L’épithélium cornéen est un épithélium pavimenteux stratifié qui se renouvelle complètement tous les 3 à 10 jours. Les cellules souches qui soutiennent ce renouvellement continu se trouvent dans le limbe, à la jonction entre la cornée et la conjonctive. Les palissades de Vogt (POV) décrites par Vogt en 1921 constituent la niche (microenvironnement) de ces cellules souches 1).
La déficience en cellules souches limbiques (LSCD) est un état dans lequel ces cellules souches disparaissent ou deviennent dysfonctionnelles, de manière congénitale ou acquise. Lorsque la capacité d’auto-réparation de l’épithélium cornéen est perdue, l’épithélium conjonctival envahit la cornée, un processus appelé « conjonctivalisation ». La conjonctivalisation s’accompagne de néovaisseaux superficiels et d’opacité cornéenne, entraînant une déficience visuelle.
Le limbe agit également comme une barrière empêchant l’invasion vasculaire de la conjonctive vers la cornée. Lorsque cette barrière est rompue, la transparence de la cornée est perdue. La LSCD se présente avec divers degrés de sévérité, allant de partielle (conjonctivalisation incomplète) à totale (conjonctivalisation complète) 1). On estime que si seulement 7 % des cellules souches limbiques subsistent, la reconstruction de l’épithélium cornéen est possible avec les techniques chirurgicales modernes 1).
Anja Viestenz, Christiane Kesper, Thomas Hammer, Joana Heinzelmann, et al. ALT (allogeneic limbal transplantation): a new surgical technique for limbal stem cell deficiency 2022 Aug 19 Int Ophthalmol. 2022 Aug 19; 42(12):3749-3762 Figure 3. PMCID: PMC9617846. License: CC BY.
a est préopératoire, montrant une opacité cornéenne totale et une invasion vasculaire importante. De b à d sont l’évolution postopératoire, avec une épithélialisation de surface et une récupération de la transparence, et le greffon limbique indiqué par la flèche est visible.
Les principales plaintes sont la douleur oculaire due à une érosion épithéliale récurrente et une baisse de l’acuité visuelle. La sensation de corps étranger, l’intolérance aux lentilles de contact, la photophobie et le larmoiement sont également fréquents. La rupture de la barrière épithéliale prédispose à la kératite infectieuse.
L’examen à la lampe à fente révèle progressivement les signes suivants 1).
Léger : Épithéliopathie en tourbillon (whorl-epitheliopathy) à la coloration à la fluorescéine. Amincissement épithélial du limbe vers le centre
Modéré : Apparition de néovascularisation superficielle et de pannus périphérique
Sévère : Conjonctivalisation cornéenne à 360°, néovascularisation stromale, opacité et cicatrisation cornéennes. Peut évoluer vers une perforation cornéenne
Dans le consensus mondial publié par la Cornea Society en 2019, une classification clinique par stade basée sur l’étendue de l’atteinte limbique, la surface cornéenne affectée et l’impact sur l’axe visuel a été proposée 1).
Normalement, la POV est présente sur toute la circonférence limbique (particulièrement observable en supérieur et inférieur). Dans la LSCD, la POV disparaît. Cependant, chez les moins de 10 ans et les plus de 70 ans, la POV peut être difficile à observer même normalement.
Brûlure chimique : Cause la plus fréquente de LSCD unilatérale. Les brûlures alcalines sont particulièrement graves
Lentilles de contact : 2 à 5 % des porteurs de LC présentent une LSCD1). La stimulation mécanique et l’hypoxie endommagent les cellules souches limbiques
Médicamenteuse : dupilumab3), durvalumab5), mitomycine C/5-FU (en association avec une chirurgie du glaucome) ont été rapportés.
Chirurgicale et radiothérapie : chirurgie du ptérygion, chirurgie du glaucome, cryocoagulation, radiothérapie externe.
Génétique : aniridie (mutation PAX6) la plus fréquente. Inclut également le syndrome KID, le xeroderma pigmentosum, etc.
Dans une enquête épidémiologique sur 14 ans portant sur 738 yeux dans un centre tertiaire, la répartition des causes était : aniridie 30,9 %, brûlures chimiques/thermiques 20,6 %, CL 16,8 %, syndrome de Stevens-Johnson 10,4 %1).
Mehta et al. ont rapporté le cas d’un homme de 56 ans ayant développé une LSCD bilatérale et des symblépharons étendus 57 mois après le début du dupilumab. On pense que la diminution des cellules caliciformes due à l’inhibition de la signalisation IL-4/IL-13 a provoqué une inflammation de la surface oculaire, et que l’inflammation chronique a épuisé les cellules souches limbiques.3)
Schumaier et al. ont rapporté le cas d’un homme de 65 ans ayant développé des signes de type LSCD bilatérale et une perforation cornéenne de l’œil gauche 2 mois après le début du durvalumab pour un cancer du poumon non à petites cellules. La cornée exprime fortement PD-L1, et l’inhibition de la voie PD-1/PD-L1 pourrait avoir déclenché une kératite auto-immune. L’inflammation conjonctivale a régressé après l’arrêt du durvalumab.5)
QLes lentilles de contact peuvent-elles provoquer un LSCD ?
A
Le port prolongé de lentilles de contact peut être une cause de LSCD. Cela est particulièrement fréquent avec les lentilles souples, et des rapports indiquent qu’environ 2 à 5 % des porteurs de lentilles de contact présentent un LSCD. La durée moyenne de port avant l’apparition du LSCD est de 14 à 17 ans. On pense que la stimulation mécanique, l’hypoxie et les conservateurs des solutions d’entretien endommagent les cellules souches limbiques.
Le traitement progresse par étapes, de la prise en charge conservatrice à l’intervention chirurgicale. La greffe de cornée seule est contre-indiquée dans la LSCD2).
Traitement conservateur
Arrêt du port de lentilles de contact et élimination des facteurs irritants : en cas de « stress des cellules souches limbiques » réversible, une prise en charge conservatrice peut améliorer la situation
Larmes artificielles : instillation fréquente de préparations sans conservateur pour lubrifier la surface oculaire
Collyre corticostéroïde : administration pulsée à court terme pour contrôler l’inflammation
Collyre à la cyclosporine : utilisé pour l’immunomodulation à long terme
Autogreffe de limbe conjonctival (CLAu) : Prélèvement de tissu limbique de l’œil sain dans le LSCD unilatéral. Taux de succès de 77 à 100 %2)
Greffe d’épithélium limbique cultivé (CLET) : Un petit fragment de tissu limbique est cultivé en laboratoire puis transplanté.
SLET (Greffe d’épithélium limbique simplifiée) : Les cellules souches du donneur sont directement ensemencées sur une membrane amniotique. Pas besoin de laboratoire.
Greffe d’épithélium buccal cultivé (COMET) : Pour le LSCD bilatéral, remplacement par la muqueuse buccale autologue4).
Kératoprothèse (KPro) : Dernier recours pour le LSCD sévère circonférentiel.
La greffe d’épithélium cornéen cultivé (médecine régénérative japonaise) et l’amniotique sont également utilisées. Dans les cas d’inflammation sévère comme le SJS, la suppression des fibroblastes par la mitomycine C peut être associée.
Booranapong et al. ont réalisé une greffe de feuillet d’épithélium buccal cultivé chez 3 cas de brûlure chimique et 3 cas de syndrome de Stevens-Johnson en Thaïlande. Deux cas de brûlure chimique ont obtenu une évaluation excellente après un an, mais les cas de SJS, dont la muqueuse buccale était également endommagée, ont montré une faible survie cellulaire et de mauvais résultats.4)
QLa greffe de cornée seule ne guérit-elle pas ?
A
La greffe de cornée seule ne guérit pas le LSCD. La greffe de cornée fournit le stroma et l’endothélium, mais pas les cellules souches épithéliales. Après la greffe, le manque de cellules souches persiste, et la conjonctivalisation et l’opacité cornéenne progressent à nouveau, entraînant l’échec du greffon. Il faut d’abord réaliser une chirurgie de reconstitution des cellules souches limbiques pour stabiliser la surface cornéenne, puis, si nécessaire, une greffe de cornée en second temps.
Les cellules souches de l’épithélium cornéen sont situées dans la couche basale des cellules du limbe. La pigmentation du limbe protège les cellules souches des UV. Les cellules souches migrent de manière centripète vers le centre de la cornée en tant que cellules basales, se différencient en se déplaçant vers la surface, et finalement se détachent1).
Environnement de niche des cellules souches : Les cellules souches limbiques nécessitent un apport nutritionnel du système vasculaire du stroma externe à la cornée, elles sont donc situées dans la région périphérique proche des vaisseaux. La cornée est avasculaire pour maintenir sa transparence, et les cellules souches existent dans cette zone de transition.
Lésion de l’épithélium limbique (brûlure chimique, inflammation, stimulation mécanique, etc.)
Destruction du microenvironnement de la niche des cellules souches (cytokines inflammatoires, métalloprotéinases matricielles)
Diminution des cellules souches → réduction de la capacité de régénération de l’épithélium cornéen
Invasion de la cornée par l’épithélium conjonctival (conjonctivalisation)
Progression de la néovascularisation superficielle, opacification cornéenne et cicatrisation
Les cellules souches limbiques assurent non seulement le repeuplement de l’épithélium cornéen, mais aussi une barrière empêchant l’invasion vasculaire conjonctivale. Lorsque cette fonction barrière est perdue, une conjonctivalisation et une néovascularisation se produisent, et la transparence cornéenne est irréversiblement compromise.
Dans le LSCD partiel, l’épithélium cornéen est fourni par le limbe sain restant, donc si la zone lésée est limitée, le pronostic est relativement bon. Dans le LSCD circonférentiel, une intervention chirurgicale est indispensable.
Signalement de LSCD dû à de nouveaux médicaments : Des LSCD ont été rapportés avec de nouveaux agents biologiques tels que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire et le dupilumab3)5). Le dupilumab réduirait les cellules caliciformes via l’inhibition de l’IL-4/IL-13, conduisant à un LSCD par inflammation chronique de la surface oculaire3). Le durvalumab pourrait détruire le privilège immunitaire cornéen en inhibant PD-L1, provoquant une kératite auto-immune5).
Signalement de nouvelles causes : Elmansouri et al. ont rapporté le premier cas de LSCD chez un enfant de 10 ans après la varicelle6). La reconnaissance du LSCD d’origine virale se répand.
Médecine régénérative utilisant l’épithélium muqueux buccal : La greffe de feuille d’épithélium muqueux buccal cultivé (COMET) et la SOMET sont des options prometteuses en cas de LSCD bilatéral sans donneur limbique4). Comme il s’agit de tissu autologue, l’immunosuppression n’est pas nécessaire, et la SOMET, qui ne nécessite pas d’infrastructure de culture cellulaire, peut être réalisée dans des environnements aux ressources limitées.
Régénération de l’épithélium cornéen à l’aide de cellules iPS : L’utilisation de cellules iPS (cellules souches pluripotentes induites) est prometteuse pour résoudre les problèmes de pénurie de donneurs et de rejet. Outre les cellules iPS autologues, l’utilisation d’une banque de cellules iPS allogéniques avec des types HLA spéciaux à faible immunogénicité est également envisagée. La différenciation des cellules iPS humaines en cellules épithéliales cornéennes et la fabrication de feuilles cellulaires ont été rapportées, et la recherche progresse vers une application clinique comme nouvelle option thérapeutique pour le LSCD bilatéral.
Fusion avec la thérapie génique : La greffe de limbe cultivé (CLET) permet l’introduction de gènes pendant la culture in vitro. Pour les LSCD congénitaux tels que l’épidermolyse bulleuse, une combinaison avec la thérapie génique est envisagée. Il s’agit d’une stratégie thérapeutique impossible avec la CLAu ou la SLET, et elle constitue la signification clinique unique de la CLET.
Progrès de l’imagerie diagnostique : Grâce aux améliorations de la microscopie confocale et de l’OCT du segment antérieur, le diagnostic précoce et le suivi de l’efficacité thérapeutique du LSCD deviennent plus précis1).
Application de l’analyse génétique : Dans les LSCD héréditaires comme l’aniridie, l’analyse de séquence génétique pourrait être utilisée pour prédire le pronostic et déterminer la stratégie thérapeutique1).
QLes inhibiteurs de points de contrôle immunitaires provoquent-ils également des effets secondaires oculaires ?
A
Oui. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires provoquent rarement des effets secondaires oculaires. L’uvéite et la sécheresse oculaire sont relativement fréquentes, mais dans les cas graves, des rapports font état de LSCD et même de perforation cornéenne. Si des symptômes oculaires (rougeur, douleur, baisse de vision) apparaissent après le début du traitement anticancéreux, il est important de consulter rapidement un ophtalmologiste.
Trief D, Rapuano CJ. Limbal stem cell deficiency: pathophysiology, clinical manifestations, diagnosis, and causes. Ann Eye Sci. 2023;8:13.
Basu S, Chodosh J. Conjunctival limbal autograft transplantation for limbal stem cell deficiency: a systematic review. Br J Ophthalmol. 2023 (247.full).
Mehta U, Farid M. Dupilumab Induced Limbal Stem Cell Deficiency. Int Med Case Rep J. 2021;14:275-278.
Booranapong W, Kosrirukvongs P, Duangsaard S, et al. Transplantation of autologous cultivated oral mucosal epithelial sheets for limbal stem cell deficiency at Siriraj Hospital: a case series. J Med Case Rep. 2022;16:298.
Schumaier NP, Heidemann DG, Gupta C. Durvalumab-associated limbal stem cell deficiency and secondary corneal perforation. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;35:102074.
Elmansouri O, Lemkhoudem A, Bezza H, et al. Limbal stem cell deficiency: a dreaded complication of chickenpox in children. Oxford Med Case Rep. 2025;5:334-335.
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