La cheratite filamentosa (filamentary keratitis) è una malattia corneale cronica e recidivante caratterizzata dall’adesione di strutture filamentose (filamenti corneali) sulla superficie della cornea. I filamenti sono costituiti da un nucleo di cellule epiteliali corneali degenerate rivestito di mucina, a cui si aggiungono cellule infiammatorie e cellule epiteliali congiuntivali.
Questa malattia raramente si manifesta da sola, quasi sempre è presente una patologia di base della superficie oculare, delle palpebre o sistemica. Le patologie di base tipiche includono l’occhio secco da carenza lacrimale, la cheratocongiuntivite limbica superiore (SLK), il lagoftalmo, la ptosi, la cheratopatia neuroparalitica, lo stato post-operatorio oculare, la congiuntivocalasi, lo strabismo fisso, il diabete mellito, la chiusura prolungata delle palpebre (disturbi della coscienza, post-ictus), ecc.
Tradizionalmente si pensava che il meccanismo fosse un disturbo della guarigione delle ferite corneali, ma negli ultimi anni l’aumento dell’attrito sulla superficie oculare è stato posto al centro della patologia. Nelle «Linee guida per il trattamento dell’occhio secco» della Japan Dry Eye Society 1), la cheratite filamentosa, insieme all’epiteliopatia della zona di sfregamento palpebrale (LWE), alla SLK e alla congiuntivocalasi, è classificata come malattia correlata all’occhio secco con meccanismo comune di aumento dell’attrito durante l’ammiccamento, e viene proposto un quadro per comprenderle e trattarle insieme.
Dal punto di vista epidemiologico, complica spesso l’occhio secco da carenza lacrimale da moderato a grave e il trapianto di cornea, ed è frequente nei pazienti con sindrome di Sjögren 1). I dati epidemiologici sulla prevalenza in Giappone sono limitati, ma le linee guida della rivista della Società Oftalmologica Giapponese sottolineano che nei casi refrattari è necessario prestare attenzione alla presenza di ptosi o entropion 1). Nella cheratite necrotizzante erpetica, l’edema stromale e la paralisi del trigemino possono causare instabilità epiteliale e si possono osservare formazioni filamentose nella parte superiore della cornea; è importante che la malattia non abbia una causa unica ma sia dovuta a molteplici fattori.
Storicamente, è stata a lungo descritta come una malattia della superficie oculare con filamenti corneali, e sono state ripetutamente riportate associazioni con cheratocongiuntivite secca, lagoftalmo e stato post-operatorio oculare. In Giappone, a partire dagli anni ‘80, con il progresso delle tecniche di analisi della dinamica lacrimale, è stato chiarito il legame con l’occhio secco da carenza lacrimale, e a partire dagli anni 2000, un approccio immunoistochimico all’analisi dei componenti dei filamenti e il concetto di malattie correlate all’attrito della superficie oculare, incluso l’aumento dell’attrito durante l’ammiccamento, hanno permesso di chiarire il quadro patologico moderno 5,7).
I più frequenti sono i pazienti con occhio secco, in particolare quelli con bassa secrezione lacrimale (occhio secco da carenza lacrimale). Inoltre, si verifica più facilmente in persone che ammiccano in modo incompleto (ptosi, paralisi facciale, chiusura prolungata delle palpebre per disturbi della coscienza), dopo chirurgia oculare, in pazienti con malattie sistemiche come la sindrome di Sjögren o la malattia del trapianto contro l’ospite, e in coloro che usano colliri contenenti conservanti a lungo termine.
A ogni battito di ciglia, i filamenti si muovono per attrito, causando una forte sensazione di corpo estraneo e dolore oculare caratteristici. Con gli occhi chiusi i sintomi sono lievi, ma all’apertura delle palpebre o al battito il dolore aumenta, portando a fotofobia e blefarospasmo. L’irritazione provoca lacrimazione e, nei casi gravi, l’apertura degli occhi può essere quasi impossibile.
I filamenti corneali sono generalmente inferiori a 2 mm, ma raramente possono raggiungere i 10 mm di lunghezza. Sono colorati con fluoresceina, rosa bengala o verde lissamina. Alla base del filamento può essere presente un’opacità epiteliale grigia (placca). L’irritazione provoca iperemia congiuntivale ed edema. La cornea al di fuori dei filamenti rimane spesso trasparente1). A seconda della causa, i filamenti possono comparire su tutta la cornea, lungo il bordo palpebrale o su irregolarità corneali, e la loro distribuzione aiuta a identificare la malattia sottostante.
Il movimento dei filamenti durante il battito è facilmente osservabile al microscopio a lampada a fessura. A volte i filamenti si allungano e pendono dal centro alla periferia della cornea. Nei casi gravi, possono comparire difetti epiteliali alla base dei filamenti, e l’epitelio circostante mostra spesso una cheratopatia puntata superficiale diffusa (SPK). Nell’esempio illustrato delle linee guida per l’occhio secco, la colorazione con fluoresceina mostra un danno epiteliale grave con filamenti corneali su tutta la cornea1).
La distribuzione dei filamenti è direttamente correlata alla malattia sottostante, quindi è importante un esame dettagliato con la lampada a fessura.
| Sede dei filamenti | Malattia sottostante sospetta |
|---|---|
| Tutta la cornea | Occhio secco da deficit lacrimale, instabilità epiteliale |
| Lungo il bordo palpebrale | Ptosi, entropion, lagoftalmo |
| Irregolarità corneali | Post-operatorio, post-traumatico, erosione corneale ricorrente |
| Cornea superiore | Cheratocongiuntivite limbica superiore (SLK) |
| Centrale limitata | Refrattaria (considerare PTK) |
Durante la visita, l’osservazione dei seguenti 6 elementi è standard.
Valutazione della superficie oculare
Sede dei filamenti : direttamente correlata alla stima della malattia causale
Stato delle ghiandole di Meibomio : verificare la presenza di infarti o atrofia
Stato di chiusura/apertura palpebrale : valutare la presenza di ammiccamento incompleto o lagoftalmo
Valutazione di lacrime, nervi e posizione oculare
Volume lacrimale : misurare BUT e altezza del menisco lacrimale
Sensibilità corneale : essenziale per escludere una cheratopatia neurotrofica
Movimenti oculari : valutare la posizione di fissazione a riposo (strabismo fisso)
A ogni battito di ciglia, i filamenti vengono tirati, causando una sensazione di corpo estraneo o un dolore pungente. Con gli occhi chiusi si sta relativamente bene, ma il dolore si intensifica a ogni battito o apertura delle palpebre. Il dolore può causare lacrimazione, fotofobia o incapacità di tenere gli occhi aperti.
La cheratite filamentosa è sempre una malattia secondaria conseguente a una patologia di base; l’identificazione e la gestione della patologia di base sono fondamentali per il trattamento.
| Malattia di base | Meccanismo di insorgenza |
|---|---|
| Occhio secco da carenza lacrimale | Riduzione dello strato acquoso lacrimale / anomalia del turnover |
| Cheratocongiuntivite limbare superiore (SLK) | Aumento dell’attrito e cheratinizzazione della congiuntiva superiore |
| Cheratopatia neuroparalitica | Ritardo di guarigione epiteliale dovuto a paralisi del trigemino |
| Lagoftalmo / ptosi | Secchezza, esposizione e chiusura incompleta della cornea |
| Post-operatorio oculare | Danno epiteliale, ipoestesia, ritardo di guarigione delle ferite |
| Erosione corneale ricorrente | Instabilità della membrana basale epiteliale |
| Diabete mellito | Ritardo di guarigione epiteliale e ipoestesia |
| Strabismo fisso | Lagolftalmo ed esposizione corneale persistente parziale |
Le malattie sistemiche associate includono la sindrome di Sjögren, la malattia del trapianto contro l’ospite oculare (oGVHD), l’oftalmopatia tiroidea, le malattie cerebrovascolari (chiusura prolungata delle palpebre), il morbo di Parkinson (ridotta frequenza di ammiccamento) e la miastenia gravis (ptosi). La cheratite filamentosa causata da lesioni cerebrali è nota per essere la più resistente al trattamento. Nella sindrome di Sjögren, la distruzione autoimmune delle ghiandole lacrimali riduce la produzione lacrimale; nell’oGVHD, l’infiammazione cronica della congiuntiva e delle ghiandole lacrimali si sovrappone all’atrofia delle ghiandole di Meibomio, aumentando significativamente il rischio di sviluppare questa malattia6).
I fattori scatenanti correlati alla chirurgia includono l’intervento di cataratta, il trapianto di cornea, la vitrectomia e la chirurgia refrattiva. Il danno epiteliale corneale intraoperatorio, l’uso postoperatorio di più colliri contenenti conservanti, la secchezza oculare postoperatoria e la temporanea riduzione della sensibilità corneale agiscono in combinazione. In particolare, dopo la cheratoplastica perforante (PKP), la ridotta sensibilità corneale persiste a lungo, rendendo la malattia refrattaria.
I fattori iatrogeni includono l’assunzione prolungata di anticolinergici, la tossicità epiteliale dovuta all’uso a lungo termine di colliri contenenti conservanti (cloruro di benzalconio) e l’effetto di lavaggio dovuto all’uso di più colliri. Le linee guida per la pratica clinica della secchezza oculare della Società Giapponese di Oftalmologia affermano che, in caso di cheratite filamentosa refrattaria, si deve prestare attenzione alla morfologia palpebrale (in particolare ptosi ed entropion)1).
La diagnosi è facile con l’esame alla lampada a fessura. La presenza di filamenti aderenti alla superficie corneale che si muovono con l’ammiccamento conferma la diagnosi1). Durante l’osservazione, è obbligatorio utilizzare la colorazione vitale. La colorazione con fluoresceina visualizza più sensibilmente i filamenti e il danno epiteliale circostante, ed è ulteriormente enfatizzata con un filtro blu. Il rosa bengala e il verde lissamina sono eccellenti per colorare l’epitelio degenerato e consentono di valutare facilmente il difetto epiteliale alla base.
Poiché la maggior parte delle cheratiti filamentose è accompagnata da anomalie della dinamica lacrimale, vengono combinati i seguenti test.
In caso di sospetta sindrome di Sjögren, eseguire anticorpi anti-SSA/SS-B, anticorpi antinucleari, scintigrafia delle ghiandole salivari e biopsia delle ghiandole salivari minori. In caso di sospetta orbitopatia tiroidea, valutare la funzione tiroidea (TSH, FT3, FT4) e gli autoanticorpi (TRAb, TSAb).
È importante differenziare le condizioni che presentano aspetti simili alla cheratite filamentosa o che si associano ad essa:
Nella pratica clinica, la stratificazione si basa su una combinazione del numero di filamenti, delle loro dimensioni, della distribuzione, della gravità della malattia di base e dell’intensità dei sintomi soggettivi.
Le linee guida della Società Giapponese di Oftalmologia per la gestione della secchezza oculare raccomandano di includere la presenza di cheratite filamentosa, cheratocongiuntivite limbica superiore e congiuntivocalasi come reperti correlati alla secchezza oculare nei criteri di valutazione1).
Il trattamento della cheratite filamentosa si basa su due pilastri: rimozione dei filamenti e gestione della malattia sottostante. Se si esegue solo uno dei due, la recidiva è inevitabile, quindi entrambi devono essere eseguiti in parallelo.
Dopo anestesia topica (ad esempio, ossibuprocaina 0,4%), i filamenti vengono rimossi alla radice con una pinza senza uncino. I filamenti piccoli possono anche essere raschiati con un bastoncino cotonato, MQA® (spugna microassorbente) o forbici a molla. La rimozione fornisce un immediato sollievo dei sintomi, ma se la malattia sottostante rimane irrisolta, si verifica una recidiva entro giorni o settimane; pertanto, questo viene considerato il punto di partenza del trattamento1).
Come farmaco di prima scelta viene utilizzato il collirio a base di rebamipide (Mucosta® UD collirio 2%). Si instillano 4 volte al giorno. Il rebamipide aumenta sia le mucine secrete che quelle legate alla membrana, migliora la stabilità del film lacrimale e possiede anche proprietà antinfiammatorie e di promozione della guarigione delle ferite dell’epitelio corneale. Si ritiene che la riduzione dell’attrito della superficie oculare durante l’ammiccamento dovuta all’aumento delle mucine sia il meccanismo d’azione in questa malattia. L’efficacia del rebamipide è spiegata come “miglioramento della stabilità del film lacrimale attraverso l’aumento delle mucine secrete e legate alla membrana, e promozione della guarigione delle ferite dell’epitelio corneale inclusa l’azione antinfiammatoria”, ed è considerato un’opzione terapeutica relativamente nuova per la cheratite filamentosa.
| Categoria di trattamento | Farmaco/intervento | Dosaggio/metodo | Ruolo |
|---|---|---|---|
| Regolazione delle mucine | Collirio a base di rebamipide (Mucosta® UD 2%) | 4 volte al giorno | Prima scelta |
| Lacrime artificiali | Lacrime artificiali senza conservanti (Soft Santear®, Hyalein Mini®, ecc.) | Secondo necessità, 4-6 volte al giorno o più | Uso combinato di base |
| Antinfiammatorio | Fluorometolone collirio 0,1% | 2-4 volte al giorno | A breve termine |
| Immunomodulatore | Ciclosporina collirio 0,1% (Papilock Mini®, ecc.) | 2 volte al giorno | Casi cronici |
| Mucolitico | N-acetilcisteina collirio 5-10% | 4 volte al giorno | Casi refrattari all’estero4) |
| Antinfiammatori orali | Minociclina 100 mg/die, doxiciclina | Orale | MGD grave associato |
| Mantenimento del volume lacrimale | Tappi puntiformi lacrimali | Silicone / Riassorbibile | Tipo iposecretivo |
| Protezione fisica | Lenti a contatto morbide terapeutiche | Porto continuo 1 settimana / sostituzione settimanale | Prevenzione delle recidive |
I colliri a base di N-acetilcisteina (5-10%) sono stati utilizzati come mucolitici, ma il loro uso è limitato agli istituti che li preparano come preparazione interna poiché non esiste un preparato commerciale. Lo studio randomizzato controllato di Avisar et al. ha riportato che il collirio a base di diclofenac 0,1% era efficace nel migliorare la cheratite filamentosa rispetto alla soluzione salina al 5% (NaCl 5%), ma le linee guida per la cura dell’occhio secco assumono una posizione cauta riguardo all’efficacia generale dei FANS in collirio1,4).
Le lenti a contatto morbide terapeutiche sono un’opzione che protegge meccanicamente la superficie oculare, riduce il dolore e stabilizza l’epitelio11). Con il porto continuo esiste il rischio di cheratite infettiva, pertanto si deve considerare la sospensione dopo un breve periodo con sostituzione sotto stretta gestione. Durante il porto, per mantenere il volume lacrimale, si consiglia l’instillazione frequente di lacrime artificiali senza conservanti.
Per i casi refrattari, considerare gradualmente le seguenti opzioni.
Il flusso di trattamento clinico è il seguente1).
Se la malattia di base è gestita adeguatamente, la prognosi è generalmente buona, ma le recidive non sono rare. In particolare, la cheratite filamentosa dovuta a lesioni cerebrali è la più resistente al trattamento e richiede una gestione a lungo termine della superficie oculare.
Se la causa sottostante (occhio secco, anomalie palpebrali, paralisi nervosa, ecc.) viene trattata adeguatamente, i sintomi migliorano nella maggior parte dei casi. Tuttavia, è una malattia soggetta a recidive e richiede una gestione a lungo termine della superficie oculare. La sola rimozione dei filamenti porta a recidive ripetute; pertanto, è importante associare un trattamento di base come le gocce di rebamipide alla gestione della malattia causale. I casi dovuti a malattie cerebrali o disturbi nervosi tendono ad essere più difficili da trattare.
Il meccanismo della cheratite filamentosa è un processo a più fasi che inizia con un danno all’epitelio corneale 5).
Innanzitutto, il danno alle cellule epiteliali basali, alla membrana basale epiteliale o allo strato di Bowman provoca un distacco localizzato della membrana basale epiteliale. In presenza di anomalie del ricambio lacrimale o della composizione del film lacrimale, quest’area danneggiata è difficile da riparare e diventa cronica. Le forze di taglio durante l’ammiccamento sollevano quest’area di distacco, inducendo irritazione e infiammazione. I componenti delle cellule epiteliali fungono da nucleo su cui aderisce la mucina, e le cellule infiammatorie e le cellule epiteliali congiuntivali vengono coinvolte per formare i filamenti.
In uno studio immunoistochimico di Tanioka et al. (2009, IOVS), è stato dimostrato che i filamenti corneali nella cheratite filamentosa hanno una struttura con un nucleo derivato da cellule epiteliali corneali, circondato da cellule epiteliali congiuntivali, mucina, ecc., ed è stato concluso che la formazione coinvolge un danno cronico dell’epitelio corneale e un aumento dell’attrito durante l’ammiccamento 5). Questa scoperta immunoistochimica ha confermato a livello molecolare la patologia precedentemente nota empiricamente.
Il concetto più importante degli ultimi anni è l’aumento dell’attrito della superficie oculare. Le linee guida cliniche della Japan Dry Eye Society (Jpn J Ophthalmol 2019) classificano la fisiopatologia dell’occhio secco in due circoli viziosi: «diminuzione della stabilità del film lacrimale durante il mantenimento dell’apertura palpebrale (meccanismo centrale ①)» e «aumento dell’attrito durante l’ammiccamento (meccanismo centrale ②)», e la cheratite filamentosa è considerata una malattia correlata all’occhio secco che condivide quest’ultimo meccanismo con LWE, SLK e congiuntivocalasi 1). L’area della congiuntiva palpebrale che entra in attrito con la superficie oculare durante l’ammiccamento è stata denominata lid wiper da Korb et al., e l’aumento dell’attrito tra quest’area e la superficie corneale provoca una lid-wiper epitheliopathy e un danno all’epitelio corneale di fronte 8).
Anche le alterazioni della composizione del film lacrimale sono coinvolte. Il rapporto tra mucina e fase acquosa è sbilanciato e, sebbene di solito alla base vi sia una ridotta produzione della fase acquosa lacrimale, anche un aumento o un accumulo della produzione di mucina può contribuire. Questa alterazione della composizione del film lacrimale costituisce il terreno per la formazione di filamenti 7). Il fatto clinico che i colliri a base di rebamipide aumentino la mucina e riducano l’attrito, migliorando questa malattia, è coerente con questo modello meccanicistico.
Storicamente, il concetto di ‘epithelial crack line’ proposto da Ōhashi et al. nel 1992 è noto come uno studio pionieristico che suggerisce una stretta relazione tra la struttura stratificata dell’epitelio corneale e la dinamica lacrimale 9). Inoltre, le linee guida cliniche per la disfunzione delle ghiandole di Meibomio (MGD) indicano che le anomalie dello strato lipidico delle ghiandole di Meibomio possono contribuire alla cheratite filamentosa attraverso una ridotta stabilità del film lacrimale 10).
Anche il coinvolgimento dell’infiammazione ha attirato l’attenzione negli ultimi anni. Mentre l’infiammazione è considerata il risultato di due circoli viziosi (ridotta stabilità lacrimale e aumento dell’attrito), esiste anche la teoria che l’infiammazione sia il meccanismo centrale dell’occhio secco, ed è importante comprendere entrambi in modo integrato 1). I meccanismi molecolari alla base della cheratite filamentosa, come l’infiltrazione di linfociti T CD4-positivi, la diminuzione delle cellule caliciformi congiuntivali da parte dell’interferone-gamma e la promozione dell’apoptosi delle cellule epiteliali corneali e congiuntivali, sono in fase di chiarimento. I colliri a base di ciclosporina e diquafosol sono posizionati come farmaci antinfiammatori e stimolanti la secrezione di mucina che intervengono in queste vie.
Il rapporto di gestione e trattamento TFOS DEWS III (2025) menziona l’iniezione di tossina botulinica come una delle opzioni per la cheratite filamentosa refrattaria 2). Iniezioni locali nella palpebra inferiore mediale hanno mostrato un miglioramento del TBUT, dei valori del test di Schirmer, del punteggio di colorazione con fluoresceina corneale e del punteggio OSDI in diversi studi randomizzati, e ciò può essere una scelta ragionevole, specialmente per la cheratite filamentosa complicata da blefarospasmo. Tuttavia, la durata dell’effetto è di circa 3 mesi e le somministrazioni ripetute e il costo rappresentano sfide.
È in corso anche lo sviluppo di nuovi agenti stimolanti la secrezione di mucina e mimetici della mucina, e vengono esplorate strategie terapeutiche per rafforzare lo strato di mucina del film lacrimale attraverso meccanismi diversi dal rebamipide. Stanno progredendo anche le tecnologie di visualizzazione della patologia, come i frictionmetri per misurare quantitativamente l’attrito della superficie oculare e l’osservazione in tempo reale dei filamenti mediante microscopia confocale in vivo 6).
È in fase di valutazione anche l’estensione delle indicazioni per i preparati derivati dal sangue come i colliri con siero autologo, siero allogenico e PRP (plasma ricco di piastrine). Questi contengono fattori di crescita, vitamina A, fibronectina, ecc. e si prevede che promuovano la guarigione dell’epitelio corneale.
L’algoritmo terapeutico basato sul concetto di «iperfrizione» si sta diffondendo e il trattamento personalizzato che combina rebamipide, diquafosol, lacrime artificiali, tappi lacrimali, lenti a contatto terapeutiche e chirurgia palpebrale sta venendo implementato clinicamente. In futuro, sono necessari una classificazione di gravità specifica per la cheratite filamentosa, modelli predittivi di risposta al trattamento e la ricerca di biomarcatori per prevenire la recidiva dei filamenti, al fine di affinare il concetto stesso di malattia.
Si stanno accumulando anche revisioni delle evidenze sull’uso di colliri a base di acetilcisteina per la cheratite filamentosa refrattaria e rapporti sulla gestione a lungo termine con lenti sclerali terapeutiche (PROSE, lenti sclerali) 6,11). Le lenti sclerali formano un serbatoio di liquido tra la cornea e la superficie posteriore della lente, fornendo un’idratazione continua della superficie oculare e protezione fisica, suggerendo un’utilità nei casi refrattari con secchezza oculare grave o cheratopatia neurotrofica.
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