EB semplice (EBS)
Numero di sottotipi : 14
Modalità di trasmissione : Autosomica dominante
Sede della lesione : Intraepidermica (strato basale)
Complicanze oculari dell'epidermolisi bollosa (Epidermolysis Bullosa)
Punti chiave in sintesi
Sezione intitolata “Punti chiave in sintesi”1. Cos’è l’epidermolisi bollosa?
Sezione intitolata “1. Cos’è l’epidermolisi bollosa?”L’epidermolisi bollosa (EB) è un gruppo di malattie cutanee ereditarie caratterizzate da disfunzione della giunzione dermo-epidermica. A causa di anomalie delle proteine strutturali della zona della membrana basale cutanea, si formano bolle anche dopo un lieve trauma meccanico.
Esistono 34 sottotipi, classificati in 4 gruppi principali.
EB giunzionale (JEB)
Numero di sottotipi : 9
Modalità di trasmissione : Autosomica recessiva
Sede della lesione : Lamina lucida
EB distrofica (DEB)
Numero di sottotipi : 11
Modalità di trasmissione : Autosomica dominante e recessiva
Sede della lesione : Sotto la lamina densa (deficit o assenza di fibrille di ancoraggio)
EB di Kindler
Casi riportati : Circa 250 nel mondo
Modalità di trasmissione : Autosomica recessiva
Sede della lesione : Interessa più strati
L’epidermolisi bollosa acquisita (EBA) è una malattia autoimmune che insorge tra i 30 e i 40 anni, diversa da quelle sopra descritte. È causata da autoanticorpi diretti contro il collagene di tipo VII.
Sono stati identificati più di 16 geni causali; le mutazioni provocano anomalie delle proteine strutturali dell’epidermide, della membrana basale e del derma superiore. La gravità dipende dal tipo e dalla posizione della mutazione genetica.
2. Principali sintomi e segni clinici
Sezione intitolata “2. Principali sintomi e segni clinici”
Brendon W H Lee, Jeremy C K Tan, Melissa Radjenovic, Minas T Coroneo, et al. A review of scoring systems for ocular involvement in chronic cutaneous bullous diseases 2018 May 22 Orphanet J Rare Dis. 2018 May 22; 13:83 Figure 1. PMCID: PMC5964694. License: CC BY.
Fotografia con lampada a fessura che mostra un simblefaron, adesione tra congiuntiva palpebrale e bulbare. La cicatrizzazione cronica ha accorciato il fornice congiuntivale, indicando un’alterazione della superficie oculare.
Le lesioni oculari possono verificarsi in tutti i sottotipi, ma sono più frequenti e gravi nelle forme distrofiche recessive, giunzionali, di Kindler e semplici gravi. L’esordio può essere osservato già a un mese di età.
Sintomi soggettivi
Sezione intitolata “Sintomi soggettivi”- Dolore oculare : irritazione persistente dovuta a erosione corneale o trichiasi
- Lacrimazione : lacrimazione riflessa associata a danno epiteliale corneale o ectropion
- Fotofobia : ipersensibilità alla luce dovuta a difetto epiteliale corneale
- Sensazione di corpo estraneo : disagio dovuto a trichiasi o lesioni congiuntivali
- Riduzione della vista : progressione di cicatrice corneale, astigmatismo irregolare e ambliopia
Segni clinici (osservati dal medico durante l’esame)
Sezione intitolata “Segni clinici (osservati dal medico durante l’esame)”Si verificano lesioni varie a carico di cornea, palpebre, congiuntiva e vie lacrimali.
| Sede | Principali reperti |
|---|---|
| Cornea | Erosione, cicatrice, neovascolarizzazione |
| Palpebra | Ectropion, entropion, formazione di bolle |
| Congiuntiva | Simblefaron, alterazioni cicatriziali |
Le lesioni corneali sono le più frequenti. Erosioni corneali ricorrenti e abrasioni corneali si ripetono, evolvendo in cicatrici corneali e neovascolarizzazione. Alla fine, possono portare a insufficienza delle cellule staminali limbari o a difetto epiteliale refrattario.
L’ectropion palpebrale è causato dalla formazione di bolle e dalla retrazione cicatriziale intorno alle palpebre. Quando associato a entropion, provoca trichiasi che aggrava il danno epiteliale corneale.
Il simblefaron si forma quando i difetti epiteliali della congiuntiva bulbare e tarsale persistono, con aggiunta di reazione infiammatoria. In fase avanzata, può portare a limitazione dei movimenti oculari e incapacità di aprire completamente l’occhio.
Nel tipo distrofico sono state riportate anche le seguenti complicanze:
- Cisti delle ghiandole di Meibomio, blefarite
- Cisti dell’iride, distacco di retina
- Madarosi, lagoftalmo
- Stenosi delle vie lacrimali
Le complicanze oculari possono anche causare errori di rifrazione, strabismo e ambliopia.
Q
Qual è la complicanza oculare più comune nell'epidermolisi bollosa?
A
Le anomalie corneali (erosioni corneali ricorrenti, abrasioni, cicatrizzazione, neovascolarizzazione) sono le più frequenti, seguite da ectropion e formazione di bolle palpebrali. Tutti i sottotipi possono essere interessati, ma le forme distrofica recessiva e giunzionale sono particolarmente gravi.
3. Cause e fattori di rischio
Sezione intitolata “3. Cause e fattori di rischio”Background genetico
Sezione intitolata “Background genetico”L’epidermolisi bollosa è causata da mutazioni nei geni che codificano per le proteine strutturali della zona della membrana basale cutanea.
- Forma semplice: anomalie delle proteine epidermiche come cheratina 5/14
- Forma giunzionale: anomalie delle proteine della lamina lucida come laminina 332 o collagene di tipo XVII
- Forma distrofica: anomalie del collagene di tipo VII (componente principale delle fibrille di ancoraggio)
- Forma di Kindler: anomalie della kindlin-1 (colpisce più strati)
Fattori di rischio per complicanze oculari
Sezione intitolata “Fattori di rischio per complicanze oculari”- Forma recessiva: tendenza a maggiore gravità rispetto alla forma dominante
- Forme distrofica e giunzionale: alta frequenza e gravità delle complicanze oculari
- Esordio nell’infanzia: progressione del danno tissutale cumulativo a causa del decorso cronico
- Cura inadeguata della regione perioculare: anche un lieve attrito può indurre danni corneali
4. Diagnosi e metodi di esame
Sezione intitolata “4. Diagnosi e metodi di esame”Screening oftalmologico
Sezione intitolata “Screening oftalmologico”Tutti i pazienti con epidermolisi bollosa devono essere inviati a un oculista per un esame di base. Successivamente, deve essere effettuato un follow-up regolare in base alla gravità della malattia.
- Esame con lampada a fessura: valutazione di erosioni corneali, cicatrici, neovascolarizzazione e difetti epiteliali.
- Colorazione con fluoresceina: conferma dell’estensione e della profondità del danno epiteliale corneale.
- Valutazione delle palpebre: presenza e grado di ectropion, entropion, vesciche e cicatrici.
- Valutazione della congiuntiva: presenza di simblefaron e accorciamento del fornice congiuntivale.
Collaborazione multidisciplinare
Sezione intitolata “Collaborazione multidisciplinare”La gestione dell’epidermolisi bollosa richiede una collaborazione multidisciplinare che includa dermatologia, pediatria, oftalmologia e chirurgia plastica. Le complicanze oftalmiche possono manifestarsi già nell’infanzia, pertanto è importante la rapida individuazione e il trattamento delle lesioni che minacciano la vista.
5. Trattamenti standard
Sezione intitolata “5. Trattamenti standard”Protezione della superficie oculare (terapia di base)
Sezione intitolata “Protezione della superficie oculare (terapia di base)”Il mantenimento dell’umidità della superficie oculare con lubrificanti senza conservanti (lacrime artificiali, pomate oftalmiche) è il cardine del trattamento. È l’intervento più importante per prevenire l’erosione corneale e della mucosa.
Per l’erosione corneale ricorrente, si utilizzano colliri antibiotici per prevenire l’infezione e colliri a base di acido ialuronico per favorire la riparazione epiteliale. Sono efficaci anche l’uso di lenti a contatto morbide terapeutiche e l’applicazione di pomata oftalmica prima di coricarsi.
Trattamento chirurgico
Sezione intitolata “Trattamento chirurgico”In caso di progressione delle lesioni corneali o di simblefaron, si prendono in considerazione i seguenti interventi chirurgici.
- Cheratectomia lamellare: recupero della vista in caso di cicatrici/opacità corneali
- Simblefaronectomia: rimozione delle aderenze e ricostruzione del fornice congiuntivale
- Trapianto di membrana amniotica: promozione della riparazione epiteliale e inibizione della cicatrizzazione
- Autotrapianto di cheratinociti: nell’EB giunzionale tipo Herlitz, favorire la guarigione delle bolle prima dell’intervento di correzione dell’ectropion palpebrale
Gestione delle complicanze palpebrali
Sezione intitolata “Gestione delle complicanze palpebrali”Per entropion ed ectropion, il trattamento principale è chirurgico1).
Per l’ectropion, in base alla gravità vengono scelte le seguenti tecniche.
- Resezione cuneiforme a tutto spessore della palpebra
- Metodo di Kuhnt-Szymanowski (accorciamento del muscolo orbicolare + escissione della pelle in eccesso)
- Metodo del lateral tarsal strip
In caso di trichiasi associata a entropion, si esegue un trattamento sintomatico mediante epilazione, ma in caso di recidiva si prendono in considerazione l’elettrolisi delle ciglia o la trasposizione delle ciglia (metodo di Machek o metodo di Spencer-Watson).
Per il simblefaron, considerare la plastica a Z del tessuto aderente o la ricostruzione del fornice congiuntivale mediante innesto di congiuntiva o membrana amniotica. Tuttavia, in caso di grave compromissione della secrezione lacrimale, l’innesto mucoso è spesso inefficace.
Terapia sistemica
Sezione intitolata “Terapia sistemica”Il trattamento sintomatico è il cardine della gestione della malattia, con la prevenzione dei traumi, un’adeguata cura delle ferite e la disinfezione come base.
Come terapia farmacologica sistemica, i seguenti farmaci hanno mostrato una certa efficacia in studi su piccola scala.
- Micofenolato mofetile
- Ciclosporina
- Preparazioni di G-CSF
- Apremilast
Q
Si può eseguire lo scrub delle palpebre in un paziente con epidermolisi bollosa?
A
Lo scrub delle palpebre (pulizia e lavaggio delle palpebre) può causare vesciche sulle palpebre, pertanto non deve essere utilizzato nei pazienti con epidermolisi bollosa. Il mantenimento della pulizia delle palpebre deve essere effettuato con metodi più delicati.
Q
I pazienti con epidermolisi bollosa possono portare gli occhiali?
A
Portare gli occhiali è possibile, ma possono formarsi vesciche nei punti di contatto della montatura. È necessario scegliere una montatura leggera con un’ampia superficie di contatto e una bassa pressione, e utilizzare materiali ammortizzanti per i naselli.
6. Fisiopatologia e meccanismi patogenetici dettagliati
Sezione intitolata “6. Fisiopatologia e meccanismi patogenetici dettagliati”Struttura della zona della membrana basale cutanea e lesioni di ciascun tipo
Sezione intitolata “Struttura della zona della membrana basale cutanea e lesioni di ciascun tipo”La zona della membrana basale cutanea è una struttura che aderisce saldamente all’epidermide e al derma ed è composta dai seguenti strati.
- Strato basale : i filamenti intermedi di cheratina sono collegati agli emidesmosomi
- Lamina lucida : tra la membrana cellulare basale e la lamina densa
- Lamina densa : lamina basale composta principalmente da collagene di tipo IV
- Sotto lamina densa : le fibrille di ancoraggio di collagene di tipo VII si collegano al derma
Nell’EB semplice, i filamenti di cheratina nelle cellule basali dell’epidermide sono fragili e si formano bolle nello strato più superficiale. Nell’EB giunzionale, una carenza o riduzione di laminina 332 o collagene di tipo XVII provoca una separazione tissutale nella lamina lucida. Nell’EB distrofica, un’anomalia del collagene di tipo VII porta a una carenza o riduzione delle fibrille di ancoraggio e si formano fessure sotto la lamina densa. Il tipo Kindler presenta lesioni che coinvolgono più strati.
Impatto sulla superficie oculare
Sezione intitolata “Impatto sulla superficie oculare”La regione perioculare e la superficie oculare sono soggette alle stesse forze di taglio e alla formazione di bolle della pelle. Poiché anche l’epitelio congiuntivale e corneale ha una struttura di membrana basale, si verificano distacchi epiteliali, erosioni e bolle con lo stesso meccanismo delle lesioni cutanee generalizzate.
I danni ripetuti all’epitelio corneale cronicizzano la scarsa adesione della membrana basale dell’epitelio corneale, formando la patologia dell’erosione epiteliale corneale ricorrente. Sulle palpebre, la ripetizione della formazione di bolle e della retrazione cicatriziale porta a ectropion, entropion e trichiasi. I difetti epiteliali congiuntivali persistenti portano a simblefaron, causando accorciamento del fornice congiuntivale e limitazione dei movimenti oculari.
7. Ricerca recente e prospettive future
Sezione intitolata “7. Ricerca recente e prospettive future”Terapia genica
Sezione intitolata “Terapia genica”La terapia genica volta a modificare fondamentalmente il decorso dell’epidermolisi bollosa è l’area di ricerca più promettente. L’obiettivo è ripristinare la normale produzione di proteine strutturali attraverso approcci di correzione o complementazione del gene difettoso.
Terapia cellulare
Sezione intitolata “Terapia cellulare”- Trapianto di midollo osseo : la mortalità associata all’immunosoppressione è una sfida importante
- Trapianto di cellule staminali mesenchimali per via endovenosa: in alcuni casi si sono registrati successi, ma l’effetto a lungo termine è limitato
Nuovi sviluppi nella terapia farmacologica
Sezione intitolata “Nuovi sviluppi nella terapia farmacologica”Losartan (ARB) potrebbe diventare un farmaco di prima scelta per rallentare le alterazioni fibrotiche nell’epidermolisi bollosa distrofica recessiva. È atteso un effetto antifibrotico attraverso l’inibizione della segnalazione TGF-β.
8. Riferimenti bibliografici
Sezione intitolata “8. Riferimenti bibliografici”
- TFOS DEWS III: Management and Therapy of Dry Eye Disease. Am J Ophthalmol. 2025.
- Hon KL, Chu S, Leung AKC. Epidermolysis Bullosa: Pediatric Perspectives. Curr Pediatr Rev. 2022;18(3):182-190. PMID: 34036913.
- Bardhan A, Bruckner-Tuderman L, Chapple ILC, Fine JD, Harper N, Has C, et al. Epidermolysis bullosa. Nat Rev Dis Primers. 2020;6(1):78. PMID: 32973163.