Аниридия

Ключевые моменты

Основные сведения о заболевании

• Аниридия — редкое врожденное заболевание, характеризующееся различной степенью отсутствия радужной оболочки; распространенность составляет примерно 1:40 000–1:100 000.
• В большинстве случаев причиной является гаплонедостаточность вследствие гетерозиготных мутаций гена PAX6; примерно в 2/3 случаев наследование аутосомно-доминантное.
• Почти всегда сопровождается гипоплазией центральной ямки, что приводит к нистагму и снижению остроты зрения (корригированная острота зрения около 0,1–0,2).
• Глаукома, катаракта и ассоциированная с аниридией кератопатия (AAK) являются поздними и прогрессирующими осложнениями; необходимо регулярное наблюдение.
• При спорадической аниридии возможен синдром WAGR (сочетание опухоли Вильмса, аномалий мочеполовой системы и умственной отсталости); требуется генетическое тестирование и скрининг опухолей почек с помощью УЗИ брюшной полости.
• Радикального лечения не существует; основой ведения является слабовидение для максимального использования остаточного зрения и индивидуальное лечение каждого осложнения.
• В 2017 году заболевание было включено в перечень редких заболеваний; при степени тяжести III и выше предусмотрена финансовая поддержка на медицинские расходы ⁷⁾.
• Требуется постоянное наблюдение и лечение кератопатии, катаракты, глаукомы, слабовидения и светобоязни ⁸⁾.

1. Что такое аниридия

Аниридия — редкое врожденное заболевание, характеризующееся различной степенью недоразвития или отсутствия радужной оболочки. Название «аниридия» является неточным, так как при гониоскопии или ультразвуковой биомикроскопии (УБМ) почти всегда обнаруживаются фрагменты ткани радужки.

Распространенность составляет примерно 1:40 000–1:100 000; значимых расовых или половых различий не описано ¹⁾. По МКБ-10 классифицируется как Q13.1.

Это панокулярное заболевание, поражающее не только радужку, но и роговицу, хрусталик, угол передней камеры, центральную ямку и зрительный нерв ¹⁾, и проявляющееся множеством угрожающих зрению глазных осложнений. Прогноз по зрению в целом неблагоприятный; корригированная острота зрения часто составляет около 0,1. Зрачковая реакция отсутствует, но аккомодация сохранена; в 60–90% случаев поражение двустороннее.

Выделяют следующие три фенотипа.

Изолированная аниридия

Частота: около 2/3 всех случаев.

Тип наследования: аутосомно-доминантный (АД).

Особенности: обусловлена мутациями гена PAX6. Не сопровождается системными проявлениями. Пенетрантность полная, но экспрессивность вариабельна.

Синдром WAGR

Частота: часть спорадических случаев.

Тип наследования: смежная делеция генов PAX6 и WT1.

Особенности: сочетается с опухолью Вильмса, аномалиями мочеполовой системы и умственной отсталостью. Риск опухоли достигает 50%.

Синдром Жиляспи

Частота: около 2% всех случаев.

Тип наследования: мутации гена ITPR1.

Особенности: сопровождается мозжечковой атаксией и интеллектуальными нарушениями. Характерна специфическая аномалия радужки с фиксированным мидриазом³⁾.

Спорадическая аниридия составляет около 1/3 всех случаев и возникает вследствие de novo делеции в 11p13, включающей PAX6. Если делеция распространяется на соседний ген WT1, это приводит к синдрому WAGR¹⁾. У 25–30% пациентов со спорадической аниридией развивается опухоль Вильмса, относительный риск составляет 67.

PAX6 является главным регуляторным геном формирования глаза и участвует в развитии глаза, нервной трубки, обонятельной луковицы, островков Лангерганса поджелудочной железы и обонятельного эпителия. Заболевание возникает при потере функции одной аллели (гаплонедостаточность), а мутации в обеих аллелях приводят к летальному исходу на эмбриональной стадии. В 2017 году аниридия была включена в перечень редких заболеваний, определяемых Законом о редких заболеваниях, и при тяжести III степени и выше (см. раздел «Диагностика и обследование») предоставляется финансовая поддержка на медицинские расходы⁷⁾.

Q Может ли анниридия развиться, если в семье не было случаев этого заболевания?

A

Спорадические случаи (новые мутации) составляют около 1/3 всех случаев и могут возникать без семейного анамнеза. При спорадических случаях существует вероятность синдрома WAGR, поэтому важны генетическое тестирование и скрининг на опухоль Вильмса с помощью УЗИ брюшной полости.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Law SK, et al. Asymmetric phenotype of Axenfeld-Rieger anomaly and aniridia associated with a novel PITX2 mutation. Mol Vis. 2011. Figure 2. PMCID: PMC3102021. License: CC BY.

На фотографии переднего сегмента глаза радужка почти полностью отсутствует, по краю роговицы виден очень тонкий остаток радужки. Зрачковая область значительно расширена, просвечивает красный рефлекс — типичная клиническая картина анниридии.

Субъективные симптомы

Большинство случаев анниридии выявляется при рождении из-за аномалий радужки и зрачка или в младенчестве из-за нистагма.

• Светобоязнь (чувствительность к свету): из-за отсутствия радужки количество света, попадающего в глаз, не регулируется, что вызывает сильную светобоязнь.
• Нистагм: горизонтальный маятникообразный нистагм, связанный с гипоплазией фовеа, обычно появляется в течение первых 6 недель жизни.
• Снижение остроты зрения: из-за гипоплазии фовеа корригированная острота зрения обычно составляет 0,1–0,2.

Клинические признаки

Фенотип варьирует между семьями и внутри семьи, но различия между правым и левым глазом обычно невелики.

• Радужка: варьирует от почти полного отсутствия до легкой гипоплазии. В легких случаях зрачок может выглядеть нормальным, но аномалии выявляются при диафаноскопии радужки.
• Гипоплазия фовеа: наблюдается практически во всех случаях, характеризуется ослаблением фовеолярного рефлекса, гипопигментацией макулы и наличием ретинальных сосудов, пересекающих область фовеа. На ОКТ выявляется отсутствие фовеолярного углубления¹⁾.
• Катаракта: врожденное помутнение переднего полюса является типичным; помутнения, влияющие на зрительную функцию, в конечном итоге развиваются у 50–85% пациентов. Обычно появляются в течение первых 20 лет жизни⁶⁾. Считается, что катаракта встречается примерно у 80% пациентов.
• Глаукома: Сообщаемая частота варьирует от 50 до 75%. Обычно развивается в позднем детстве или во взрослом возрасте, поэтому необходима регулярная оценка внутриглазного давления в течение всего детства. Предполагаются два механизма развития глаукомы: высокое сопротивление оттоку водянистой влаги в трабекулярной сети и сращение остаточной радужки в крайней периферии с трабекулярной сетью, приводящее к закрытоугольной глаукоме.
• Аниридия-ассоциированная кератопатия (ААК): Прогрессирующее помутнение роговицы, частота составляет 20–80%. Наблюдается утолщение и васкуляризация периферической роговицы с распространением к центру ²⁾. Роговица толще, чем у здоровых людей. В детстве роговица прозрачна, но с возрастом постепенно прогрессирует конъюнктивальная инвазия с образованием паннуса с сосудами.
• Подвывих хрусталика: Встречается редко, обычно со смещением вверх ¹⁾. Цинновы связки слабые.
• Гипоплазия зрительного нерва: Встречается примерно в 10% случаев.
• Аномалии рефракции и косоглазие: Часто сопровождаются высокой аметропией, наиболее частым отклонением является эзотропия.
• Птоз: Двусторонний птоз наблюдается у 10% пациентов.

Q Какова острота зрения при аниридии?

A

Основной причиной является гипоплазия фовеа, поэтому корригированная острота зрения часто составляет 0,1–0,2. При сочетании с гипоплазией макулы прогноз зрения особенно неблагоприятный. Коррекция рефракции и низкозрительная помощь с раннего детства важны для зрительного развития.

Внеглазные осложнения

PAX6 экспрессируется не только в тканях глаза, но и в центральной нервной системе, островках Лангерганса поджелудочной железы и обонятельном эпителии, поэтому могут наблюдаться следующие внеглазные осложнения ⁸⁾.

• Опухоль Вильмса: При синдроме WAGR частота составляет 0–26,9%, около 30% спорадических случаев развиваются к 5 годам ⁸⁾
• Аномалии мочеполовой системы: 0–33,3% ⁸⁾
• Задержка психического развития: 0–50% ⁸⁾
• Аномалии центральной нервной системы: Агенезия шишковидной железы 30%, тяжелые нарушения развития головного мозга 10%
• Агенезия мозолистого тела, эпилепсия, аносмия, непереносимость глюкозы: Отражают мультиорганную экспрессию PAX6
• Системные осложнения синдрома WAGR: аномалии зубов 35%, скелетно-мышечные аномалии 13%, снижение обоняния 5%, сахарный диабет 7% и др.⁸⁾

Важными факторами, определяющими зрительную функцию, являются глаукома, гипоплазия желтого пятна, нистагм, кератопатия, катаракта и аномалии радужки. Поскольку нарушения поля зрения и остроты зрения, вызванные глаукомой, необратимы, контроль внутриглазного давления является наиболее важным при наблюдении⁸⁾.

3. Причины и факторы риска

Большинство случаев врожденной аниридии вызваны гетерозиготными мутациями в гене PAX6, расположенном на коротком плече 11-й хромосомы (11p13). Основным механизмом развития является гаплонедостаточность PAX6¹⁾.

Ген PAX6 является главным регуляторным геном формирования глаза и играет важную роль в развитии глаза, нервной трубки, обонятельной луковицы и поджелудочной железы. Для нормального развития глаза необходимы две копии PAX6, и потеря функции одной копии приводит к аниридии¹⁾.

В когортном исследовании китайских пациентов причинные мутации в гене PAX6 были выявлены в 96,9% случаев¹⁾. При типичной аниридии в 96% случаев обнаруживаются мутации, индуцирующие нонсенс-опосредованный распад мРНК (NMD), или крупные делеции¹⁾.

Патологически наблюдается отсутствие гладких мышц при сохранении корня радужки, а также недоразвитие угла передней камеры. Отмечается дисфункция стволовых клеток эпителия роговицы, приводящая к аномалиям эпителия и мембраны Боумена, а также к образованию васкуляризированного паннуса.

Ниже приведено распределение мутаций PAX6, вызывающих фенотип аниридии.

Тип мутации	Частота
Нонсенс-мутация	~39%
Мутация сдвига рамки	~25%
Сплайс-мутация	~13%
миссенс-мутация	около 12%

Мутации с удлинением (C-концевые мутации) составляют около 5% и приводят к продукции аномально удлиненного белка PAX6 из-за преобразования стоп-кодона в кодирующий кодон ⁶⁾. C-концевые мутации часто сопровождаются тяжелой гипоплазией радужки и выраженными нарушениями зрения ¹⁾⁶⁾.

Генетические мутации чаще всего относятся к PTC-типу, также описаны миссенс-мутации ⁷⁾. Что касается полезности генетического тестирования, с помощью секвенирования по Сэнгеру или NGS мутации выявляются почти у 85% пациентов с изолированной аниридией. Кроме того, с помощью MLPA или CMA делеции в гене PAX6 или цис-регуляторной области обнаруживаются почти у 15% пациентов ⁸⁾.

Wang (2023) впервые идентифицировал мутацию со сдвигом рамки c.640_646del (p.R214Pfs*28) и сообщил о случае с полным отсутствием радужки, гипоплазией фовеа, эктопией хрусталика и отслойкой сетчатки ¹⁾.

Ratna и соавт. (2022) идентифицировали мутацию с удлинением c.1268A>T (p.*423L) в индийской семье. У пораженных наблюдались полная аниридия, нистагм, гипоплазия фовеа, ААК, верхний подвывих хрусталика, миопия высокой степени и атрофия зрительного нерва, что указывает на тяжелый фенотип, вызванный C-концевой мутацией ⁶⁾.

Риск синдрома WAGR

При спорадической аниридии крупные делеции, включающие ген WT1 в дополнение к PAX6, вызывают синдром WAGR. Риск опухоли Вильмса при делеции WT1 составляет до 50% ¹⁾. При подозрении на синдром WAGR генетическое тестирование позволяет подтвердить делеции PAX6 и WT1, оценить риск опухоли Вильмса и наблюдать за задержкой развития ⁸⁾. Оценка области WT1 с помощью генетического тестирования необходима; считается, что у 30% спорадических случаев опухоль Вильмса развивается к 5 годам. Поскольку ген WT1 расположен рядом с PAX6, делеция короткого плеча хромосомы 11 (11p13), затрагивающая оба гена, приводит к сочетанию аниридии с опухолью Вильмса.

Генетическая основа синдрома Жиляспи

Синдром Жиляспи вызывается гетерозиготной доминантно-негативной или биаллельной мутацией гена ITPR1 ³⁾. Сообщается о 37 подтвержденных молекулярной диагностикой случаях, причем остаток Gly2554 известен как горячая точка ³⁾.

Профилактика и повседневный уход

• Детям с диагнозом спорадической аниридии следует регулярно проходить УЗИ брюшной полости для раннего выявления опухоли Вильмса.
• При выраженной светобоязни рекомендуется использовать солнцезащитные очки.
• Важно проводить коррекцию рефракции с раннего возраста, чтобы максимально стимулировать зрительное развитие.
• Регулярные визиты к офтальмологу помогут своевременно выявить и лечить глаукому, катаракту и кератопатию.

4. Методы диагностики и обследования

Диагностические критерии

Диагноз аниридии устанавливается на основании следующих критериев (2020 г.)⁷⁾.

A. Симптомы

1. Двустороннее нарушение зрения
2. Светобоязнь

B. Данные обследования

1. Щелевая лампа: аномалии развития радужки от частичной атрофии до полного отсутствия радужки
2. Офтальмоскопия и ОКТ: гипоплазия желтого пятна (нечеткость макулярного пигмента, углубления центральной ямки и бессосудистой зоны центральной ямки)
3. Щелевая лампа: лимбальная недостаточность, помутнение роговицы
4. Щелевая лампа: катаракта (встречается примерно в 80% случаев)
5. УЗИ, МРТ, КТ: микрофтальм
6. Нистагм
7. Тонометрия: глаукома (развивается в 50–75% случаев вследствие дисплазии угла передней камеры)

C. Заболевания для дифференциальной диагностики

• Атрофия радужки вследствие перенесенной инфекции, вызванной вирусами семейства герпеса
• Дефект радужки после травмы или внутриглазной хирургии
• Колобома радужки, связанная с незаращением глазной щели
• Аномалия Ригера
• Синдром иридокорнеального эндотелия (ICE)

E. Генетическое тестирование: патогенная мутация гена PAX6 или делеция в области 11p13

Диагностические категории⁷⁾:

• Определенный: A (любой) + B1 + E, исключение C
• Вероятный: ① A + B1 + F (семейный анамнез), ② A + B1 + B2, ③ A + B1 + B3
• Возможный: только A + B1

Классификация по степени тяжести

Классификация по степени тяжести для признания заболевания редким (нанбё) определена в четырех стадиях⁷⁾.

Степень тяжести	Определение
I степень	Поражение одного глаза, другой глаз здоров
II степень	Поражение обоих глаз, корригированная острота зрения лучшего глаза 0,3 и выше
III степень	Поражение обоих глаз, корригированная острота зрения лучшего глаза от 0,1 до 0,3
IV степень	Поражение обоих глаз, корригированная острота зрения лучшего глаза менее 0,1

Даже при I–III степени, если имеется сужение поля зрения вследствие глаукомы и т.п. (центральное остаточное поле зрения в пределах 20° по Goldmann I/4), степень тяжести повышается на одну ступень. Степень тяжести III и выше является основанием для субсидирования медицинских расходов ⁷⁾.

Клиническая диагностика

Клиническая диагностика проста при выявлении дефекта или недоразвития радужки с помощью щелевой лампы. Оценка остаточной ткани радужки проводится с помощью гониоскопии или ультразвуковой биомикроскопии. Также проверяется наличие аномалий развития угла передней камеры.

Офтальмологическое обследование

Систематически оцениваются следующие глазные осложнения:

• Фовеолярная гипоплазия: с помощью ОКТ оценивается наличие или отсутствие фовеолярного углубления. Типичная картина — нормальная толщина сетчатки без фовеолярного углубления.
• Внутриглазное давление: регулярно измеряется в течение всего детского возраста. Возраст начала варьирует от врожденной глаукомы до глаукомы взрослых.
• Роговица: оценивается наличие и степень прогрессирования AAK. Центральная толщина роговицы часто увеличена ⁶⁾.
• Хрусталик: проверяется наличие переднекапсулярных помутнений, кортикальных помутнений и подвывиха.
• Зрительный нерв: оценивается наличие гипоплазии или колобомы.

Генетическое тестирование

Наиболее важной целью генетической оценки аниридии является подтверждение того, распространяется ли делеция PAX6 на ген WT1¹⁾. Полноэкзомное секвенирование и MLPA используются для оценки мутаций и делеций в областях PAX6 и WT1¹⁾²⁾.

Системный скрининг

• УЗИ органов брюшной полости: скрининг на опухоль Вильмса. При спорадических случаях рекомендуется наблюдение каждые несколько месяцев.
• МРТ головы: оценка аномалий обонятельных луковиц, мозжечка и мозолистого тела.
• Оценка развития: оценка когнитивных функций и поведения.

Q Обязательно ли генетическое тестирование?

A

При спорадической аниридии оценка риска опухоли Вильмса из-за делеции гена WT1 напрямую влияет на прогноз выживаемости¹⁾. Даже при семейных случаях из-за фенотипической вариабельности рекомендуется подтверждение диагноза с помощью генетического тестирования и генетическое консультирование.

5. Стандартные методы лечения

Радикального лечения аниридии не существует. Основой ведения является слабовидение, максимально использующее остаточное зрение, и индивидуальное лечение каждого осложнения⁸⁾.

Ведение кератопатии (AAK)

Трансплантация роговицы при помутнении стромы роговицы должна проводиться с осторожностью⁸⁾.

Трансплантация роговицы может краткосрочно улучшить зрение, но улучшение ограничено из-за сопутствующих состояний, таких как гипоплазия макулы. В долгосрочной перспективе прогрессирование глаукомы и дисфункция трансплантата приводят к плохому зрительному прогнозу.

• Частота отторжения сквозной кератопластики: 64% (по данным Kremer)
• Частота неудачи трансплантата при двухэтапной сквозной кератопластике после лимбальной трансплантации: 30% (сообщение Holland) ¹²⁾
• Анатомическая сохранность Boston KPro: 77–100% (среднесрочно), 87% (долгосрочно 4,5 года)
• Глаукома после Boston KPro: высокая частота 14,3–88%
• Формирование ретропротезной мембраны после Boston KPro: 13,3–61%

При недостаточности лимбальных стволовых клеток роговицы рассматривается хирургическое лечение ⁸⁾.

• Аллогенная лимбальная трансплантация: у 6 пациентов (12 глаз) средняя острота зрения по logMAR улучшилась с 1,4 до 0,35 (наблюдение 64,4 месяца) ¹²⁾
• Трансплантация культивированных аутологичных эпителиальных клеток слизистой оболочки полости рта: у 76,4% из 17 глаз роговица стала прозрачной, у 88,2% улучшилось зрение ¹¹⁾
• При сопутствующем помутнении стромы роговицы комбинация с кератопластикой полезна для улучшения зрения
• Необходимо обращать внимание на системные побочные эффекты при длительном применении иммуносупрессоров (поражение почек, нарушение толерантности к глюкозе)

Хирургия катаракты

Хирургия катаракты рассматривается с учетом степени помутнения и светобоязни ⁸⁾.

Катаракта развивается у 50–85% пациентов к 20 годам. Операция планируется в зависимости от интенсивности помутнения и светобоязни. Сообщается, что у 66–100% прооперированных пациентов наблюдается улучшение зрения, однако необходимо учитывать следующие моменты.

• Ухудшение глаукомы после операции: 26,9–50%
• Случаи, требующие антиглаукомной операции: 4–40%
• Синдром переднего фиброза (Anterior Fibrosis Syndrome, AFS): развился у 6,4% из 155 глаз (все женщины) ¹⁵⁾
• риск снижения плотности эндотелиальных клеток роговицы
• капсулорексис менее 6 мм может выполнять функцию зрачка за счет фиброза

Из-за слабости цинновых связок имплантация интраокулярной линзы требует осторожного подбора показаний.

Hu и соавт. (2024) выполнили факоэмульсификацию с использованием хрусталика с задним освещением у двух пациентов с врожденной аниридией и тяжелой ААК. Из-за помутнения роговицы обычная интраоперационная визуализация была затруднена, но освещение сзади позволило четко визуализировать хрусталик и переднюю капсулу; через 3 недели после операции корригированная острота зрения улучшилась до 20/200 и 20/1000 соответственно ⁴⁾.

Меры предосторожности при операции по удалению катаракты

Передняя капсула при аниридии очень хрупкая, а цинновы связки слабы, поэтому операция по удалению катаракты сопряжена с высоким риском. Чрезмерные манипуляции в области лимба могут усугубить ААК. Также следует обратить внимание на послеоперационный синдром фиброза передней капсулы (AFS) ²⁾.

Ведение глаукомы

Глаукома напрямую влияет на зрительный прогноз, поэтому ее следует активно лечить ⁸⁾.

После развития глаукомы ведение осуществляется по следующему 5-этапному алгоритму.

1. Медикаментозная терапия: эффективны бета-блокаторы, симпатомиметики и препараты простагландинового ряда. Бримонидин (альфа-адреномиметик) противопоказан детям младше 2 лет из-за риска угнетения ЦНС. При подозрении на повреждение эпителия роговицы следует использовать препараты без консервантов.

2. Восстановление путей оттока (гониотомия, трабекулотомия): рекомендуется в качестве первой операции ¹⁶⁾. Имеются сообщения о профилактической гониотомии. Однако в случаях, когда остаточная радужка покрывает трабекулярную сеть, процедура может быть неэффективной.

3. Фильтрующая хирургия (трабекулэктомия): имеются лишь краткосрочные и среднесрочные сообщения на небольшом числе пациентов. У детей результаты, как правило, хуже; послеоперационная гипотония глазного яблока возникает примерно в 25% случаев ¹³⁾. Также сообщалось о послеоперационной злокачественной глаукоме.

4. Имплантация глаукомного дренажа (трубчатый шунт): доступны устройства типа Baerveldt и Ahmed. При имплантации трубки в факичный глаз рекомендуется направлять ее не к центру роговицы, а по касательной. Ожидается хороший контроль внутриглазного давления.

5. Циклокоагуляция: метод последнего выбора. Сообщается, что при криокоагуляции цилиарного тела у многих пациентов развивается гипотония глазного яблока. Из-за гипоплазии цилиарного тела риск гипотонии выше, чем в здоровых глазах.

Q Отличается ли лечение глаукомы при аниридии от лечения обычной глаукомы?

A

Из-за аномалий развития угла передней камеры требуется иной подход, чем при обычной открытоугольной глаукоме. Первым выбором является реконструкция путей оттока, затем хорошим вариантом становится шунтирующая хирургия. Бримонидин противопоказан детям младше 2 лет, а применение антиметаболитов может усугубить ААК, поэтому требуется осторожное решение ⁸⁾.

Уход при слабовидении

Уход при слабовидении следует начинать на ранних стадиях⁸⁾.

Основой является коррекция рефракции, частота сопутствующей миопии составляет 64% и более.

• Оптические вспомогательные средства: корректирующие очки, лупы, светозащитные очки, очки для слабовидящих (накладные и с регулировкой фокуса)
• Неоптические вспомогательные средства: учебники с увеличенным шрифтом, подставки для книг, регулировка освещения, типлоскоп, планшеты, увеличивающие устройства для чтения¹⁷⁾
• В школьном возрасте необходим подбор и обучение использованию вспомогательных средств в зависимости от зрительных функций, а также организация учебной среды
• Важно сотрудничество с учреждениями социального обеспечения, образования и трудоустройства в зависимости от этапа жизни

Лечение светобоязни

Лечение светобоязни важно для сохранения развития зрительных функций и качества жизни⁸⁾.

• Светозащитные очки: подбираются с помощью пробных линз, выбирая цвет, максимально уменьшающий светобоязнь.
• Мягкие контактные линзы (МКЛ) с искусственной радужкой: обладают эффектом уменьшения нистагма. Раннее лечение светобоязни может способствовать улучшению фиксации и остроты зрения.
• На улице использовать широкополые шляпы или зонты, в помещении — непрямое освещение.
• Имплантация искусственной радужки: возможна одновременная имплантация искусственной радужки при операции по удалению катаракты⁵⁾.
• При использовании контактных линз необходимо тщательно наблюдать за наличием повреждения стволовых клеток эпителия роговицы.

Образовательная поддержка и система редких заболеваний

Большинство пациентов могут посещать обычные классы, но им может потребоваться поддержка, такая как увеличенные учебники, планшеты и подставки для книг. Также возможны варианты посещения классов для слабовидящих или консультации по воспитанию и образованию в школах для слепых и специализированных школах для детей с нарушениями зрения.

С апреля 2017 года это заболевание признано редким, поэтому даже без получения удостоверения инвалидности пациенты с тяжестью III степени и выше имеют право на субсидирование медицинских расходов и предоставление вспомогательных средств⁷⁾. К вспомогательным средствам относятся корректирующие очки, светозащитные очки, контактные линзы (включая с искусственной радужкой), очки для слабовидящих, трость для слепых и глазной протез.

6. Патофизиология и подробный механизм развития

Структура и функция гена PAX6

Ген PAX6 охватывает 22 кб геномной ДНК, включая 14 экзонов, и кодирует 422 аминокислоты¹⁾. Он содержит два ДНК-связывающих домена (парный домен и парный гомеодомен), а C-концевой PST-домен (богатый пролином, серином и треонином) функционирует как активатор транскрипции.

PAX6 регулирует пролиферацию, дифференцировку, миграцию и адгезию клеток, а его мишени включают сам PAX6, а также гены, кодирующие кристаллины хрусталика и кератины роговицы. Экспрессия PAX6 сохраняется в сетчатке, хрусталике и роговице взрослых. Ген PAX6 является одним из мастер-контрольных генов, управляющих органогенезом в эмбриональном периоде.

Механизм гаплонедостаточности

Большинство мутаций PAX6 вызывают гаплонедостаточность через нонсенс-опосредованный распад мРНК (NMD)¹⁾. Мутации, вводящие преждевременный стоп-кодон (PTC) (нонсенс-мутации, мутации сдвига рамки и большинство сплайсинговых мутаций), приводят к типичному фенотипу аниридии.

С другой стороны, если PTC расположен в последнем экзоне или в пределах 50 п.н. от конца предпоследнего экзона, он может избежать NMD, что приводит к трансляции усеченного белка и потенциально тяжелому фенотипу¹⁾.

Сообщалось о редком случае сочетания нонсенс-мутации PAX6 c.282C>A (p.Cys94*) и трисомии 21 у одного пациента. Мутация PAX6 возникла de novo и привела к полной двусторонней аниридии, врожденной глаукоме, ААК и гипоплазии фовеа²⁾.

Генотип-фенотипические корреляции

Хотя четкая генотип-фенотипическая корреляция не установлена, известны некоторые тенденции¹⁾.

• Мутации, индуцирующие NMD, и крупные делеции PAX6 приводят к типичной аниридии
• Миссенс-мутации, некоторые сплайсинговые мутации и мутации, не вызывающие NMD, могут проявляться более легкой формой гипоплазии радужки
• Мутации с удлинением C-конца ассоциированы с тяжелым фенотипом (выраженная иридогипоплазия, тяжелое нарушение зрения)¹⁾⁶⁾

Механизмы развития глаукомы и патология угла передней камеры

В серии гониоскопических исследований Grant и Walton было показано, что на ранних стадиях строма радужки распространяется кпереди на трабекулярную сеть, образуя синехиеподобные сращения, которые постепенно становятся листовидными и в конечном итоге приводят к закрытию угла¹⁴⁾. Этот механизм является основным в развитии глаукомы. Патологически в основе лежит дефект гладкой мышцы с сохранением корня радужки и недоразвитие угла передней камеры.

Молекулярные механизмы ААК

ААК в основном вызывается недостаточностью лимбальных стволовых клеток (LSCD), однако также участвуют аномальная дифференцировка и адгезия эпителия роговицы, инфильтрация конъюнктивальных клеток и недостаточная продукция слезной жидкости. Дефицит матриксной металлопротеиназы 9 (MMP-9), регулируемой PAX6, приводит к накоплению фибрина и инфильтрации воспалительных клеток, а нарушение коллагеновой архитектуры стромы ведет к потере прозрачности.

ААК классифицируется на 5 стадий. Стадия I: изменения только периферического эпителия; Стадия II: центростремительные эпителиальные изменения (центр не затронут); Стадия III: эпителиальные изменения центральной роговицы и поверхностная неоваскуляризация по периферии; Стадия IV: поверхностная неоваскуляризация всей роговицы; Стадия V: эпителиальные изменения всей роговицы и глубокие стромальные рубцы¹⁰⁾.

Существует связь между статусом мутации PAX6 и прогрессированием ААК. У пациентов с PTC или мутациями, удлиняющими C-конец, ААК прогрессирует с возрастом, тогда как при других типах мутаций может наблюдаться непрогрессирующая кератопатия¹¹⁾.

Патогенез синдрома Жиляспи

Синдром Жиляспи вызывается мутациями в гене ITPR1³⁾. ITPR1 является членом семейства рецепторов IP3, образует Ca²⁺-высвобождающие каналы и локализуется в эндоплазматическом ретикулуме. Доминантно-негативные мутации влияют на формирование и поддержание сфинктера радужки, приводя к специфической иридогипоплазии вокруг зрачка и фиксированному мидриазу.

В обзоре литературы по синдрому Жиляспи Ciaccio и соавт. (2024) проанализировали 33 молекулярно подтвержденных случая и подтвердили, что моторное развитие задерживается, но со временем улучшается, умственная отсталость наблюдается не у всех (17% имеют нормальный интеллект), а неврологические признаки являются непрогрессирующими³⁾.

7. Новейшие исследования и перспективы

Пациентам: обязательно прочитайте

Нижеследующая информация относится к текущим исследованиям или клиническим испытаниям и не является стандартным лечением, доступным в обычных больницах. Это справочная информация для специалистов о будущем развитии медицины.

Расширение спектра генетических мутаций

Благодаря распространению технологий полного экзомного секвенирования продолжается идентификация новых мутаций PAX6. По состоянию на 2018 год в базе данных Human PAX6 Mutation Database было зарегистрировано 491 мутация, и с тех пор сообщалось еще о примерно 250 новых мутациях¹⁾. Также выявляются случаи, когда мутации в некодирующих областях вызывают аниридию, что позволяет надеяться на объяснение случаев, которые ранее не удавалось диагностировать с помощью стандартных методов⁹⁾.

Прогресс в технике хирургии катаракты

При хирургии катаракты у пациентов с тяжелой ААК полезна техника визуализации с помощью хрусталикового ретроиллюминатора⁴⁾. Этот метод позволяет безопасно выполнять факоэмульсификацию даже у пациентов с ААК 3–4 степени, что приводит к улучшению послеоперационной остроты зрения.

Прогнозирование генотипа и клинического течения

Становится очевидным, что характер прогрессирования ААК различается в зависимости от типа мутации PAX6. Снижение стоимости генетического тестирования делает прогнозирование клинического течения на основе типа мутации и раннее вмешательство реальными вариантами.

Генетическое разнообразие и комбинированные фенотипы

В случаях сочетания аниридии и трисомии 21, несмотря на сосуществование обоих заболеваний, сообщалось о относительно легком течении²⁾. Понимание влияния на фенотип при наличии у одного пациента нескольких генетических нарушений может дать важные сведения для будущей персонализированной медицины.

Таргетная молекулярная терапия и генная терапия

На уровне фундаментальных исследований изучается применение препарата, вызывающего пропуск стоп-кодонов (аталурен), при мутациях типа PTC для лечения аниридии⁸⁾. Что касается генной терапии PAX6, ведутся фундаментальные исследования по генному замещению с использованием вектора AAV-PAX6 на модели мышей с мутацией Sey. Ожидается переход к клиническим испытаниям в будущем.

Регенеративная медицина роговицы и искусственная радужка

Клинические испытания трансплантации листов эпителиальных клеток роговицы, полученных из iPS-клеток, проводятся в Японии и за рубежом, что привлекает внимание как новый метод лечения ААК⁸⁾. Что касается искусственной радужки (например, CustomFlex Artificial Iris), накоплен опыт использования за рубежом. Контактные линзы с искусственной радужкой как вспомогательное средство подлежат страховому покрытию.

Регистровые исследования и будущие перспективы

Важной задачей на будущее является накопление данных крупных регистров в Японии для понимания реальной ситуации и повышения качества доказательств⁸⁾. Ожидается оптимизация прогнозирования прогрессирования ААК на основе индивидуальных генетических мутаций и раннего вмешательства.

---

8. Список литературы

1. Wang Q, Wei WB, Shi XY, Rong WN.. A novel PAX6 variant as the cause of aniridia in a Chinese patient with SRRRD. BMC Med Genomics. 2023;16(1):182. doi:10.1186/s12920-023-01620-w. PMID:37542296; PMCID:PMC10401864.
2. Vasilyeva TA, Sukhanova NV, Marakhonov AV, Kuzina NY, Shilova NV, Kadyshev VV, et al. Co-Occurrence of Congenital Aniridia Due to Nonsense PAX6 Variant p.(Cys94*) and Chromosome 21 Trisomy in the Same Patient. International journal of molecular sciences. 2023;24(21). doi:10.3390/ijms242115527. PMID:37958513; PMCID:PMC10650867.
3. Ciaccio C, Taddei M, Pantaleoni C, Grisoli M, Di Bella D, Magri S, Taroni F, D’Arrigo S. Phenotypic Spectrum and Natural History of Gillespie Syndrome. An Updated Literature Review with 2 New Cases. Cerebellum (London, England). 2024;23(6):2655-2670. doi:10.1007/s12311-024-01733-7. PMID:39177731; PMCID:PMC11585489.
4. Hu J, Hu CC. Chandelier retroillumination-assisted cataract surgery in two cases of congenital aniridia with severe aniridia-associated keratopathy: case series. Therapeutic advances in ophthalmology. 2024;16:25158414241302879. doi:10.1177/25158414241302879. PMID:39619855; PMCID:PMC11605765.
5. Christodoulou E, Batsos G, Parikakis E, Papadopoulos V, Karagiannis D, Koumoutsos PP, et al. Combined Post-Traumatic Total Aniridia and Glaucoma Management. Case reports in ophthalmology. 2021;12(1):204-207. doi:10.1159/000511099. PMID:33976683; PMCID:PMC8077530.
6. Ratna R, Tibrewal S, Gour A, Gupta R, Mathur U, Vanita V. A rare case of congenital aniridia with an unusual run-on mutation in PAX6 gene. Indian journal of ophthalmology. 2022;70(7):2661-2664. doi:10.4103/ijo.IJO_433_22. PMID:35791194; PMCID:PMC9426074.
7. 大家義則, 川崎諭, 西田希, 他；厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業. 無虹彩症の診断基準および重症度分類. 日眼会誌. 2020;124:83-88.
8. 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業「角膜難病の標準的診断法および治療法の確立を目指した調査研究」研究班. 無虹彩症の診療ガイドライン. 日眼会誌. 2021;125:38-79.
9. Lim HT, Kim DH, Kim H. PAX6 aniridia syndrome: clinics, genetics, and therapeutics. Current opinion in ophthalmology. 2017;28(5):436-447. doi:10.1097/ICU.0000000000000405. PMID:28598868.
10. Edén U, Riise R, Tornqvist K.. Corneal involvement in congenital aniridia. Cornea. 2010;29(10):1096-1102. doi:10.1097/ico.0b013e3181d20493. PMID:20567200.
11. Nishida K, Kinoshita S, Ohashi Y, Kuwayama Y, Yamamoto S.. Ocular surface abnormalities in aniridia. Am J Ophthalmol. 1995;120(3):368-375. doi:10.1016/s0002-9394(14)72167-1. PMID:7661209.
12. Holland EJ, Djalilian AR, Schwartz GS. Management of aniridic keratopathy with keratolimbal allograft: a limbal stem cell transplantation technique. Ophthalmology. 2003;110(1):125-30. doi:10.1016/s0161-6420(02)01451-3. PMID:12511357.
13. Wiggins RE, Tomey KF.. The results of glaucoma surgery in aniridia. Arch Ophthalmol. 1992;110(4):503-505. doi:10.1001/archopht.1992.01080160081036. PMID:1562257.
14. Grant WM, Walton DS. Progressive changes in the angle in congenital aniridia, with development of glaucoma. American journal of ophthalmology. 1974;78(5):842-7. doi:10.1016/0002-9394(74)90308-0. PMID:4423758.
15. Tsai JH, Freeman JM, Chan CC, Schwartz GS, Derby EA, Petersen MR, et al. A progressive anterior fibrosis syndrome in patients with postsurgical congenital aniridia. American journal of ophthalmology. 2005;140(6):1075-9. doi:10.1016/j.ajo.2005.07.035. PMID:16376654.
16. Adachi M, Dickens CJ, Hetherington J Jr, Hoskins HD, Iwach AG, Wong PC, et al. Clinical experience of trabeculotomy for the surgical treatment of aniridic glaucoma. Ophthalmology. 1997;104(12):2121-5. doi:10.1016/s0161-6420(97)30041-4. PMID:9400774.
17. Vincent SJ. The use of contact lenses in low vision rehabilitation: optical and therapeutic applications. Clinical & experimental optometry. 2017;100(5):513-521. doi:10.1111/cxo.12562. PMID:28664572.