La cheratopatia bollosa (bullous keratopathy) è una condizione caratterizzata da edema irreversibile dello stroma e dell’epitelio corneale dovuto a un danno delle cellule endoteliali corneali, con formazione di bolle (bulla) sotto l’epitelio con il progredire della malattia. La causa principale della riduzione dell’acuità visiva è l’edema stromale, mentre il dolore è causato dalla rottura delle bolle epiteliali.
L’endotelio corneale mantiene costanti il contenuto d’acqua e lo spessore dello stroma corneale grazie alla sua funzione di pompa e alla funzione di barriera con permeabilità selettiva. Quando la densità delle cellule endoteliali scende al di sotto di 400-500 cellule/mm², la funzione di pompa diventa insufficiente, causando edema stromale e, con l’ulteriore progressione, edema epiteliale e formazione di bolle. Poiché le cellule endoteliali corneali non si dividono nella camera anteriore, il danno è irreversibile.
La cheratopatia bollosa pseudofachica (PBK) si verifica nell’1-2% dei pazienti sottoposti a intervento di cataratta e si manifesta tra 8 mesi e 7 anni dopo l’operazione 1). Con il progresso delle tecniche chirurgiche della cataratta, l’incidenza tende a diminuire, ma rimane, insieme alla distrofia endoteliale di Fuchs, una delle principali indicazioni al trapianto di cornea4,8).
La densità delle cellule endoteliali corneali diminuisce fisiologicamente con l’età. Nei neonati è di 3.500-4.000 cellule/mm², a 20 anni circa 2.700 cellule/mm², e dopo i 70 anni scende a una media di circa 2.200 cellule/mm². Il tasso di diminuzione fisiologica normale è dello 0,5% all’anno, ma dopo un intervento di cataratta accelera a circa il 2% all’anno, e dopo un intervento di glaucoma a circa il 10% all’anno.
La distrofia endoteliale di Fuchs ha una base genetica autosomica dominante e colpisce più spesso le donne, con un rapporto maschi:femmine di circa 1:4 4). Si pensava fosse meno frequente nei giapponesi rispetto ai caucasici e ai neri, ma la cornea guttata, il suo stadio precursore, si osserva nell’1,2% dei pazienti prima di un intervento di cataratta, e con l’aumento dell’aspettativa di vita si segnala una tendenza all’aumento anche in Giappone.
La cheratopatia bollosa è una delle principali cause di deficit visivo dovuto a malattie corneali ed è un’indicazione importante al trapianto di cornea in tutto il mondo. Poiché l’intervento di cataratta è l’operazione oftalmica più eseguita al mondo, la cheratopatia bollosa pseudofachica è importante anche dal punto di vista della salute pubblica. Grazie alla miniaturizzazione delle tecniche chirurgiche, al miglioramento delle sostanze viscoelastiche e ai progressi nelle tecnologie di riduzione dell’energia ultrasonica, l’incidenza è diminuita anno dopo anno, ma non si è azzerata completamente. Negli ultimi anni, l’aumento degli interventi di cataratta in persone molto anziane e la presenza preoperatoria di portatori di distrofia endoteliale di Fuchs sono stati riconosciuti come fattori di rischio.
Posizione nelle statistiche del trapianto di cornea
Le principali indicazioni al trapianto di cornea a livello mondiale sono la distrofia endoteliale di Fuchs e la cheratopatia bollosa pseudofachica 8). In Giappone esiste una cronica carenza di donatori di cornea, ed è caratteristica anche un’elevata dipendenza da donatori stranieri. Secondo le recenti statistiche nazionali, circa il 40-50% di tutti i trapianti di cornea viene eseguito per cheratopatia bollosa (inclusa pseudofachica e afachica), e sebbene il numero assoluto stia diminuendo con la miniaturizzazione della chirurgia della cataratta, rimane un’indicazione importante. La cheratopatia bollosa dopo iridotomia laser (LI) era un tempo comune in Giappone, ma sta diminuendo con il passaggio alla chirurgia preventiva della cataratta.
QLa cheratopatia bollosa guarisce da sola?
A
No, la cheratopatia bollosa è una condizione causata da un danno irreversibile alle cellule endoteliali corneali e non guarisce spontaneamente. Le cellule endoteliali corneali sono estremamente difficili da dividere e rigenerare negli esseri umani, quindi le cellule perse non si riprendono. Il trattamento curativo è il trapianto di endotelio corneale e negli ultimi anni sta progredendo anche la medicina rigenerativa che utilizza cellule endoteliali corneali coltivate.
Pacella F, Agostinelli E, Carlesimo SC, et al. J Med Case Rep. 2016;10:282. Figure 2. PMCID: PMC5062904. License: CC BY.
L’intera cornea è diffusamente opaca, rendendo difficile la visualizzazione del bordo pupillare e dei dettagli dell’iride. Si tratta di un’immagine clinica di un caso grave in cui l’opacità dovuta all’edema stromale si estende a tutto il segmento anteriore.
I sintomi soggettivi della cheratopatia bollosa variano in base al grado di edema e allo strato interessato.
Riduzione dell’acuità visiva: È il sintomo principale. All’inizio è caratteristica una variazione diurna con peggioramento al mattino e miglioramento durante il giorno. Durante la chiusura delle palpebre, l’evaporazione lacrimale diminuisce, accumulando edema, che si riduce gradualmente dopo l’apertura delle palpebre per evaporazione. Progredendo, porta a una riduzione irreversibile e persistente della vista.
Dolore oculare: Si verifica in seguito alla rottura delle bolle subepiteliali. Nei casi gravi, il dolore diventa insopportabile e causa risvegli notturni.
Sensazione di corpo estraneo: Causata da difetti epiteliali dovuti alla rottura delle bolle o da irregolarità della superficie corneale.
Fotofobia e lacrimazione: Provocate dall’irregolarità ottica della superficie corneale e dalla stimolazione del nervo trigemino.
Insorgenza lenta: Progredisce gradualmente nell’arco di settimane o mesi, quindi i pazienti possono adattarsi relativamente bene.
Edema stromale corneale: Presenta un’opacità corneale a vetro smerigliato. Lo spessore corneale aumenta notevolmente, talvolta superando 800 μm.
Pieghe della membrana di Descemet: A causa dell’insufficienza endoteliale, si formano pieghe sulla superficie posteriore della cornea. È un importante indicatore di danno endoteliale.
Bolle subepiteliali (bullae): Nei casi avanzati si formano bolle giganti, la cui rottura causa difetti epiteliali e dolore.
Cicatrici stromali e invasione vascolare: La cronicizzazione porta a invasione vascolare dalla periferia e opacità cicatriziale, contribuendo alla riduzione della vista.
Reperti caratteristici per causa
Distrofia endoteliale di Fuchs: Inizia con guttae corneali centrali e progredisce verso un aspetto a metallo battuto. Alla microscopia speculare appaiono come macchie scure.
Occhio pseudofachico: Verificare il tipo e la posizione della lente intraoculare. Le IOL da camera anteriore sono ad alto rischio; valutare anche lo stato endoteliale dell’occhio controlaterale.
Edema disciforme: Un edema stromale circoscritto e precipitati retrocorneali grassi suggeriscono un’endotelite erpetica.
Edema diffuso: Un edema che si estende da limbo a limbo fa sospettare una sindrome tossica del segmento anteriore (TASS) o tossicità da farmaci7).
All’esame con lampada a fessura, se si osserva edema stromale senza segni infiammatori, si deve prima considerare una disfunzione endoteliale. L’edema stromale dopo chirurgia intraoculare è solitamente più marcato vicino all’incisione, e si può osservare edema stromale anche intorno agli infiltrati di cheratite infettiva. Con la colorazione con fluoresceina, le bolle epiteliali appaiono come macchie scure.
Segni suggestivi di anomalia endoteliale includono depositi grigio-biancastri o brunastri osservati sulla superficie endoteliale vicino al centro della cornea. Quando questi depositi si ingrandiscono e confluiscono, mostrano un aspetto caratteristico chiamato ‘metallo battuto’, visualizzato come macchie scure al riflesso speculare o alla microscopia endoteliale.
La progressione della cheratopatia bollosa può essere generalmente descritta nei seguenti stadi.
Stadio di disfunzione endoteliale: L’ispessimento corneale è lieve e i sintomi soggettivi sono limitati a visione offuscata mattutina.
Stadio di edema stromale: Pieghe della membrana di Descemet, edema stromale persistente e progressiva riduzione della vista.
Stadio di edema epiteliale: Formazione di microcisti epiteliali, aumento di fotofobia e sensazione di corpo estraneo.
Stadio di formazione di bolle: Formazione di bolle subepiteliali (bulla), dolore oculare severo e difetto epiteliale alla rottura.
Stadio cicatriziale: la cronicizzazione porta alla progressione di cicatrice subepiteliale, invasione vascolare e opacità stromale.
La strategia terapeutica differisce in ogni stadio. Fino allo stadio di edema stromale è possibile l’osservazione con trattamento conservativo o terapia farmacologica, ma dopo lo stadio di formazione di bolle sono necessari la gestione del dolore e la valutazione per un trapianto endoteliale.
QPerché la vista è peggiore al mattino?
A
Quando la funzione dell’endotelio corneale è ridotta, durante la chiusura delle palpebre (sonno) l’evaporazione lacrimale diminuisce e l’edema corneale si accumula più facilmente. Durante il giorno, l’evaporazione lacrimale estrae acqua dalla cornea, riducendo l’edema e migliorando la vista. Questo pattern è noto come sintomo tipico della cheratopatia bollosa e degli stadi iniziali della distrofia endoteliale di Fuchs.
Le cellule endoteliali corneali non si dividono né proliferano in vivo. I danni locali vengono riparati dall’allargamento e dalla migrazione delle cellule adiacenti, ma quando la densità scende al di sotto di una certa soglia si verifica uno scompenso irreversibile. Le cause della cheratopatia bollosa sono varie: iatrogene, degenerative, traumatiche, infiammatorie, farmacologiche. Le più frequenti sono la cheratopatia bollosa pseudofachica (PBK) e la distrofia endoteliale di Fuchs.
Fattori di rischio per la cheratopatia bollosa pseudofachica (PBK)
Il rischio è determinato da fattori pre e post-operatori della chirurgia della cataratta.
Fattori preoperatori: bassa densità cellulare endoteliale, età avanzata, distrofia endoteliale di Fuchs concomitante, camera anteriore poco profonda, spessore corneale centrale preoperatorio di 600–640 μm o superiore, questi casi presentano un alto rischio di edema irreversibile 1)
Fattori intraoperatori: energia ultrasonica eccessiva, contatto endoteliale con strumenti o IOL, rottura capsulare posteriore, prolasso vitreale, tempo operatorio prolungato 2)
Le IOL da camera anteriore (ACIOL) sono associate a PBK in circa il 14% dei casi, considerato un rischio più elevato rispetto alle IOL da camera posteriore 3). Il tasso di perdita di cellule endoteliali postoperatorio è di circa il 2,5% all’anno, circa 4 volte più veloce del tasso normale dello 0,6% all’anno. È stata riportata una diminuzione di circa l’11% rispetto al valore preoperatorio a 5 anni e di circa il 18,7% a oltre 10 anni.
Malattia endoteliale progressiva bilaterale a trasmissione autosomica dominante, caratterizzata da cornea guttata centrale che si estende gradualmente verso la periferia4). Di solito asintomatica prima dei 50 anni, progredisce lentamente. Nelle fasi avanzate, sia la funzione di barriera che quella di pompa dell’endotelio diminuiscono, portando a cheratopatia bollosa.
Dopo iridotomia laser: L’energia del laser ad argon danneggia direttamente le cellule endoteliali. I giapponesi hanno spesso angoli stretti, quindi la diminuzione delle cellule endoteliali dopo questa procedura è un problema.
Dopo cross-linking corneale (CXL): È stato riportato un raro edema corneale tardivo come complicanza. Vandevenne et al. hanno riportato un caso di edema corneale microcistico 4 mesi dopo cross-linking personalizzato per cheratocono progressivo, con una diminuzione della densità cellulare endoteliale da 2.414 a 1.514 cellule/mm² (37%), ma risoluzione spontanea in 1 mese5)
Farmaco-indotta: Amantadina (danno permanente con uso prolungato), clorpromazina, preparati a base d’oro, inibitore ROCK netarsudil. Chu et al. hanno riportato un caso di edema grave in una donna di 79 anni con aumento dello spessore corneale da 557 a 808 μm 5 giorni dopo l’inizio di netarsudil; con sospensione e colliri ipertonici e steroidei, recupero completo in 4 mesi6)
Sindrome tossica del segmento anteriore (TASS): Infiammazione non infettiva dovuta a tossicità del liquido di perfusione o iniezione accidentale di farmaco in camera anteriore. Arici et al. hanno riportato un caso di edema corneale diffuso dopo chirurgia dello pterigio senza complicanze, sospettando tossicità endoteliale da PVP-I. Risoluzione in 2 settimane con colliri intensivi di desametasone, ma la densità cellulare endoteliale a 1 anno era ridotta a 1.001 cellule/mm²7)
Degradazione dell’anello di Soemmering: 20-30 anni dopo l’intervento di cataratta, particelle calcificate si liberano dal materiale lenticolare residuo e si depositano sull’endotelio corneale.
Trauma / parto con forcipe: Rottura della membrana di Descemet che evolve in insufficienza endoteliale. Lesioni verificatesi alla nascita possono manifestarsi dopo un lungo periodo.
Sindrome ICE (iridocorneale endoteliale): Unilaterale, con atrofia dell’iride, deviazione pupillare e sinechie anteriori periferiche; cellule endoteliali anomale si diffondono sulla superficie posteriore della cornea, causando edema.
Glaucoma secondario: L’aumento cronico della pressione intraoculare aumenta il carico sulla pompa endoteliale e a lungo termine accelera la perdita di cellule endoteliali.
Uso prolungato di lenti a contatto: l’ipossia cronica causa anomalie morfologiche delle cellule endoteliali (polimegetismo, pleomorfismo), aumentando il rischio di futura scompenso.
Diabete mellito: contribuisce alla ridotta funzione delle cellule endoteliali e all’aumento del rischio di complicanze post-operatorie.
ISRN Ophthalmol. 2014;2014:562062. Figure 4. PMCID: PMC3929380. License: CC BY.
L’OCT del segmento anteriore confronta l’accumulo di liquido subepiteliale e l’edema corneale prima e dopo il miglioramento. È un’immagine rappresentativa dei cambiamenti della struttura stratificata nella cheratopatia bollosa.
La diagnosi di cheratopatia bollosa si basa sui reperti clinici, e gli esami complementari valutano la funzione endoteliale e il grado di edema.
È l’esame più fondamentale. Il metodo di transilluminazione valuta l’estensione e la profondità dell’opacità corneale, e il metodo di diffusione sclerale conferma l’estensione dell’edema epiteliale. Utilizzando il metodo di riflessione speculare, si può osservare un aspetto a metallo battuto sulla superficie endoteliale nei casi di origine di Fuchs.
Il pattern dell’edema è utile per stimare la causa. L’edema diffuso suggerisce TASS o tossicità farmacologica, l’edema localizzato suggerisce distacco della membrana di Descemet o contatto strumentale, e l’edema discoide suggerisce endotelite erpetica. Negli occhi trapiantati, l’edema compartimentale e i depositi posteriori (linea di Khodadoust) suggeriscono rigetto.
È l’esame centrale per valutare la densità e la morfologia delle cellule endoteliali corneali.
Indicatore
Valore normale
Valore anomalo
Densità cellulare
2.200–4.000 cellule/mm² in base all’età
Al di sotto di 500 cellule/mm² è difficile mantenere la trasparenza
CV (coefficiente di variazione)
0,2–0,3
0,35 o più
Percentuale di cellule esagonali
60–70%
50% o meno
Nei casi lievi è utile per la valutazione preoperatoria, ma nei casi di edema grave l’acquisizione delle immagini diventa difficile. In tali casi, sono utili il microscopio speculare a contatto o il microscopio confocale.
È indispensabile per la valutazione quantitativa dell’edema. La pachimetria ad ultrasuoni è un esame rapido e standard, mentre l’OCT del segmento anteriore e l’imaging Scheimpflug consentono misurazioni senza contatto in più siti 9).
Tomografia a coerenza ottica (OCT) del segmento anteriore
Consente di visualizzare ogni strato corneale ad alta risoluzione e di valutare in dettaglio l’estensione delle bolle subepiteliali, l’ispessimento stromale e le anomalie della membrana di Descemet. È utile per identificare anomalie strutturali difficili da confermare con la lampada a fessura9). In particolare, sono possibili ampie applicazioni: valutazione postoperatoria, rilevamento del distacco della membrana di Descemet, valutazione dell’estensione dell’edema epiteliale e verifica dello stato di adesione dell’innesto. L’OCT del segmento anteriore è senza contatto, poco gravoso per il paziente e adatto anche al monitoraggio longitudinale.
Nei casi di grave edema corneale in cui la valutazione con il microscopio speculare è difficile, la microscopia confocale è utile. Consente di osservare direttamente la morfologia delle cellule endoteliali corneali e di valutare la densità cellulare e il pleomorfismo. A scopo di ricerca, viene utilizzata anche per osservare il plesso nervoso, i cheratociti e le cellule immunitarie.
Variazione della densità delle cellule endoteliali con l’età e valutazione preoperatoria
Negli anziani sottoposti a chirurgia della cataratta, oltre alla naturale diminuzione legata all’età, le malattie sistemiche concomitanti e la storia di precedenti interventi oculari o traumi influenzano lo stato delle cellule endoteliali. Facendo riferimento ai risultati della microscopia speculare ottenuti prima dell’intervento, si stima la prognosi chirurgica e il rischio di sviluppare cheratopatia bollosa. In particolare, nei casi con densità delle cellule endoteliali inferiore a 1.000 cellule/mm², CV superiore a 0,4 e percentuale di cellule esagonali inferiore al 40%, il rischio di scompenso postoperatorio è elevato, richiedendo modifiche della tecnica chirurgica come l’uso abbondante di sostanze viscoelastiche, la minimizzazione dell’energia ultrasonica e la gestione dei nuclei duri.
Il trattamento si basa su quattro pilastri: ‘eliminazione della causa’, ‘preservazione/recupero della funzione endoteliale’, ‘riduzione dell’edema e del dolore’ e ‘recupero della funzione visiva’. Nella fase reversibile (infiammatoria, farmacologica, postoperatoria transitoria), la risoluzione della causa può portare a un miglioramento dell’edema. Nella fase irreversibile, la gestione sintomatica con terapia conservativa e il trattamento curativo con chirurgia sono centrali.
Viene eseguita come ponte verso il trapianto endoteliale o come terapia sintomatica per i casi difficili da operare.
Collirio al cloruro di sodio al 5% e unguento oftalmico al cloruro di sodio al 6%: rendono il film lacrimale ipertonico, estraendo osmoticamente l’acqua dalla cornea. L’applicazione dell’unguento prima di coricarsi è utile per ridurre l’accumulo di edema notturno. L’effetto è limitato all’edema epiteliale, scarso sull’edema stromale.
Lenti a contatto morbide terapeutiche (BCL): utili per alleviare il dolore da rottura delle bolle epiteliali. A causa del rischio di cheratite infettiva, si raccomandano controlli regolari e colliri antibiotici profilattici.
Colliri steroidei: utilizzati in caso di infiammazione. Possono potenziare l’attività della pompa Na⁺/K⁺-ATPasi endoteliale.
Farmaci ipotensivi oculari: utilizzati in caso di aumento della pressione intraoculare. Tuttavia, la somministrazione topica di inibitori dell’anidrasi carbonica non è raccomandata come prima scelta in caso di disfunzione endoteliale a causa di una possibile interferenza con la funzione della pompa endoteliale. I preparati a base di prostaglandine possono causare infiammazione, pertanto è necessaria cautela.
Metodo del phon: metodo semplice che consiste nel dirigere al mattino l’aria calda di un phon verso la superficie corneale per favorire l’evaporazione e accelerare il miglioramento della visione diurna.
Gli inibitori della Rho-associated coiled-coil forming kinase (ROCK) promuovono la proliferazione, la migrazione e l’adesione delle cellule endoteliali corneali e inibiscono l’apoptosi. Erdinest et al. hanno riportato che la somministrazione di ripasudil 0,4% collirio tre volte al giorno per 3-11 mesi in 3 casi di PBK che non rispondevano al trattamento conservativo standard ha determinato in tutti i casi una riduzione dello spessore corneale centrale e un miglioramento dell’acuità visiva corretta, evitando il trapianto di cornea10). Nel caso 3, dopo 11 mesi di trattamento, l’opacità stromale è scomparsa completamente, lo spessore corneale centrale è passato da 582 μm a 540 μm e l’acuità visiva è migliorata da 0,3 logMAR a 0,04 logMAR.
Inoltre, è stato riportato che la somministrazione perioperatoria di ripasudil ha ridotto il tasso di perdita di cellule endoteliali a 12 mesi dall’intervento di cataratta in occhi ad alto rischio: 4,5% nel gruppo ripasudil rispetto al 12,8% nel gruppo di controllo, suggerendo un possibile uso profilattico 1).
Il trattamento curativo della disfunzione endoteliale corneale irreversibile è il trapianto di cornea.
Trapianto endoteliale corneale (DSAEK e DMEK)
DSAEK: trapianto dello strato di cellule endoteliali del donatore e di 50-100 μm di stroma posteriore. Senza suture, scarso astigmatismo indotto, eccellente resistenza ai traumi.
DSAEK ultrasottile (UT-DSAEK): tecnica per assottigliare l’innesto a meno di 130 μm per ottenere risultati visivi vicini alla DMEK.
DMEK: trapianto selettivo della sola membrana di Descemet e dello strato di cellule endoteliali. Recupero visivo rapido e buono, basso tasso di rigetto.
Indicazioni : In linea di principio, l’occhio deve essere pseudofachico e la cornea non deve presentare opacità stromale grave. I casi di aniridia o sinechie anteriori estese limitano le indicazioni.
Cheratoplastica perforante (PK)
Indicazioni : Questa tecnica viene scelta per casi con cicatrici stromali gravi o invasione vascolare estesa, in cui il solo trapianto endoteliale non consentirebbe un miglioramento visivo.
Caratteristiche : Il rischio di rigetto postoperatorio è più elevato rispetto al trapianto endoteliale, richiedendo una gestione a lungo termine con colliri steroidei.
Avvertenze : La resistenza corneale postoperatoria è ridotta, aumentando il rischio di deiscenza della ferita in caso di trauma contusivo.
Una meta-analisi di Sela et al. (inclusi 3 RCT, 2 studi su occhi controlaterali e 3 studi di coorte, per un totale di 8 studi su 376 occhi: 187 DMEK, 189 UT-DSAEK) ha mostrato che la BCVA logMAR a 12 mesi era significativamente migliore nel gruppo DMEK (differenza media −0,06; IC 95% da −0,10 a −0,02)8). D’altra parte, la frequenza di rebubbling è stata del 19,79% per DMEK e dell’8,99% per UT-DSAEK, significativamente più alta nel gruppo DMEK (OR 2,76; IC 95% 1,46–5,22)8). È interessante notare che per i DSAEK con spessore inferiore a 70 μm non è stata osservata alcuna differenza significativa nella BCVA, suggerendo che l’assottigliamento potrebbe ridurre il divario tra le due tecniche8).
I casi in cui l’edema non migliora dopo 6 mesi dall’intervento sono considerati scompenso endoteliale e sono candidati al trapianto endoteliale corneale 9). Anche in occhi complessi come microcornea o con IOL residua in camera anteriore, la DSAEK è fattibile e ci sono segnalazioni di buon recupero visivo senza sostituzione dell’IOL3).
Scelta della tecnica chirurgica e gestione postoperatoria
La scelta tra DMEK e DSAEK si basa sulla presenza di occhi complessi, sull’esperienza del chirurgo, sulla prognosi visiva attesa e sulla capacità di gestione postoperatoria. Negli occhi complessi (difetti iridei estesi, IOL in camera anteriore, precedenti di vitrectomia, occhi con tubo per glaucoma, occhi afachici), lo spiegamento e il posizionamento dell’innesto sono difficili, quindi la DSAEK (o DSAEK ultra-sottile) è più sicura 3,8). D’altra parte, nei casi non complicati, la DMEK offre un recupero visivo più rapido e un tasso di rigetto inferiore 9).
Nella gestione postoperatoria, si esegue un tamponamento della camera anteriore con aria o gas (SF6, C3F8, ecc.) per garantire l’aderenza dell’innesto allo stroma posteriore. Il paziente deve rimanere in posizione supina per diversi giorni dopo l’intervento; in caso di distacco dell’innesto, si esegue una reiniezione d’aria (rebubbling). I colliri steroidei postoperatori vengono continuati per diversi mesi fino a oltre un anno per prevenire il rigetto, seguiti da una terapia di mantenimento a basso dosaggio.
Terapia con iniezione intracamerulare di cellule endoteliali corneali coltivate (medicina rigenerativa giapponese)
Kinoshita et al. hanno sviluppato una terapia che prevede l’iniezione in camera anteriore di cellule endoteliali corneali umane coltivate con l’inibitore ROCK Y-27632. Su 11 occhi con cheratopatia bollosa, 10 hanno mantenuto la trasparenza corneale dopo 5 anni, con una densità cellulare endoteliale media di 1.257 cellule/mm² 14). Questo trattamento ha ottenuto l’approvazione per la produzione e la vendita in Giappone nel 2022 dopo studi clinici di fase II/III e sta attirando l’attenzione internazionale come medicina rigenerativa per sopperire alla carenza di cornee da donatore 1,14).
La procedura di questa terapia prevede l’isolamento e la coltivazione di cellule endoteliali da una cornea donatrice, quindi l’iniezione in camera anteriore di una sospensione cellulare contenente l’inibitore ROCK Y-27632. Dopo l’iniezione, il paziente mantiene una posizione prona (viso rivolto verso il basso) per diverse ore per consentire alle cellule di depositarsi e aderire alla superficie endoteliale per gravità. Rispetto al trapianto endoteliale corneale convenzionale, l’incisione è più piccola e una singola cornea donatrice può trattare più pazienti, il che rappresenta un vantaggio significativo in termini di utilizzo efficiente delle cornee donate.
La strategia terapeutica viene determinata valutando globalmente il grado di progressione dell’edema, la densità cellulare endoteliale, le esigenze visive, le comorbidità, le condizioni generali e i desideri del paziente. Nei casi lievi e iniziali, si utilizza un trattamento conservativo o colliri inibitori ROCK per il monitoraggio; nei casi moderati e avanzati, si considera il trapianto endoteliale. Nei casi avanzati con opacità stromale e invasione vascolare, si sceglie la cheratoplastica perforante. Anche nei pazienti candidati alla chirurgia, se il dolore è il sintomo principale e la prognosi visiva è sfavorevole, il trapianto di membrana amniotica o la PTK terapeutica possono essere utili come trattamento sintomatico.
Nei pazienti con dolore intenso dovuto a bolle senza prospettiva di miglioramento visivo, si scelgono la puntura stromale anteriore (ASP), la cheratectomia fototerapeutica con laser ad eccimeri (PTK) e il trapianto di membrana amniotica per alleviare il dolore.
QLe gocce di inibitore ROCK possono evitare un trapianto di cornea?
A
Nella cheratopatia bollosa da lieve a moderata, le gocce di inibitore ROCK (ripasudil) hanno migliorato l’edema corneale e, in alcuni casi riportati, hanno ritardato o evitato un trapianto di cornea. Tuttavia, l’effetto è limitato nei casi avanzati con grave riduzione delle cellule endoteliali. Attualmente, le gocce di inibitore ROCK non sono ancora stabilite come trattamento standard; il cardine del trattamento curativo rimane il trapianto di endotelio corneale. Si prega di consultare il proprio medico curante per scegliere il trattamento adatto alla propria condizione.
QLa terapia con iniezione di cellule endoteliali corneali coltivate è disponibile in Giappone?
A
Sì, nel 2022 la terapia con iniezione di cellule endoteliali corneali coltivate ha ricevuto l’approvazione per la produzione e la vendita in Giappone. Tuttavia, le strutture in cui può essere eseguita sono limitate e esistono criteri di indicazione e condizioni patologiche target. Non è indicata per tutti i pazienti con cheratopatia bollosa; è necessario discutere con il medico curante per determinare l’idoneità al trattamento. In un contesto di grave carenza di donatori di cornea, questa medicina rigenerativa giapponese è attesa con grande interesse.
La cornea mantiene la sua trasparenza conservando un contenuto d’acqua di circa il 78% (deturgescenza). Questo stato di relativa disidratazione è mantenuto dall’equilibrio dei seguenti cinque fattori.
Pressione di rigonfiamento stromale (SP) : circa 50 mmHg. I glicosaminoglicani dello stroma corneale causano l’espansione del tessuto per repulsione anionica, attirando il liquido.
Funzione di barriera epiteliale : Le giunzioni strette dell’epitelio offrono circa il doppio della resistenza all’ingresso dell’acqua rispetto all’endotelio corneale.
Funzione di pompa endoteliale : Il trasporto attivo espelle il liquido dallo stroma corneale nell’umore acqueo.
Evaporazione lacrimale : Estrazione osmotica di acqua dalla superficie corneale.
Pressione intraoculare (IOP) : Una IOP superiore alla pressione di rigonfiamento stromale provoca un movimento anteriore del liquido.
La regolazione idrica dell’endotelio corneale è spiegata dal meccanismo pompa-perdita proposto da Maurice. Le cellule endoteliali generano un flusso ionico netto dallo stroma corneale alla camera anteriore attraverso meccanismi di trasporto attivo primario e secondario, creando un gradiente osmotico. Questa funzione di pompa dipende principalmente da HCO₃⁻ e Cl⁻, con la Na⁺/K⁺-ATPasi che svolge un ruolo centrale 11).
La pressione di assorbimento (IP) di un occhio sano è espressa come IP = IOP − SP, ed è normalmente una pressione negativa di circa −35 a −45 mmHg. Nella disfunzione endoteliale, l’idratazione stromale aumenta, la SP diminuisce e, con il progredire, la SP scende al di sotto della IOP, trasformando l’IP in pressione positiva. In condizioni di pressione positiva, l’acqua viene pompata dallo stroma verso l’epitelio, causando edema epiteliale e bolle. D’altra parte, in caso di ipertensione oculare (IOP > circa 50 mmHg), anche con endotelio sano, l’umore acqueo può essere spinto nello strato epiteliale, causando edema epiteliale, ma in questo caso la SP non cambia e non si verifica edema stromale.
Circolo vizioso della distrofia endoteliale di Fuchs
Secondo Tone et al., nelle fasi iniziali della distrofia endoteliale di Fuchs si osserva un aumento compensatorio della densità della Na⁺/K⁺-ATPasi, ma con la progressione della malattia essa diminuisce gradualmente 11). La PCR in tempo reale rileva una significativa down-regulation della densità della Na⁺/K⁺-ATPasi nei casi avanzati, insieme alla down-regulation di MCT1 e MCT4, confermando il fallimento della funzione di pompa endoteliale. È stato anche dimostrato che l’aumento della permeabilità dell’endotelio corneale (disfunzione di barriera) precede la disfunzione della pompa 11).
Meccanismi del danno endoteliale da chirurgia della cataratta
La perdita di cellule endoteliali dopo l’intervento di cataratta avviene attraverso molteplici meccanismi. Il contatto con strumenti e IOL durante l’intervento e il danno meccanico e fisico dovuto all’energia ultrasonica sono le cause principali. Il danno all’iride aumenta la concentrazione di citochine infiammatorie nella camera anteriore, accelerando la perdita endoteliale a lungo termine 1,2).
Quando si verifica un edema corneale in presenza di un IOL, anche in presenza di guttate endoteliali, viene definito PBK. A differenza della distrofia endoteliale di Fuchs, nella PBK l’edema corneale inizia solitamente dalla periferia e progredisce verso il centro.
Soglia della densità delle cellule endoteliali corneali
Quando la densità delle cellule endoteliali corneali scende al di sotto di circa 2.000 cellule/mm², la permeabilità aumenta gradualmente, ma il meccanismo di pompa compensatorio mantiene la deturgescenza fino a circa 500-400 cellule/mm². Al di sotto di questa soglia, è probabile lo sviluppo di cheratopatia bollosa. Tuttavia, la soglia varia da individuo a individuo e la comparsa di edema alla stessa densità cellulare dipende dalla funzione endoteliale individuale.
Guarigione delle ferite endoteliali e meccanismi compensatori
Le cellule endoteliali corneali non si dividono praticamente nell’ambiente della camera anteriore. In caso di difetto, vengono coperte dall’espansione e dalla migrazione delle cellule circostanti. Durante questo processo di riparazione, l’area cellulare aumenta e diventano evidenti pleomorfismo e polimegetismo. Alla microscopia speculare, questi cambiamenti vengono quantificati come aumento del coefficiente di variazione (CV) e diminuzione della percentuale di cellule esagonali. Finché la densità cellulare è elevata, la funzione di pompa viene mantenuta, ma quando si raggiunge il limite di compensazione, si sviluppa rapidamente edema. La diminuzione della funzione endoteliale può precedere la diminuzione della densità, e il valore assoluto della densità da solo non può prevedere completamente l’insorgenza della cheratopatia bollosa.
La perdita cronica di cellule endoteliali dopo chirurgia della cataratta o altri interventi intraoculari coinvolge citochine infiammatorie (TNF-α, IL-1, IL-6) nella camera anteriore. Queste citochine inducono l’apoptosi delle cellule endoteliali e riducono sia la funzione di barriera che quella di pompa. L’infiammazione postoperatoria persistente è un importante fattore di rischio per la cheratopatia bollosa pseudofachica 1).
EndoArt (EyeYon Medical) è uno strato endoteliale artificiale a forma di cupola del diametro di 6,0 mm e spessore 50 μm, adattato alla curvatura della superficie posteriore della cornea. Realizzato in acrilico idrofilo, viene inserito nella camera anteriore con una tecnica simile alla DMEK. Essendo un materiale non biologico, non è necessaria terapia immunosoppressiva ed è possibile la conservazione a lungo termine. Auffarth et al. hanno riportato l’impianto di EndoArt in 2 casi di edema corneale cronico, con riduzione dello spessore corneale da 730 a 526 μm nel caso 1 e da 761 a 457 μm nel caso 2, stabile a 17 mesi 12). Ha ottenuto la designazione Breakthrough Therapy dalla FDA statunitense e si prevede la sua applicazione in occhi complessi (aniridia, dopo vitrectomia, occhi con tubo).
La DSO è una tecnica che rimuove solo la membrana di Descemet centrale, permettendo alle cellule endoteliali sane periferiche di migrare e rigenerarsi verso il centro, riducendo l’edema corneale. Inizialmente indicata per i casi precoci di distrofia endoteliale di Fuchs, recentemente è stata riportata la sua applicazione per l’edema corneale localizzato, come quello da contatto con un tubo MIGS. Khan e Lin hanno riportato un caso di edema corneale dopo distacco della membrana di Descemet a seguito della rimozione di un dispositivo MIGS, trattato con DSO: una descemetorressi eccentrica ha portato alla risoluzione dell’edema dopo 6 settimane, con la densità delle cellule endoteliali centrali che è passata da non rilevabile a 975 cellule/mm²13). È in studio anche l’uso concomitante di colliri inibitori di ROCK (ripasudil, netarsudil) come terapia adiuvante.
Per la distrofia endoteliale di Fuchs, oligonucleotidi antisenso mirati all’espansione di ripetizioni CTG del gene TCF4 e terapie molecolari mirate alla via dello stress ossidativo sono in fase di ricerca di base. È stato dimostrato che anomalie della via dello stress ossidativo (riduzione del segnale Nrf2/NQO1, disfunzione mitocondriale) sono coinvolte nella morte cellulare, e si sta valutando l’applicazione di farmaci protettivi mitocondriali e antiossidanti.
Preparati cellulari e sviluppo della medicina rigenerativa
Oltre alla terapia iniettiva di cellule endoteliali corneali coltivate sviluppata in Giappone, in altri paesi sono in corso ricerche che utilizzano cellule endoteliali corneali derivate da cellule iPS o staminali. Ciò potrebbe consentire di trattare molti occhi a partire da un singolo occhio donatore, offrendo una potenziale soluzione alla carenza globale di cornee da donatore1,14). Inoltre, sono in corso studi clinici sugli effetti a lungo termine e la sicurezza degli inibitori di ROCK, sulla valutazione quantitativa della migrazione delle cellule endoteliali e sulla concentrazione e durata ottimali del trattamento.
Per prevedere la progressione della cheratopatia bollosa e valutare la risposta al trattamento, vengono studiati i cambiamenti temporali dello spessore corneale centrale, la densità delle cellule endoteliali, il rilevamento di edema epiteliale e microcisti mediante OCT del segmento anteriore e le concentrazioni di citochine nel liquido lacrimale. Il miglioramento dell’accuratezza della valutazione preoperatoria dovrebbe consentire di determinare precocemente la strategia terapeutica ottimale per ogni paziente (continuazione del trattamento conservativo, colliri inibitori di ROCK, trapianto endoteliale, cheratoplastica perforante).
Esiti riferiti dai pazienti e valutazione della qualità della vita
La cheratopatia bollosa spesso progredisce bilateralmente e ha un impatto significativo sulla funzione visiva nella vita quotidiana. La riduzione della vista mattutina interferisce con le faccende domestiche e gli spostamenti, e con il progredire della malattia, leggere, guidare e svolgere lavori di precisione diventano difficili. Negli ultimi anni, si stanno compiendo sforzi per valutare gli esiti riferiti dai pazienti (PROMs) relativi alla funzione visiva prima e dopo l’intervento chirurgico, e la comprensione oggettiva del miglioramento della qualità della vita correlata alla vista viene sempre più utilizzata come indicatore per la scelta del trattamento8). Le valutazioni della qualità della vita tramite il Visual Function Questionnaire-14 o il NEI VFQ-25 prima e dopo il trapianto endoteliale mostrano una tendenza a un maggiore miglioramento nel gruppo DMEK8).
Il trattamento della cheratopatia bollosa si sta diversificando, passando dal trapianto di cornea totale o endoteliale con cornee da donatore a terapie cellulari selettive, trattamenti farmacologici e dispositivi endoteliali artificiali. La terapia con iniezione intracamerulare di cellule endoteliali corneali coltivate, sviluppata in Giappone, è pionieristica in questo campo e attira l’attenzione come soluzione alla carenza globale di cornee da donatore. L’ampliamento delle applicazioni dei colliri inibitori di ROCK, la diffusione clinica di EndoArt, l’estensione delle indicazioni della DSO e la messa in pratica della terapia genica dovrebbero ampliare ulteriormente le opzioni terapeutiche nei prossimi dieci anni. L’obiettivo è ridurre la necessità di trapianti di cornea e migliorare significativamente la funzione visiva e la qualità della vita dei pazienti attraverso una diagnosi precoce e l’istituzione di strategie terapeutiche graduali.
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