Аниридия

Ключевые моменты с первого взгляда

Основные моменты этого заболевания

• Аниридия — редкое врожденное заболевание, характеризующееся различной степенью отсутствия радужной оболочки, с распространенностью около 1/40 000–1/100 000.
• Большинство случаев вызвано гаплонедостаточностью вследствие гетерозиготной мутации в гене PAX6, около 2/3 случаев наследуются по аутосомно-доминантному типу.
• Почти у всех пациентов наблюдается гипоплазия фовеа, приводящая к нистагму и снижению остроты зрения (корригированная острота зрения около 0,1–0,2).
• Глаукома, катаракта и ассоциированная с аниридией кератопатия (AAK) являются поздними и прогрессирующими осложнениями, требующими регулярного наблюдения.
• При спорадической аниридии возможен синдром WAGR (опухоль Вильмса, урогенитальные аномалии, умственная отсталость); необходимы генетическое тестирование и ультразвуковое исследование брюшной полости для скрининга опухолей почек.
• Этиотропного лечения не существует; ведение включает реабилитацию слабовидящих для максимального использования остаточного зрения и индивидуальное лечение каждого осложнения.
• В 2017 году она была классифицирована как редкое заболевание, и пациенты с III степенью тяжести и выше имеют право на финансовую помощь на медицинские расходы ⁷⁾.
• Клинические рекомендации (2021) содержат 6 клинических вопросов и рекомендаций по кератопатии, катаракте, глаукоме, реабилитации слабовидящих и светобоязни ⁸⁾.

1. Что такое аниридия?

Аниридия — редкое врожденное заболевание, характеризующееся различной степенью недоразвития или отсутствия радужной оболочки. Термин «аниридия» является неправильным, поскольку при гониоскопии или ультразвуковой биомикроскопии (УБМ) почти всегда обнаруживаются фрагменты ткани радужки.

Распространенность составляет около 1/40 000–1/100 000, значительных различий по расе или полу не сообщалось ¹⁾. В МКБ-10 она классифицируется как Q13.1.

Это панокулярное заболевание, поражающее не только радужку, но и роговицу, хрусталик, угол передней камеры, фовеа и зрительный нерв ¹⁾, проявляющееся различными угрожающими зрению глазными осложнениями. Прогноз по зрению в целом неблагоприятный, корригированная острота зрения часто остается на уровне около 0,1. Зрачковый рефлекс отсутствует, но аккомодация сохранена, и 60–90% случаев являются двусторонними.

Признаются следующие три фенотипа.

Изолированная аниридия

Частота: около 2/3 от общего числа.

Тип наследования: аутосомно-доминантный (АД).

Особенности: вызвана мутацией гена PAX6. Без системных проявлений. Пенетрантность полная, но экспрессивность вариабельна.

Синдром WAGR

Частота: часть спорадических случаев.

Тип наследования: смежная делеция PAX6 и WT1.

Особенности: сочетается с опухолью Вильмса, аномалиями мочеполовой системы и умственной отсталостью. Риск опухоли до 50%.

Синдром Гиллеспи

Частота: около 2% от общего числа.

Тип наследования: мутация гена ITPR1.

Особенности: сопровождается мозжечковой атаксией и умственной отсталостью. Характерна специфическая аномалия радужки с фиксированным мидриазом³⁾.

Спорадическая аниридия составляет около 1/3 всех случаев и вызывается делецией de novo в 11p13, включающей PAX6. Если делеция распространяется на соседний ген WT1, это приводит к синдрому WAGR¹⁾. У 25–30% пациентов со спорадической аниридией развивается опухоль Вильмса, относительный риск составляет 67.

PAX6 является главным контролирующим геном формирования глаза и участвует в развитии глаза, нервной трубки, обонятельной луковицы, островков Лангерганса поджелудочной железы и обонятельного эпителия. Потеря функции одной аллели (гаплонедостаточность) вызывает заболевание; аномалия обеих аллелей приводит к внутриутробной гибели. В 2017 году заболевание было включено в перечень редких заболеваний по закону о редких болезнях, и случаи с тяжестью III степени и выше (подробнее см. раздел Диагностика и обследования) имеют право на финансовую поддержку медицинских расходов⁷⁾.

Q Может ли аниридия развиться при отсутствии семейного анамнеза?

A

Спорадические случаи (новые мутации) составляют около трети всех случаев и могут возникать без семейного анамнеза. При спорадических случаях существует риск синдрома WAGR, поэтому важны генетическое тестирование и ультразвуковой скрининг брюшной полости на опухоль Вильмса.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Фотография переднего отрезка глаза с аниридией. Радужка почти полностью отсутствует, зрачок значительно расширен, виден красный рефлекс.

Law SK, et al. Asymmetric phenotype of Axenfeld-Rieger anomaly and aniridia associated with a novel PITX2 mutation. Mol Vis. 2011. Figure 2. PMCID: PMC3102021. License: CC BY.

На фотографии переднего отрезка радужка почти полностью отсутствует, по краю роговицы виден очень тонкий остаток радужки. Зрачковая область значительно расширена, просвечивает красный рефлекс, что является типичным клиническим признаком аниридии.

Субъективные симптомы

Большинство случаев аниридии выявляются при рождении из-за аномалии радужки/зрачка или в младенчестве из-за нистагма.

• Светобоязнь (фотофобия) : Из-за отсутствия радужки количество света, попадающего в глаз, не регулируется, что вызывает сильную светобоязнь.
• Нистагм : Горизонтальный маятникообразный нистагм, связанный с гипоплазией фовеа, обычно появляется в течение первых шести недель жизни.
• Снижение остроты зрения : Из-за гипоплазии фовеа корригированная острота зрения остается на уровне 0,1–0,2.

Клинические признаки

Фенотип варьирует между семьями и внутри одной семьи, но различия между правым и левым глазом обычно невелики.

• Радужка : Спектр варьирует от почти полного отсутствия до легкой гипоплазии. В легких случаях зрачок может выглядеть нормальным, но диафаноскопия радужки выявляет аномалию.
• Гипоплазия фовеа : Присутствует почти во всех случаях, характеризуется ослаблением фовеолярного рефлекса, гипопигментацией макулы и сосудами сетчатки, пересекающими фовеолярную область. На ОКТ выявляется отсутствие фовеолярного углубления¹⁾.
• Катаракта : Часто встречается врожденное помутнение переднего полюса; помутнение, влияющее на зрительную функцию, в конечном итоге развивается у 50–85% пациентов, обычно в течение первых 20 лет жизни⁶⁾. Считается, что она сочетается примерно в 80% случаев.
• Глаукома: сообщаемая частота варьирует от 50 до 75%. Обычно развивается в позднем детстве или во взрослом возрасте, необходима регулярная оценка внутриглазного давления на протяжении всего детства. Рассматриваются два механизма: высокое сопротивление оттоку водянистой влаги в трабекулярной сети или адгезия остаточной радужки на периферии с трабекулой, приводящая к закрытоугольной глаукоме.
• Ассоциированная с аниридией кератопатия (AAK): прогрессирующее помутнение роговицы, частота 20–80%. Периферическое утолщение роговицы и неоваскуляризация, распространяющиеся к центру ²⁾. Роговица толще, чем у здоровых. В детстве роговица прозрачна, но с возрастом постепенно происходит конъюнктивальная инвазия с образованием васкуляризированного паннуса.
• Подвывих хрусталика: редко, обычно смещение вверх ¹⁾. Цинновы связки хрупкие.
• Гипоплазия зрительного нерва: встречается примерно в 10% случаев.
• Аномалии рефракции / косоглазие: часто сопровождаются высокой аметропией, наиболее распространено сходящееся косоглазие.
• Птоз: двусторонний птоз наблюдается до 10% случаев.

Q Какова острота зрения при аниридии?

A

В основном из-за гипоплазии фовеа корригированная острота зрения часто составляет около 0,1–0,2. При сопутствующей гипоплазии макулы прогноз зрения особенно плохой. Коррекция рефракции и помощь слабовидящим с младенчества важны для зрительного развития.

Внеглазные осложнения

PAX6 экспрессируется не только в тканях глаза, но также в центральной нервной системе, островках Лангерганса поджелудочной железы и обонятельном эпителии, поэтому могут наблюдаться следующие внеглазные осложнения ⁸⁾.

• Опухоль Вильмса: при синдроме WAGR частота осложнений 0–26,9%, около 30% спорадических случаев возникают до 5 лет ⁸⁾
• Мочеполовые аномалии: 0–33,3% ⁸⁾
• Задержка умственного развития: 0–50% ⁸⁾
• Аномалии центральной нервной системы: агенезия шишковидной железы 30%, тяжелые пороки развития головного мозга 10%
• Агенезия мозолистого тела, эпилепсия, аносмия, непереносимость глюкозы: отражают мультиорганную экспрессию PAX6
• Системные осложнения синдрома WAGR: аномалии зубов 35%, скелетно-мышечные аномалии 13%, снижение обоняния 5%, диабет 7% и др.⁸⁾

Ключевыми факторами, определяющими зрительную функцию, являются глаукома, гипоплазия макулы, нистагм, кератопатия, катаракта и аномалии радужки. Повреждения поля зрения и остроты зрения, вызванные глаукомой, необратимы, поэтому контроль внутриглазного давления имеет первостепенное значение при наблюдении.⁸⁾

3. Причины и факторы риска

Большинство случаев врожденной аниридии вызваны гетерозиготными мутациями в гене PAX6, расположенном на коротком плече хромосомы 11 (11p13). Основным механизмом заболевания является гаплонедостаточность PAX6.¹⁾

Ген PAX6 является главным контролирующим геном развития глаза и играет важную роль в развитии глаза, нервной трубки, обонятельной луковицы и поджелудочной железы. Для нормального развития глаза необходимы две копии PAX6, и потеря функции одной копии достаточна для развития аниридии.¹⁾

В когортном исследовании китайских пациентов причинные мутации в гене PAX6 были идентифицированы в 96,9% случаев.¹⁾ При типичной аниридии в 96% случаев обнаруживаются мутации, индуцирующие нонсенс-опосредованный распад мРНК (NMD), или крупные делеции.¹⁾

Патологически гладкая мышца отсутствует, за исключением корня радужки, и наблюдается недоразвитие угла передней камеры. Имеется дисфункция стволовых клеток эпителия роговицы, приводящая к аномалиям эпителия и мембраны Боумена, и образуется богатый сосудами паннус.

Распределение мутаций PAX6, вызывающих фенотип аниридии, представлено ниже.

Тип мутации	Частота
Нонсенс-мутация	Около 39%
Мутация со сдвигом рамки считывания	Около 25%
Сплайсинг-мутация	Около 13%
Миссенс-мутация	Около 12%

Мутации типа run-on (мутации с удлинением C-конца) составляют около 5% случаев. Они возникают, когда стоп-кодон преобразуется в кодон трансляции, что приводит к продукции аномально удлиненного белка PAX6 ⁶⁾. Мутации с удлинением C-конца часто связаны с тяжелой гипоплазией радужки и глубокими нарушениями зрения ¹⁾⁶⁾.

Генетические мутации чаще всего относятся к типу PTC (преждевременный стоп-кодон), но также сообщается о миссенс-мутациях ⁷⁾. Что касается полезности генетического тестирования, секвенирование по Сэнгеру или NGS выявляет мутации почти у 85% пациентов с изолированной аниридией. Кроме того, с помощью MLPA или CMA обнаруживаются делеции в гене PAX6 или цис-регуляторной области почти у 15% пациентов ⁸⁾.

Wang (2023) идентифицировал новую мутацию со сдвигом рамки считывания c.640_646del (p.R214Pfs*28) и сообщил о случае с полным отсутствием радужки, гипоплазией фовеа, смещением хрусталика и отслойкой сетчатки ¹⁾.

Ratna и соавт. (2022) идентифицировали мутацию run-on c.1268A>T (p.*423L) в индийской семье. Пораженные лица имели полную аниридию, нистагм, гипоплазию фовеа, AAK, верхний подвывих хрусталика, сильную миопию и атрофию зрительного нерва, что демонстрирует тяжелый фенотип, связанный с мутациями удлинения C-конца ⁶⁾.

Риск синдрома WAGR

При спорадической аниридии крупные делеции, включающие ген WT1 помимо PAX6, вызывают синдром WAGR. При делеции WT1 риск опухоли Вильмса составляет до 50% ¹⁾. При подозрении на синдром WAGR генетическое тестирование может подтвердить делеции PAX6 и WT1, что позволяет оценить риск опухоли Вильмса и наблюдать за задержкой развития ⁸⁾. Оценка области WT1 с помощью генетического тестирования необходима; считается, что у 30% спорадических случаев развивается опухоль Вильмса к 5 годам. Из-за близкого расположения генов WT1 и PAX6 делеция короткого плеча хромосомы 11 (делеция 11p13) приводит к аниридии в сочетании с опухолью Вильмса.

Генетическая основа синдрома Гиллеспи

Синдром Гиллеспи вызывается гетерозиготными доминантно-негативными или биаллельными мутациями в гене ITPR1 ³⁾. На сегодняшний день сообщается о 37 молекулярно подтвержденных случаях, и остаток Gly2554 известен как горячая точка ³⁾.

Профилактика и повседневный уход

• Детям с диагнозом спорадической аниридии следует регулярно проходить УЗИ брюшной полости для раннего выявления опухоли Вильмса.
• При сильной светобоязни рекомендуется использовать солнцезащитные очки.
• Важно проводить коррекцию рефракции с раннего детства, чтобы максимально стимулировать зрительное развитие.
• Регулярные осмотры у офтальмолога позволяют своевременно выявлять и лечить глаукому, катаракту и заболевания роговицы.

4. Диагностика и методы обследования

Диагностические критерии

Согласно диагностическим критериям аниридии (2020 г.), диагноз подтверждается на основании следующих критериев ⁷⁾.

A. Симптомы

1. Двустороннее нарушение зрения
2. Светобоязнь (фотофобия)

B. Результаты обследования

1. Щелевая лампа: аномалия радужки от частичной атрофии до полного отсутствия радужки
2. Исследование глазного дна / ОКТ: гипоплазия макулы (макулярный пигмент, фовеальное углубление и бессосудистая зона фовеа нечеткие)
3. Щелевая лампа: лимбальная недостаточность роговицы, помутнение роговицы
4. Щелевая лампа: катаракта (сочетается примерно в 80% случаев)
5. УЗИ, МРТ, КТ: микрофтальм
6. Нистагм
7. Тонометрия: глаукома (сочетается в 50–75% случаев из-за дисплазии угла передней камеры)

C. Дифференциальный диагноз

• Атрофия радужки вследствие перенесенной инфекции вирусом семейства герпесвирусов
• Дефект радужки после травмы или внутриглазной операции
• Колобома радужки, связанная с незаращением глазной щели
• Аномалия Ригера
• Синдром радужно-роговично-эндотелиальный (ICE)

E. Генетическое тестирование : Патогенная мутация в гене PAX6 или делеция области 11p13

Диагностические категории⁷⁾ :

• Определенный : A (любой) + B1 + E, исключение C
• Вероятный : ① A + B1 + F (семейный анамнез), ② A + B1 + B2, ③ A + B1 + B3
• Возможный : только A + B1

Классификация степени тяжести

Классификация степени тяжести для признания редким заболеванием определена в четыре стадии⁷⁾.

Степень тяжести	Определение
I степень	Одностороннее поражение, другой глаз здоров
II степень	Двустороннее поражение, корригированная острота зрения лучшего глаза 0,3 и выше
III степень	Двустороннее поражение, корригированная острота зрения лучшего глаза 0,1 и выше, но менее 0,3
IV степень	Двустороннее поражение, корригированная острота зрения лучшего глаза менее 0,1

Даже при I–III степени, если имеется сужение поля зрения из-за глаукомы (центральное остаточное поле зрения ≤ 20° с меткой Goldmann I/4), степень тяжести повышается на один уровень. Степень тяжести III и выше является основанием для получения медицинской помощи ⁷⁾.

Клинический диагноз

Клинический диагноз легко поставить при подтверждении отсутствия или гипоплазии радужки с помощью щелевой лампы. Оценка остаточной ткани радужки проводится с помощью гониоскопии или ультразвуковой биомикроскопии. Также проверяется наличие аномалий развития угла передней камеры.

Офтальмологическое обследование

Систематически оцениваются следующие глазные осложнения:

• Гипоплазия фовеа: Оценка наличия фовеального углубления с помощью ОКТ. Типична нормальная толщина сетчатки без фовеального углубления.
• Внутриглазное давление: Регулярное измерение на протяжении всего детства. Возраст начала варьирует от врожденной глаукомы до глаукомы взрослых.
• Роговица: Оценка наличия и прогрессирования ААК. Центральная толщина роговицы часто увеличена ⁶⁾.
• Хрусталик: Проверка на наличие передней полярной катаракты, кортикальной катаракты и подвывиха.
• Зрительный нерв: оценка наличия гипоплазии или колобомы.

Генетическое тестирование

Наиболее важной целью генетической оценки аниридии является определение того, распространяется ли делеция PAX6 на ген WT1¹⁾. Полноэкзомное секвенирование или метод MLPA используются для оценки мутаций/делеций в областях PAX6 и WT1¹⁾²⁾.

Системный скрининг

• УЗИ брюшной полости: скрининг опухоли Вильмса. При спорадических случаях рекомендуется наблюдение каждые несколько месяцев.
• МРТ головы: оценка аномалий обонятельной луковицы, мозжечка и мозолистого тела.
• Оценка развития: оценка когнитивных функций и поведения.

Q Обязательно ли генетическое тестирование?

A

При спорадической аниридии оценка риска опухоли Вильмса из-за делеции гена WT1 напрямую связана с жизненным прогнозом¹⁾. Даже при семейных формах из-за фенотипического разнообразия рекомендуется генетическая диагностика и генетическое консультирование.

5. Стандартные методы лечения

Этиотропного лечения аниридии не существует. Основой ведения является слабовидение для максимального использования остаточного зрения и индивидуальное лечение каждого осложнения. Клинические рекомендации (2021) содержат рекомендации, основанные на 6 клинических вопросах⁸⁾.

Ведение кератопатии (AAK)

CQ1: Слабо рекомендуется не проводить трансплантацию роговицы при помутнении стромы роговицы⁸⁾.

Трансплантация роговицы может краткосрочно улучшить остроту зрения, но улучшение ограничено из-за сопутствующих заболеваний, таких как гипоплазия макулы. В долгосрочной перспективе прогрессирование глаукомы и недостаточность трансплантата приводят к плохому зрительному прогнозу.

• Частота отторжения сквозной кератопластики: 64% (сообщение Kremer)
• Частота отторжения трансплантата после двухэтапной сквозной кератопластики после лимбальной трансплантации: 30% (отчет Holland) ¹²⁾
• Анатомическая сохранность Boston KPro: 77–100% (среднесрочная), 87% (долгосрочная, 4,5 года)
• Глаукома после Boston KPro: высокая частота 14,3–88%
• Формирование ретропротезной мембраны после Boston KPro: 13,3–61%

CQ2: Хирургическое лечение недостаточности лимбальных эпителиальных стволовых клеток рекомендуется с низкой степенью убедительности. ⁸⁾

• Аллогенная лимбальная трансплантация: улучшение средней остроты зрения по logMAR с 1,4 до 0,35 на 12 глазах у 6 пациентов (наблюдение 64,4 месяца) ¹²⁾
• Трансплантация культивированных листков эпителиальных клеток слизистой оболочки полости рта: прозрачность роговицы достигнута в 76,4% из 17 глаз, улучшение зрения в 88,2% ¹¹⁾
• При сопутствующем помутнении стромы роговицы комбинация с кератопластикой полезна для улучшения остроты зрения.
• Необходимо обращать внимание на системные побочные эффекты длительного применения иммуносупрессоров (поражение почек, нарушение толерантности к глюкозе).

Хирургия катаракты

CQ3: Хирургия катаракты рекомендуется с низкой степенью убедительности. ⁸⁾

Катаракта развивается у 50–85% пациентов к 20 годам. Операция планируется в зависимости от интенсивности помутнения и светобоязни. Сообщается об улучшении зрения в 66–100% прооперированных случаев, однако необходимо обратить внимание на следующие моменты.

• Послеоперационное ухудшение глаукомы: 26,9–50%
• Случаи, требующие хирургии глаукомы: 4–40%
• Синдром переднего капсулярного фиброза (AFS): развитие в 6,4% из 155 глаз (все женщины) ¹⁵⁾
• Риск снижения плотности эндотелиальных клеток роговицы
• Передняя капсулотомия менее 6 мм может выполнять функцию зрачка за счет фиброза

Из-за слабости цинновых связок имплантация интраокулярной линзы требует осторожного подхода.

Hu и соавт. (2024) выполнили факоэмульсификацию с помощью ретро-освещения люстрой у двух пациентов с врожденной аниридией и тяжелой ААК. Из-за помутнения роговицы обычная интраоперационная визуализация была затруднена, но заднее освещение позволило четко визуализировать хрусталик и переднюю капсулу, и через 3 недели после операции корригированная острота зрения улучшилась до 20/200 и 20/1000 соответственно ⁴⁾.

Меры предосторожности при операции по удалению катаракты

Передняя капсула при аниридии очень хрупкая, а цинновы связки слабые, поэтому операция по удалению катаракты сопряжена с высоким риском. Чрезмерные манипуляции на лимбе могут усугубить ААК. Также необходимо обратить внимание на послеоперационный синдром фиброза передней капсулы (AFS) ²⁾.

Ведение глаукомы

CQ4: Настоятельно рекомендуется проводить лечение глаукомы ⁸⁾.

После развития глаукомы ведение осуществляется по следующему 5-этапному алгоритму.

1. Медикаментозная терапия: Бета-блокаторы, симпатомиметики и препараты, связанные с простагландинами (PG), эффективны. Бримонидин (альфа-адренергический агонист) противопоказан детям младше 2 лет из-за риска угнетения ЦНС. При опасении повреждения эпителия роговицы использовать препараты без консервантов.

2. Реконструкция путей оттока (гониотомия, трабекулотомия): Рекомендуется в качестве первой операции ¹⁶⁾. Имеются сообщения о профилактической гониотомии. Однако она может быть неэффективна в случаях, когда остаточная радужка покрывает трабекулу.

3. Фистулизирующая операция (трабекулэктомия): Имеются лишь немногочисленные кратко- и среднесрочные сообщения. В детских глазах результаты, как правило, плохие, послеоперационная фистула глазного яблока возникает примерно в 25% случаев ¹³⁾. Также сообщалось о послеоперационной злокачественной глаукоме.

4. Операция с имплантатом для глаукомы (шунтирующая операция с трубкой): Доступны устройства типа Baerveldt и Ahmed. При введении трубки в факичный глаз рекомендуется направлять ее тангенциально, а не к центру роговицы. Ожидается хороший контроль внутриглазного давления.

5. Цилиарная коагуляция: Крайняя мера. Сообщается, что криокоагуляция цилиарного тела часто приводила к фистуле глазного яблока. Из-за гипоплазии цилиарного тела риск фистулы выше, чем в здоровом глазу.

Q Отличается ли лечение глаукомы при аниридии от обычной глаукомы?

A

Из-за аномалии развития угла передней камеры требуется иной подход, чем при обычной открытоугольной глаукоме. Первым выбором является реконструкция путей оттока, затем хорошим вариантом становится трубчатое шунтирование. Бримонидин противопоказан детям младше 2 лет, а применение антиметаболитов может ухудшить ААК, поэтому требуется осторожное решение ⁸⁾.

Помощь при слабовидении

CQ5: Настоятельно рекомендуется проводить помощь при слабовидении ⁸⁾.

Коррекция рефракции является основой, частота осложнений миопии составляет более 64%.

• Оптические средства коррекции зрения: корригирующие очки, лупы, светозащитные очки, очки для амблиопии (очкового типа или с регулировкой фокуса)
• Неоптические средства коррекции зрения: учебники с крупным шрифтом, подставка для книг, регулировка освещения, типлоскоп, планшетное устройство, увеличивающее устройство для чтения ¹⁷⁾
• В школьном возрасте необходим подбор и обучение использованию средств коррекции зрения в соответствии со зрительными функциями, а также организация учебной среды.
• Важно сотрудничество с учреждениями социального обеспечения, образования и трудоустройства в зависимости от этапа жизни.

Лечение светобоязни

CQ6: Настоятельно рекомендуется проводить лечение светобоязни ⁸⁾.

• Светозащитные очки: Подобрать цвет, максимально уменьшающий светобоязнь, с помощью пробных линз и выписать рецепт.
• Мягкие контактные линзы (МКЛ) с искусственной радужкой: Они оказывают уменьшающее действие на нистагм. Раннее лечение светобоязни может способствовать улучшению фиксации и развития остроты зрения.
• На улице использовать шляпу с широкими полями или зонт, в помещении — непрямое освещение.
• Имплантация искусственной радужки: Существует также метод введения искусственной радужки одновременно с операцией по удалению катаракты ⁵⁾.
• При использовании контактных линз тщательно наблюдать за наличием повреждения стволовых клеток эпителия роговицы.

Образовательная поддержка и система редких заболеваний

Большинство пациентов могут посещать обычные классы, но им требуются вспомогательные средства, такие как увеличенные учебники, планшеты и подставки для книг. Также возможны посещение классов для слабовидящих или использование консультаций по уходу за детьми и образовательных консультаций, предоставляемых школами для слепых или специализированными школами для слабовидящих.

С апреля 2017 года это заболевание признано редким заболеванием, поэтому даже без удостоверения инвалидности пациенты с тяжестью III степени и выше имеют право на финансовую помощь на медицинские расходы и предоставление вспомогательных устройств ⁷⁾. К таким устройствам относятся корректирующие очки, солнцезащитные очки, контактные линзы (в том числе с искусственной радужкой), очки для слабовидящих, трость безопасности для слабовидящих и глазной протез.

6. Патофизиология и подробный механизм развития

Структура и функция гена PAX6

PAX6 охватывает 22 kb геномной ДНК, содержащей 14 экзонов, и кодирует 422 аминокислоты ¹⁾. Он имеет два ДНК-связывающих домена (парный домен и парный гомеодомен) и C-концевой PST-домен (богатый пролином, серином и треонином), который функционирует как активатор транскрипции.

PAX6 регулирует пролиферацию, дифференцировку, миграцию и адгезию клеток. Его мишени включают сам PAX6, а также гены, кодирующие кристаллины хрусталика и кератины роговицы. Экспрессия продолжается в сетчатке, хрусталике и роговице взрослого человека. PAX6 является одним из главных контрольных генов, управляющих органной дифференцировкой в эмбриональном периоде.

Механизм гаплонедостаточности

Большинство мутаций PAX6 вызывают гаплонедостаточность через нонсенс-опосредованный распад мРНК (NMD) ¹⁾. Мутации, вводящие преждевременный стоп-кодон (PTC) (нонсенс-мутации, сдвиг рамки считывания и большинство сплайсинговых мутаций), приводят к типичному фенотипу аниридии.

С другой стороны, если PTC расположен в последнем экзоне или в пределах последних 50 п.н. предпоследнего экзона, он может избежать NMD, и может быть транслирован усеченный белок, что приводит к тяжелому фенотипу ¹⁾.

Сообщается о редком случае сочетания нонсенс-мутации PAX6 c.282C>A (p.Cys94*) и трисомии 21 у одного пациента. Мутация PAX6 возникла de novo, что привело к полной двусторонней аниридии, врожденной глаукоме, AAK и гипоплазии фовеа ²⁾.

Корреляция генотип-фенотип

Хотя четкой корреляции генотип-фенотип не установлено, известны некоторые тенденции ¹⁾.

• Мутации, индуцирующие NMD, и крупные делеции PAX6 приводят к типичной аниридии
• Миссенс-мутации, мутации сдвига рамки считывания и некоторые сплайсинговые мутации могут приводить к более легкой гипоплазии радужки
• Мутации с удлинением C-конца ассоциированы с тяжелым фенотипом (выраженная гипоплазия радужки, тяжелое нарушение зрения) ¹⁾⁶⁾

Угол передней камеры и патогенез глаукомы

В серии гониоскопических исследований Grant и Walton было показано, что на ранних стадиях строма радужки распространяется кпереди на трабекулу, образуя спаечные прикрепления, которые постепенно становятся листовидными и в конечном итоге приводят к закрытию угла ¹⁴⁾. Этот механизм является основным фактором развития глаукомы. Патологически в основе лежат дефект гладкой мышцы с сохранением корня радужки и дисплазия угла.

Молекулярный механизм ААК

ААК в основном вызывается дефицитом лимбальных стволовых клеток (LSCD), но также участвуют аномальная дифференцировка эпителия роговицы, нарушение адгезии, инфильтрация конъюнктивальных клеток и недостаточная продукция слезы. Дефицит матриксной металлопротеиназы 9 (MMP-9), регулируемой PAX6, приводит к накоплению фибрина и инфильтрации воспалительных клеток, нарушая коллагеновую организацию стромы и вызывая потерю прозрачности.

ААК классифицируется на 5 стадий. Стадия I: только периферические эпителиальные аномалии; стадия II: центростремительные эпителиальные изменения (центр не достигнут); стадия III: центральные эпителиальные изменения и периферическая поверхностная неоваскуляризация; стадия IV: поверхностная неоваскуляризация всей роговицы; стадия V: тотальная эпителиальная аномалия и глубокий стромальный рубец ¹⁰⁾.

Существует связь между статусом мутации PAX6 и прогрессированием ААК. У пациентов с PTC или C-концевыми мутациями удлинения ААК прогрессирует с возрастом, тогда как другие типы мутаций могут вызывать непрогрессирующую кератопатию ¹¹⁾.

Патология синдрома Гиллеспи

Синдром Гиллеспи вызывается мутациями в гене ITPR1 ³⁾. ITPR1 принадлежит к семейству рецепторов IP3, образует каналы высвобождения Ca²⁺ и локализуется в эндоплазматическом ретикулуме. Доминантно-негативные мутации влияют на формирование и поддержание сфинктера радужки, вызывая специфическую гипоплазию радужки вокруг зрачка и фиксированный мидриаз.

В обзоре литературы по синдрому Гиллеспи Ciaccio и соавт. (2024) анализ 33 молекулярно подтвержденных случаев показал, что моторное развитие задерживается, но со временем улучшается, умственная отсталость присутствует не во всех случаях (17% имеют нормальный интеллект), а неврологические признаки являются непрогрессирующими ³⁾.

7. Новейшие исследования и перспективы

Пациентам: обязательно прочитайте

Нижеследующая информация находится на стадии исследования или клинических испытаний и не является стандартным лечением, доступным в обычных больницах. Это справочная информация для специалистов о будущих медицинских разработках.

Расширение спектра генетических мутаций

Благодаря распространению технологии полного экзомного секвенирования продолжается идентификация новых мутаций PAX6. В Human PAX6 Mutation Database по состоянию на 2018 год было зарегистрировано 491 мутация, и с тех пор сообщалось еще о примерно 250 новых мутациях ¹⁾. Также выявляются мутации в некодирующих областях, вызывающие аниридию, что позволяет надеяться на выяснение случаев, которые не удавалось диагностировать с помощью традиционных тестов ⁹⁾.

Прогресс в технике хирургии катаракты

При хирургии катаракты в случаях с тяжелой ААК полезна техника визуализации с помощью ретро-освещения типа «люстра» ⁴⁾. Этот метод позволяет безопасно выполнить факоэмульсификацию даже у пациентов с высокой ААК 3–4 степени, что приводит к послеоперационному улучшению зрения.

Прогнозирование генотипа и клинического течения

Становится очевидным, что тип мутации PAX6 влияет на характер прогрессирования ААК. Снижение стоимости генетического тестирования делает прогнозирование клинического течения на основе типа мутации и раннее вмешательство реалистичными вариантами.

Генетическое разнообразие и комбинированные фенотипы

В случаях сочетания аниридии и трисомии 21 сообщалось о примерах относительно легкого течения, несмотря на сосуществование обоих заболеваний ²⁾. Понимание влияния сосуществования нескольких генетических нарушений у одного пациента на фенотип может дать важные знания для будущей персонализированной медицины.

Молекулярно-таргетная терапия и генная терапия

Применение препарата для «прочитывания» преждевременных стоп-кодонов (аталурен) при мутациях PTC-типа для лечения аниридии изучается на уровне фундаментальных исследований ⁸⁾. Что касается генной терапии PAX6, ведутся фундаментальные исследования по замещению гена с помощью вектора AAV-PAX6 на мышиной модели с мутацией Sey. Ожидается переход к клиническим испытаниям в будущем.

Регенеративная медицина роговицы и искусственная радужка

Клинические испытания трансплантации листов эпителиальных клеток роговицы, полученных из iPS-клеток, проводятся в Японии и за рубежом, привлекая внимание как новый метод лечения ААК ⁸⁾. Что касается искусственной радужки (например, CustomFlex Artificial Iris), за рубежом накоплен опыт использования. Контактные линзы с искусственной радужкой покрываются страховкой как вспомогательные средства.

Регистровые исследования и будущие перспективы

Согласно клиническим рекомендациям (2021 г.), накопление крупномасштабных регистровых данных в Японии для понимания реальной ситуации и пересмотр рекомендаций на основе повышения качества доказательств рассматриваются как важные будущие задачи ⁸⁾. Ожидается оптимизация прогнозирования прогрессирования ААК и раннего вмешательства на основе индивидуальных генетических мутаций.

---

8. Список литературы

1. Wang Q, Wei WB, Shi XY, Rong WN. A novel PAX6 variant as the cause of aniridia in a Chinese patient with SRRRD. BMC Med Genomics. 2023;16:182.
2. Vasilyeva TA, Sukhanova NV, Marakhonov AV, et al. Co-Occurrence of Congenital Aniridia Due to Nonsense PAX6 Variant p.(Cys94*) and Chromosome 21 Trisomy in the Same Patient. Int J Mol Sci. 2023;24:15527.
3. Ciaccio C, Taddei M, Pantaleoni C, et al. Phenotypic Spectrum and Natural History of Gillespie Syndrome. An Updated Literature Review with 2 New Cases. Cerebellum. 2024;23:2655-2670.
4. Hu J, Hu CC. Chandelier retroillumination-assisted cataract surgery in two cases of congenital aniridia with severe aniridia-associated keratopathy: case series. Ther Adv Ophthalmol. 2024;16:1-5.
5. Christodoulou E, Batsos G, Parikakis E, et al. Combined Post-Traumatic Total Aniridia and Glaucoma Management. Case Rep Ophthalmol. 2021;12:204-207.
6. Ratna R, Tibrewal S, Gour A, et al. A rare case of congenital aniridia with an unusual run-on mutation in PAX6 gene. Indian J Ophthalmol. 2022;70:2661-2664.
7. 大家義則, 川崎諭, 西田希, 他；厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業. 無虹彩症の診断基準および重症度分類. 日眼会誌. 2020;124:83-88.
8. 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業「角膜難病の標準的診断法および治療法の確立を目指した調査研究」研究班. 無虹彩症の診療ガイドライン. 日眼会誌. 2021;125:38-79.
9. Lim HT, Kim DH, Kim H. PAX6 aniridia syndrome: clinics, genetics, and therapeutics. Curr Opin Ophthalmol. 2017;28:436-447.
10. Edén U, Riise R, Tornqvist K. Corneal involvement in congenital aniridia. Cornea. 2010;29:1096-1102.
11. Nishida K, Kinoshita S, Ohashi Y, et al. Ocular surface abnormalities in aniridia. Am J Ophthalmol. 1995;120:368-375.
12. Holland EJ, Djalilian AR, Schwartz GS. Management of aniridic keratopathy with keratolimbal allograft: a limbal stem cell transplantation technique. Ophthalmology. 2003;110:125-130.
13. Wiggins RE Jr, Tomey KF. The results of glaucoma surgery in aniridia. Arch Ophthalmol. 1992;110:503-505.
14. Grant WM, Walton DS. Progressive changes in the angle in congenital aniridia, with development of glaucoma. Trans Am Ophthalmol Soc. 1974;72:207-228.
15. Tsai JH, Freeman JM, Chan CC, et al. A progressive anterior fibrosis syndrome in patients with postsurgical congenital aniridia. Am J Ophthalmol. 2005;140:1075-1079.
16. Adachi M, Dickens CJ, Hetherington J Jr, et al. Clinical experience of trabeculotomy for the surgical treatment of aniridic glaucoma. Ophthalmology. 1997;104:2121-2125.
17. Vincent SJ. The use of contact lenses in low vision rehabilitation: optical and therapeutic applications. Clin Exp Optom. 2017;100:513-521.