. تخثير الجسم الهدبي: الملاذ الأخير. هناك تقارير عن أن التجميد بالتبريد للجسم الهدبي أدى إلى تسرب العين في العديد من الحالات. نظرًا لوجود نقص تنسج في الجسم الهدبي، فإن خطر تسرب العين أعلى من العين السليمة.

Q هل يختلف علاج الجلوكوما في انعدام القزحية عن الجلوكوما العادية؟

A

نظرًا لوجود تشوهات في زاوية الغرفة الأمامية، يلزم اتباع نهج مختلف عن الجلوكوما مفتوحة الزاوية العادية. في البداية، يُختار إعادة بناء مسار التصريف، ثم جراحة تحويلة الأنبوب كخيار جيد. يُمنع استخدام بريمونيدين للأطفال دون سن الثانية، ويتطلب استخدام مضادات الأيض تقييمًا دقيقًا لأنها قد تؤدي إلى تفاقم AAK ⁸⁾.

رعاية ضعف البصر

يجب تقديم رعاية ضعف البصر في مرحلة مبكرة ⁸⁾.

تصحيح الانكسار هو الأساس، ويُقدر معدل الإصابة بقصر النظر بأكثر من 64%.

• المساعدات البصرية البصرية: النظارات التصحيحية، المكبرات، النظارات الواقية من الضوء، نظارات ضعف البصر (نوع النظارات المعلقة ونوع تعديل البؤرة)
• المساعدات البصرية غير البصرية: الكتب المدرسية المكبرة، حاملات الكتب، تعديل الإضاءة، التايبوسكوب، الأجهزة اللوحية، قارئات الشاشة المكبرة ¹⁷⁾
• خلال فترة الدراسة، يلزم اختيار المساعدات البصرية المناسبة للوظيفة البصرية وتدريب الاستخدام وتهيئة بيئة التعلم
• من المهم التعاون مع مرافق الرعاية الاجتماعية والتعليمية والتوظيفية حسب مرحلة الحياة

التعامل مع رهاب الضوء

علاج رهاب الضوء مهم للحفاظ على تطور الوظيفة البصرية وجودة الحياة ⁸⁾.

• النظارات الواقية من الضوء: يتم اختيار اللون الذي يقلل رهاب الضوء أكثر باستخدام عدسات تجريبية ثم وصفها.
• العدسات اللاصقة اللينة المزودة بقزحية صناعية (SCL): لها تأثير في تقليل الرأرأة. قد يساهم العلاج المبكر بالحماية من الضوء في تحسين التثبيت البصري وتطور حدة البصر.
• في الخارج، يُستخدم قبعة عريضة الحواف أو مظلة شمسية، وفي الداخل، يُستخدم الإضاءة غير المباشرة.
• زراعة القزحية الاصطناعية: هناك أيضًا طريقة لإدخال قزحية اصطناعية بالتزامن مع جراحة الساد ⁵⁾.
• عند استخدام العدسات اللاصقة، يجب مراقبة وجود خلل في الخلايا الجذعية لظهارة القرنية بحذر.

الدعم التعليمي ونظام الأمراض النادرة

يمكن لمعظم المرضى الالتحاق بالمدارس العادية، لكنهم يحتاجون إلى دعم مثل الكتب المدرسية الموسعة والأجهزة اللوحية وحوامل القراءة. كما أن الالتحاق بفصول ضعاف البصر أو الاستفادة من استشارات التربية والتعليم في مدارس المكفوفين ومدارس الدعم البصري الخاص هي خيارات متاحة.

منذ أبريل 2017، تم تصنيف هذا المرض كمرض نادر محدد، وبالتالي حتى إذا لم يحصل المريض على بطاقة إعاقة بصرية، فإنه مؤهل للحصول على دعم النفقات الطبية وتوفير الأجهزة التعويضية إذا كانت شدته من الدرجة الثالثة أو أعلى ⁷⁾. تشمل الأجهزة التعويضية المؤهلة النظارات الطبية، النظارات الواقية من الضوء، العدسات اللاصقة (بما في ذلك تلك المزودة بقزحية اصطناعية)، نظارات ضعاف البصر، عصا الأمان للمكفوفين، والعين الاصطناعية.

6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية

بنية ووظيفة جين PAX6

يمتد جين PAX6 على 22 كيلو قاعدة من الحمض النووي الجينومي ويحتوي على 14 إكسونًا، ويشفر 422 حمضًا أمينيًا ¹⁾. يحتوي على نطاقين رابطين للحمض النووي (النطاق المزدوج والنطاق المنزلي المزدوج)، ويعمل نطاق PST (الغني بالبرولين والسيرين والثريونين) في الطرف الكربوكسيلي كمنشط للنسخ.

ينظم PAX6 تكاثر الخلايا وتمايزها وهجرتها والتصاقها، وتشمل أهدافه جين PAX6 نفسه بالإضافة إلى الجينات المشفرة للكريستالين البلوري والكيراتين القرني. يستمر التعبير عنه في شبكية العين والعدسة والقرنية لدى البالغين. جين PAX6 هو أحد الجينات الرئيسية المنظمة لتمايز الأعضاء خلال المرحلة الجنينية.

آلية القصور الفرداني

تسبب معظم طفرات PAX6 قصورًا فردانيًا عبر تحلل الحمض النووي الريبوزي الرسول المعتمد على الطفرات غير المعنوية (NMD) ¹⁾. تؤدي الطفرات التي تُدخل كودون توقف مبكر (PTC) (الطفرات غير المعنوية، طفرات تغيير الإطار، ومعظم طفرات التوصيل) إلى النمط الظاهري النموذجي لانعدام القزحية.

من ناحية أخرى، إذا كان PTC يقع في الإكسون الأخير أو ضمن آخر 50 زوجًا قاعديًا من الإكسون قبل الأخير، فإنه يفلت من NMD، ويتم ترجمة بروتين مبتور مما قد يؤدي إلى نمط ظاهري شديد ¹⁾.

تم الإبلاغ عن حالة نادرة لطفرة غير معنوية في PAX6 c.282C>A (p.Cys94*) مصاحبة لتثلث الصبغي 21 لدى نفس المريض. حدثت طفرة PAX6 بشكل جديد، وأظهرت انعدام القزحية الكامل الثنائي، الجلوكوما الخلقية، AAK، ونقص تنسج النقرة ²⁾.

الارتباط بين النمط الجيني والنمط الظاهري

على الرغم من عدم وجود ارتباط واضح بين النمط الجيني والنمط الظاهري، إلا أن بعض الاتجاهات معروفة ¹⁾.

• الطفرات التي تحفز NMD والحذف الكبير لـ PAX6 تؤدي إلى انعدام القزحية النموذجي
• الطفرات المستمرة (read-through)، والطفرات المغلوطة، وبعض طفرات التوصيل قد تظهر نقصًا أقل شدة في تكوين القزحية
• ترتبط طفرات الاستطالة الطرفية C بالنمط الظاهري الشديد (نقص تنسج القزحية الواضح وضعف البصر الشديد) ¹⁾⁶⁾

آلية تطور الزاوية والجلوكوما

في سلسلة تنظير الزاوية لجرانت ووالتون، تبين أن سدى القزحية يمتد أماميًا فوق الشبكة التربيقية مكونًا التصاقات تشبه الالتصاق، ثم يصبح صفائحيًا تدريجيًا حتى يؤدي إلى انسداد الزاوية ¹⁴⁾. هذه الآلية هي العامل الرئيسي في تطور الجلوكوما. من الناحية المرضية، يكمن الأساس في نقص العضلات الملساء مع بقاء جذر القزحية ونقص تطور الزاوية.

الآلية الجزيئية لاعتلال القرنية القزحي (AAK)

يحدث اعتلال القرنية القزحي (AAK) بشكل رئيسي بسبب نقص الخلايا الجذعية للحوف (LSCD)، ولكن يشارك أيضًا التمايز غير الطبيعي للظهارة القرنية، واضطراب الالتصاق، وارتشاح الخلايا الملتحمةية، ونقص إنتاج الدموع. يؤدي نقص المصفوفة المعدنية البروتياز 9 (MMP-9) المنظمة بواسطة PAX6 إلى تراكم الفيبرين وارتشاح الخلايا الالتهابية، مما يسبب اضطراب ترتيب الكولاجين في السدى وفقدان الشفافية.

يصنف اعتلال القرنية القزحي (AAK) إلى 5 مراحل. في المرحلة الأولى، يكون الشذوذ في الظهارة المحيطية فقط، وفي المرحلة الثانية، تغيرات ظهارية جاذبة للمركز (لم تصل إلى المركز)، وفي المرحلة الثالثة، تغيرات ظهارية في مركز القرنية وأوعية دموية سطحية محيطية، وفي المرحلة الرابعة، أوعية دموية سطحية في القرنية بأكملها، وفي المرحلة الخامسة، شذوذ ظهاري في القرنية بأكملها وتندب في السدى العميق ¹⁰⁾.

هناك علاقة بين حالة طفرة PAX6 وتطور اعتلال القرنية القزحي (AAK). في المرضى الذين لديهم طفرات PTC أو استطالة طرفية C، يتطور AAK بشكل يعتمد على العمر، بينما في الأنماط الطفرية الأخرى، قد يظهر اعتلال قرنية غير تقدمي ¹¹⁾.

فيزيولوجيا مرض متلازمة غيليسبي

تحدث متلازمة غيليسبي بسبب طفرات في جين ITPR1 ³⁾. ITPR1 هو عضو في عائلة مستقبلات IP3 التي تشكل قنوات إطلاق الكالسيوم Ca²⁺ وتتمركز في الشبكة الإندوبلازمية. تؤثر الطفرات السلبية السائدة على تكوين وصيانة العضلة العاصرة للقزحية، مما يؤدي إلى نقص تنسج قزحية محدد حول الحدقة وتوسع حدقة ثابت.

في مراجعة أدبيات متلازمة غيليسبي التي أجراها تشاتشو وآخرون (2024)، من تحليل 33 حالة مؤكدة جزيئيًا، تأكد أن التطور الحركي يتأخر ولكنه يتحسن بمرور الوقت، وأن الإعاقة الذهنية لا تحدث في جميع الحالات حيث أن 17% لديهم ذكاء طبيعي، وأن العلامات العصبية غير تقدمية ³⁾.

7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية

للمرضى: يرجى القراءة

المحتوى التالي هو في مرحلة البحث أو التجارب السريرية، وليس علاجًا قياسيًا متاحًا في المستشفيات العامة. إنها معلومات مرجعية للمتخصصين حول التطورات الطبية المستقبلية.

توسع طيف الطفرات الجينية

مع انتشار تقنية تحليل الإكسوم الكامل، يستمر تحديد طفرات PAX6 الجديدة. اعتبارًا من عام 2018، تم تسجيل 491 طفرة في قاعدة بيانات طفرات PAX6 البشرية، وتم الإبلاغ عن حوالي 250 طفرة جديدة منذ ذلك الحين¹⁾. كما يتم تحديد طفرات في المناطق غير المشفرة كسبب لانعدام القزحية، مما قد يساعد في تشخيص الحالات التي لم يتم تشخيصها سابقًا⁹⁾.

تقدم تقنيات جراحة إعتام عدسة العين

في حالات إعتام عدسة العين المصحوب باعتلال القرنية الشديد المرتبط بانعدام القزحية، تكون تقنية التصور بمساعدة الإضاءة الخلفية الثريا مفيدة⁴⁾. تتيح هذه التقنية إجراء عملية استحلاب العدسة بأمان حتى في المرضى الذين يعانون من اعتلال القرنية الشديد من الدرجة 3-4، مما يحسن الرؤية بعد الجراحة.

التنبؤ بالنمط الجيني والمسار السريري

يتضح أن أنواع طفرات PAX6 تؤدي إلى أنماط مختلفة من تطور اعتلال القرنية المرتبط بانعدام القزحية. مع انخفاض تكلفة الاختبارات الجينية، أصبح التنبؤ بالمسار السريري بناءً على نوع الطفرة والتدخل المبكر خيارًا عمليًا.

التنوع الجيني والنمط الظاهري المركب

في حالات انعدام القزحية المصحوب بمتلازمة داون، تم الإبلاغ عن مسار سريري خفيف نسبيًا على الرغم من وجود المرضين معًا²⁾. فهم تأثير الاضطرابات الجينية المتعددة على النمط الظاهري لدى نفس المريض قد يوفر رؤى مهمة للطب الشخصي في المستقبل.

العلاج الموجه جزيئيًا والعلاج الجيني

يتم دراسة تطبيق دواء أتالورين (الذي يتجاوز طفرات نوع PTC) في انعدام القزحية على المستوى الأساسي⁸⁾. بالنسبة للعلاج الجيني لـ PAX6، تجري أبحاث أساسية على استبدال الجين باستخدام ناقل AAV-PAX6 في نموذج فأر بطفرات Sey. من المتوقع أن تتطور هذه الأبحاث إلى تجارب سريرية في المستقبل.

طب القرنية التجديدي والقزحية الاصطناعية

تُجرى تجارب سريرية لزرع صفائح الخلايا الظهارية القرنية المشتقة من الخلايا الجذعية المحفزة في الداخل والخارج، مما يجعلها علاجًا واعدًا لاعتلال القرنية المرتبط بانعدام القزحية⁸⁾. بالنسبة للقزحية الاصطناعية (مثل CustomFlex Artificial Iris)، تراكمت خبرة الاستخدام في الخارج. العدسات اللاصقة المزودة بقزحية اصطناعية كأجهزة تعويضية مشمولة بالتأمين.

أبحاث السجلات والآفاق المستقبلية

يعد تجميع بيانات السجلات واسعة النطاق في اليابان لفهم الوضع الفعلي وتحسين جودة الأدلة من القضايا المهمة في المستقبل⁸⁾. من المتوقع تحسين التنبؤ بتطور اعتلال القرنية المرتبط بانعدام القزحية بناءً على الطفرات الجينية الفردية وتحسين التدخل المبكر.

---

8. المراجع

1. Wang Q, Wei WB, Shi XY, Rong WN.. A novel PAX6 variant as the cause of aniridia in a Chinese patient with SRRRD. BMC Med Genomics. 2023;16(1):182. doi:10.1186/s12920-023-01620-w. PMID:37542296; PMCID:PMC10401864.
2. Vasilyeva TA, Sukhanova NV, Marakhonov AV, Kuzina NY, Shilova NV, Kadyshev VV, et al. Co-Occurrence of Congenital Aniridia Due to Nonsense PAX6 Variant p.(Cys94*) and Chromosome 21 Trisomy in the Same Patient. International journal of molecular sciences. 2023;24(21). doi:10.3390/ijms242115527. PMID:37958513; PMCID:PMC10650867.
3. Ciaccio C, Taddei M, Pantaleoni C, Grisoli M, Di Bella D, Magri S, Taroni F, D’Arrigo S. Phenotypic Spectrum and Natural History of Gillespie Syndrome. An Updated Literature Review with 2 New Cases. Cerebellum (London, England). 2024;23(6):2655-2670. doi:10.1007/s12311-024-01733-7. PMID:39177731; PMCID:PMC11585489.
4. Hu J, Hu CC. Chandelier retroillumination-assisted cataract surgery in two cases of congenital aniridia with severe aniridia-associated keratopathy: case series. Therapeutic advances in ophthalmology. 2024;16:25158414241302879. doi:10.1177/25158414241302879. PMID:39619855; PMCID:PMC11605765.
5. Christodoulou E, Batsos G, Parikakis E, Papadopoulos V, Karagiannis D, Koumoutsos PP, et al. Combined Post-Traumatic Total Aniridia and Glaucoma Management. Case reports in ophthalmology. 2021;12(1):204-207. doi:10.1159/000511099. PMID:33976683; PMCID:PMC8077530.
6. Ratna R, Tibrewal S, Gour A, Gupta R, Mathur U, Vanita V. A rare case of congenital aniridia with an unusual run-on mutation in PAX6 gene. Indian journal of ophthalmology. 2022;70(7):2661-2664. doi:10.4103/ijo.IJO_433_22. PMID:35791194; PMCID:PMC9426074.
7. 大家義則, 川崎諭, 西田希, 他；厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業. 無虹彩症の診断基準および重症度分類. 日眼会誌. 2020;124:83-88.
8. 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業「角膜難病の標準的診断法および治療法の確立を目指した調査研究」研究班. 無虹彩症の診療ガイドライン. 日眼会誌. 2021;125:38-79.
9. Lim HT, Kim DH, Kim H. PAX6 aniridia syndrome: clinics, genetics, and therapeutics. Current opinion in ophthalmology. 2017;28(5):436-447. doi:10.1097/ICU.0000000000000405. PMID:28598868.
10. Edén U, Riise R, Tornqvist K.. Corneal involvement in congenital aniridia. Cornea. 2010;29(10):1096-1102. doi:10.1097/ico.0b013e3181d20493. PMID:20567200.
11. Nishida K, Kinoshita S, Ohashi Y, Kuwayama Y, Yamamoto S.. Ocular surface abnormalities in aniridia. Am J Ophthalmol. 1995;120(3):368-375. doi:10.1016/s0002-9394(14)72167-1. PMID:7661209.
12. Holland EJ, Djalilian AR, Schwartz GS. Management of aniridic keratopathy with keratolimbal allograft: a limbal stem cell transplantation technique. Ophthalmology. 2003;110(1):125-30. doi:10.1016/s0161-6420(02)01451-3. PMID:12511357.
13. Wiggins RE, Tomey KF.. The results of glaucoma surgery in aniridia. Arch Ophthalmol. 1992;110(4):503-505. doi:10.1001/archopht.1992.01080160081036. PMID:1562257.
14. Grant WM, Walton DS. Progressive changes in the angle in congenital aniridia, with development of glaucoma. American journal of ophthalmology. 1974;78(5):842-7. doi:10.1016/0002-9394(74)90308-0. PMID:4423758.
15. Tsai JH, Freeman JM, Chan CC, Schwartz GS, Derby EA, Petersen MR, et al. A progressive anterior fibrosis syndrome in patients with postsurgical congenital aniridia. American journal of ophthalmology. 2005;140(6):1075-9. doi:10.1016/j.ajo.2005.07.035. PMID:16376654.
16. Adachi M, Dickens CJ, Hetherington J Jr, Hoskins HD, Iwach AG, Wong PC, et al. Clinical experience of trabeculotomy for the surgical treatment of aniridic glaucoma. Ophthalmology. 1997;104(12):2121-5. doi:10.1016/s0161-6420(97)30041-4. PMID:9400774.
17. Vincent SJ. The use of contact lenses in low vision rehabilitation: optical and therapeutic applications. Clinical & experimental optometry. 2017;100(5):513-521. doi:10.1111/cxo.12562. PMID:28664572.