L’epitelio corneale è un epitelio squamoso stratificato che si rinnova completamente ogni 3-10 giorni. Le cellule staminali che sostengono questo continuo rinnovamento si trovano nel limbo, il confine tra cornea e congiuntiva. Le palizzate di Vogt (POV), descritte da Vogt nel 1921, sono la nicchia (microambiente) di queste cellule staminali 1).
La deficienza di cellule staminali limbari (LSCD) è una condizione in cui queste cellule staminali scompaiono o diventano disfunzionali, congenitamente o acquisitamente. Quando la capacità di auto-riparazione dell’epitelio corneale viene persa, l’epitelio congiuntivale invade la cornea, un processo chiamato «congiuntivalizzazione». La congiuntivalizzazione è accompagnata da neovasi superficiali e opacità corneale, portando a deficit visivo.
Il limbo funge anche da barriera che impedisce l’invasione vascolare dalla congiuntiva alla cornea. Quando questa barriera viene meno, la trasparenza corneale viene persa. La LSCD si presenta con vari gradi di gravità, da parziale (congiuntivalizzazione incompleta) a totale (congiuntivalizzazione completa) 1). Si ritiene che se solo il 7% delle cellule staminali limbari rimane, la ricostruzione dell’epitelio corneale sia possibile con le moderne tecniche chirurgiche 1).
Immagine di deficienza di cellule staminali limbari
Anja Viestenz, Christiane Kesper, Thomas Hammer, Joana Heinzelmann, et al. ALT (allogeneic limbal transplantation): a new surgical technique for limbal stem cell deficiency 2022 Aug 19 Int Ophthalmol. 2022 Aug 19; 42(12):3749-3762 Figure 3. PMCID: PMC9617846. License: CC BY.
a è preoperatorio, con opacità corneale totale e grave invasione vascolare. Da b a d sono il decorso postoperatorio, con epitelizzazione superficiale e recupero della trasparenza, e l’innesto limbico indicato dalla freccia è visibile.
I principali disturbi sono dolore oculare dovuto a erosione epiteliale ricorrente e diminuzione dell’acuità visiva. Sensazione di corpo estraneo, intolleranza alle lenti a contatto, fotofobia e lacrimazione sono comuni. La rottura della barriera epiteliale predispone alla cheratite infettiva.
L’esame con lampada a fessura rivela progressivamente i seguenti reperti 1).
Lieve: Epiteliopatia a vortice (whorl-epitheliopathy) alla colorazione con fluoresceina. Assottigliamento epiteliale dal limbo verso il centro
Moderato: Comparsa di neovascolarizzazione superficiale e panno periferico
Grave: Congiuntivalizzazione corneale a 360°, neovascolarizzazione stromale, opacità/cicatrizzazione corneale. Può portare a perforazione corneale
Nel consenso globale pubblicato dalla Cornea Society nel 2019, è stata proposta una classificazione clinica per stadi basata sull’estensione del danno limbare, la superficie corneale coinvolta e l’impatto sull’asse visivo 1).
Normalmente il POV è presente su tutta la circonferenza limbare (particolarmente osservabile in alto e in basso). Nella LSCD il POV scompare. Tuttavia, nei bambini sotto i 10 anni e negli adulti sopra i 70 anni, il POV può essere difficile da osservare anche in condizioni normali.
Genetica : aniridia (mutazione PAX6) la più frequente. Include anche sindrome KID, xeroderma pigmentoso, ecc.
In uno studio epidemiologico di 14 anni su 738 occhi in un centro terziario, la distribuzione delle cause era: aniridia 30,9%, ustioni chimiche/termiche 20,6%, CL 16,8%, sindrome di Stevens-Johnson 10,4%1).
Mehta et al. hanno riportato il caso di un uomo di 56 anni che ha sviluppato LSCD bilaterale e simblefaron estesi 57 mesi dopo l’inizio del dupilumab. Si ritiene che la diminuzione delle cellule caliciformi dovuta all’inibizione della segnalazione IL-4/IL-13 abbia provocato un’infiammazione della superficie oculare e che l’infiammazione cronica abbia esaurito le cellule staminali limbari.3)
Schumaier et al. hanno riportato il caso di un uomo di 65 anni che ha sviluppato reperti simil-LSCD bilaterali e perforazione corneale dell’occhio sinistro 2 mesi dopo l’inizio del durvalumab per carcinoma polmonare non a piccole cellule. La cornea esprime altamente PD-L1 e l’inibizione della via PD-1/PD-L1 potrebbe aver scatenato una cheratite autoimmune. Dopo la sospensione del durvalumab, l’infiammazione congiuntivale è regredita.5)
QLe lenti a contatto possono causare LSCD?
A
L’uso prolungato di lenti a contatto può essere una causa di LSCD. Ciò è particolarmente comune con le lenti morbide e secondo alcuni rapporti circa il 2-5% dei portatori di lenti a contatto presenta LSCD. Il periodo medio di utilizzo prima dello sviluppo di LSCD è di 14-17 anni. Si ritiene che lo stimolo meccanico, l’ipossia e i conservanti delle soluzioni per lenti danneggino le cellule staminali limbari.
Il trattamento procede per fasi, dalla gestione conservativa all’intervento chirurgico. Il solo trapianto di cornea è controindicato nella LSCD2).
Trattamento conservativo
Sospensione dell’uso di lenti a contatto e rimozione dei fattori irritanti: in caso di «stress delle cellule staminali limbari» reversibile, la gestione conservativa può portare a miglioramento
Lacrime artificiali: instillazione frequente di preparati senza conservanti per lubrificare la superficie oculare
Collirio steroideo: terapia pulsata a breve termine per il controllo dell’infiammazione
Collirio di ciclosporina: utilizzato per l’immunomodulazione a lungo termine
Autotrapianto limbare congiuntivale (CLAu) : Prelievo di tessuto limbare dall’occhio sano in LSCD unilaterale. Tasso di successo 77-100%2)
Trapianto di epitelio limbare coltivato (CLET) : Un piccolo frammento di tessuto limbare viene espanso in laboratorio e trapiantato.
SLET (Trapianto semplice di epitelio limbare) : Le cellule staminali del donatore vengono seminate direttamente su una membrana amniotica. Nessun laboratorio necessario.
Trapianto di epitelio orale coltivato (COMET) : Per LSCD bilaterale, sostituzione con mucosa orale autologa4).
Cheretoprotesi (KPro) : Ultima risorsa per LSCD grave circonferenziale.
Vengono utilizzati anche il trapianto di epitelio corneale coltivato (medicina rigenerativa giapponese) e il trapianto di membrana amniotica. Nei casi con grave infiammazione come SJS, può essere associata la soppressione dei fibroblasti con mitomicina C.
Booranapong et al. hanno eseguito un trapianto di foglietto epiteliale orale coltivato in 3 casi di ustione chimica e 3 casi di sindrome di Stevens-Johnson in Thailandia. Due casi di ustione chimica hanno raggiunto una valutazione eccellente dopo un anno, ma i casi di SJS, in cui anche la mucosa orale era danneggiata, hanno mostrato una bassa sopravvivenza cellulare e risultati scadenti.4)
QIl solo trapianto di cornea non guarisce?
A
Il solo trapianto di cornea non guarisce il LSCD. Il trapianto di cornea fornisce stroma ed endotelio, ma non cellule staminali epiteliali. Dopo il trapianto, la carenza di cellule staminali persiste e la congiuntivalizzazione e l’opacità corneale progrediscono, portando al fallimento dell’innesto. Prima si deve eseguire un intervento di reintegro delle cellule staminali limbari per stabilizzare la superficie corneale, poi, se necessario, un trapianto di cornea in un secondo tempo.
Le cellule staminali dell’epitelio corneale si trovano nello strato basale delle cellule del limbo. La pigmentazione del limbo protegge le cellule staminali dai raggi UV. Le cellule staminali migrano centripetamente verso il centro della cornea come cellule basali, si differenziano verso la superficie e infine si staccano1).
Nicchia delle cellule staminali : Le cellule staminali limbari necessitano di apporto nutritivo dal sistema vascolare stromale al di fuori della cornea, quindi si trovano nella regione periferica vicino ai vasi. La cornea è avascolare per mantenere la trasparenza e le cellule staminali esistono in questa zona di transizione.
Distruzione del microambiente della nicchia delle cellule staminali (citochine infiammatorie, metalloproteinasi della matrice)
Riduzione delle cellule staminali → diminuzione della capacità rigenerativa dell’epitelio corneale
Invasione della cornea da parte dell’epitelio congiuntivale (congiuntivalizzazione)
Progressione di neovascolarizzazione superficiale, opacità corneale e cicatrizzazione
Le cellule staminali limbari non solo ripopolano l’epitelio corneale, ma fungono anche da barriera contro l’invasione vascolare dalla congiuntiva. Quando questa funzione di barriera viene persa, si verificano congiuntivalizzazione e neovascolarizzazione, e la trasparenza corneale viene compromessa in modo irreversibile.
Nel LSCD parziale, l’epitelio corneale è fornito dal limbo sano residuo, quindi se l’area danneggiata è limitata, la prognosi è relativamente buona. Nel LSCD circonferenziale, l’intervento chirurgico è indispensabile.
Segnalazioni di LSCD da nuovi farmaci: Sono stati riportati casi di LSCD con nuovi agenti biologici come gli inibitori del checkpoint immunitario e dupilumab3)5). Si ipotizza che dupilumab riduca le cellule caliciformi tramite l’inibizione di IL-4/IL-13, portando a LSCD attraverso l’infiammazione cronica della superficie oculare3). Durvalumab potrebbe distruggere il privilegio immunitario corneale inibendo PD-L1, provocando cheratite autoimmune5).
Segnalazioni di nuove cause: Elmansouri et al. hanno riportato il primo caso di LSCD in un bambino di 10 anni dopo la varicella6). Il riconoscimento del LSCD da infezione virale si sta diffondendo.
Medicina rigenerativa con epitelio della mucosa orale: Il trapianto di foglietto di epitelio della mucosa orale coltivato (COMET) e SOMET sono opzioni promettenti per LSCD bilaterale quando non è disponibile un donatore limbare4). Essendo tessuto autologo, non è necessaria l’immunosoppressione, e SOMET, che non richiede infrastrutture per la coltura cellulare, può essere eseguita anche in ambienti con risorse limitate.
Rigenerazione dell’epitelio corneale con cellule iPS: L’uso di cellule iPS (cellule staminali pluripotenti indotte) è promettente per risolvere i problemi di carenza di donatori e rigetto. Oltre alle cellule iPS autologhe, si sta valutando anche l’uso di una banca di cellule iPS allogeniche con tipi HLA speciali a bassa immunogenicità. Sono state riportate la differenziazione di cellule iPS umane in cellule epiteliali corneali e la produzione di foglietti cellulari, e la ricerca sta progredendo verso l’applicazione clinica come nuova opzione terapeutica per LSCD bilaterale.
Integrazione con la terapia genica: Il trapianto di epitelio limbare coltivato (CLET) consente il trasferimento genico durante la coltura in vitro. Per LSCD congenito come l’epidermolisi bollosa, si sta valutando la combinazione con la terapia genica. Si tratta di una strategia terapeutica impossibile con CLAu o SLET, ed è considerata il significato clinico unico di CLET.
Progressi nell’imaging diagnostico: Grazie ai miglioramenti nella microscopia confocale e nell’OCT del segmento anteriore, la diagnosi precoce e il monitoraggio dell’efficacia terapeutica del LSCD stanno diventando più precisi1).
Applicazione dell’analisi genetica: Nelle LSCD ereditarie come l’aniridia, l’analisi della sequenza genetica potrebbe essere utilizzata per prevedere la prognosi e determinare la strategia terapeutica1).
QGli inibitori del checkpoint immunitario causano effetti collaterali anche agli occhi?
A
Sì. Gli inibitori del checkpoint immunitario raramente causano effetti collaterali oculari. Uveite e occhio secco sono relativamente comuni, ma in casi gravi sono stati riportati LSCD e persino perforazione corneale. Se dopo l’inizio della terapia antitumorale compaiono sintomi oculari (arrossamento, dolore, calo visivo), è importante consultare prontamente un oculista.
Trief D, Rapuano CJ. Limbal stem cell deficiency: pathophysiology, clinical manifestations, diagnosis, and causes. Ann Eye Sci. 2023;8:13.
Basu S, Chodosh J. Conjunctival limbal autograft transplantation for limbal stem cell deficiency: a systematic review. Br J Ophthalmol. 2023 (247.full).
Mehta U, Farid M. Dupilumab Induced Limbal Stem Cell Deficiency. Int Med Case Rep J. 2021;14:275-278.
Booranapong W, Kosrirukvongs P, Duangsaard S, et al. Transplantation of autologous cultivated oral mucosal epithelial sheets for limbal stem cell deficiency at Siriraj Hospital: a case series. J Med Case Rep. 2022;16:298.
Schumaier NP, Heidemann DG, Gupta C. Durvalumab-associated limbal stem cell deficiency and secondary corneal perforation. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;35:102074.
Elmansouri O, Lemkhoudem A, Bezza H, et al. Limbal stem cell deficiency: a dreaded complication of chickenpox in children. Oxford Med Case Rep. 2025;5:334-335.
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