Keratiopati bulosa (bullous keratopathy) adalah kondisi di mana terjadi edema ireversibel pada stroma dan epitel kornea akibat kerusakan sel endotel kornea, dan seiring perkembangan, terbentuk bula di bawah epitel. Penyebab utama penurunan visus adalah edema stroma, tetapi nyeri timbul akibat pecahnya bula epitel.
Endotel kornea menjaga kadar air dan ketebalan kornea tetap konstan melalui fungsi pompa dan fungsi barier dengan permeabilitas selektif. Ketika kepadatan sel endotel turun di bawah 400-500 sel/mm², fungsi pompa menjadi tidak adekuat, menyebabkan edema stroma, dan jika berlanjut, terbentuk edema epitel dan bula. Karena sel endotel kornea tidak membelah di bilik mata depan, kerusakan bersifat ireversibel.
Keratiopati bulosa pseudofakik (pseudophakic bullous keratopathy, PBK) terjadi pada 1-2% pasien yang menjalani operasi katarak, dan biasanya muncul antara 8 bulan hingga 7 tahun pasca operasi1). Seiring kemajuan teknik operasi katarak, angka kejadian menurun, namun masih menjadi indikasi utama transplantasi kornea bersama dengan distrofi endotel Fuchs4,8).
Kepadatan sel endotel kornea menurun secara fisiologis seiring bertambahnya usia. Pada neonatus sekitar 3.500-4.000 sel/mm², pada usia 20-an sekitar 2.700 sel/mm², dan di atas 70 tahun rata-rata menurun menjadi sekitar 2.200 sel/mm². Laju penurunan fisiologis normal adalah 0,5%/tahun, namun setelah operasi katarak meningkat menjadi sekitar 2%/tahun, dan setelah operasi glaukoma menjadi sekitar 10%/tahun.
Distrofi endotel Fuchs memiliki latar belakang genetik autosomal dominan, rasio pria:wanita sekitar 1:4, lebih sering pada wanita4). Dahulu dianggap lebih jarang pada orang Jepang dibandingkan ras kulit putih dan hitam, namun tahap awalnya, yaitu kornea guttata, diamati pada 1,2% pasien pra-operasi katarak, dan disebutkan bahwa angkanya meningkat di Jepang seiring bertambahnya usia harapan hidup.
Keratiopati bulosa merupakan salah satu penyebab utama gangguan penglihatan akibat penyakit kornea, dan merupakan indikasi utama transplantasi kornea di seluruh dunia. Karena operasi katarak adalah operasi mata yang paling sering dilakukan di dunia, keratiopati bulosa pseudofakik penting dari segi kesehatan masyarakat. Dengan perkembangan teknik bedah minimal invasif, perbaikan bahan viskoelastik, dan teknologi pengurangan energi ultrasonik, angka kejadian menurun setiap tahun, namun tidak sepenuhnya menjadi nol. Dalam beberapa tahun terakhir, peningkatan operasi katarak pada lansia sangat tua dan adanya pasien dengan distrofi endotel Fuchs sebelum operasi kembali diakui sebagai faktor risiko.
Indikasi utama transplantasi kornea secara global adalah distrofi endotel Fuchs dan keratiopati bulosa pseudofakik, yang menempati peringkat teratas8). Di Jepang, terdapat kekurangan donor kornea kronis, dan ketergantungan yang tinggi pada donor luar negeri juga merupakan ciri khas. Menurut statistik domestik terbaru, sekitar 40-50% dari seluruh transplantasi kornea adalah untuk keratiopati bulosa (termasuk pseudofakik dan afakik), dan meskipun jumlah absolut menurun seiring dengan operasi katarak yang kurang invasif, ini masih merupakan indikasi utama. Keratiopati bulosa setelah iridektomi laser (LI) dulunya sering terjadi di Jepang, namun menurun seiring peralihan ke operasi katarak profilaksis.
QApakah keratiopati bulosa dapat sembuh dengan sendirinya?
A
Tidak, keratopati bulosa adalah kondisi yang disebabkan oleh kerusakan ireversibel pada sel endotel kornea dan tidak akan sembuh dengan sendirinya. Karena sel endotel kornea pada manusia sangat sulit untuk membelah dan beregenerasi, sel yang hilang tidak akan kembali. Pengobatan kuratif adalah transplantasi endotel kornea, dan dalam beberapa tahun terakhir, pengobatan regeneratif menggunakan sel endotel kornea yang dikultur juga semakin berkembang.
Pacella F, Agostinelli E, Carlesimo SC, et al. J Med Case Rep. 2016;10:282. Figure 2. PMCID: PMC5062904. License: CC BY.
Gambaran klinis kasus berat di mana seluruh kornea tampak keruh difus, sehingga tepi pupil dan detail iris sulit terlihat. Kekeruhan akibat edema stroma meluas ke seluruh segmen anterior.
Gejala subjektif keratopati bulosa bervariasi tergantung pada derajat edema dan lapisan yang terkena.
Penurunan penglihatan: Ini adalah gejala utama. Pada tahap awal, variasi diurnal khas di mana penglihatan menurun di pagi hari dan membaik di siang hari. Selama kelopak mata tertutup, penguapan air mata berkurang sehingga edema menumpuk, dan setelah membuka mata, edema berangsur-angsur berkurang. Seiring perkembangan, terjadi penurunan penglihatan yang persisten dan ireversibel.
Nyeri mata: Terjadi akibat pecahnya bula subepitel. Pada kasus berat, nyeri bisa tak tertahankan dan menyebabkan terbangun di malam hari.
Sensasi benda asing: Terjadi akibat defek epitel akibat pecahnya bula atau ketidakteraturan permukaan kornea.
Fotofobia dan lakrimasi: Terjadi akibat ketidakteraturan optik permukaan kornea dan stimulasi saraf trigeminal.
Awitan perlahan: Berkembang secara bertahap selama beberapa minggu hingga bulan, sehingga pasien mungkin beradaptasi dengan cukup baik.
Edema stroma kornea: Menunjukkan kekeruhan kornea seperti kaca buram. Ketebalan kornea meningkat secara signifikan, dan pada beberapa kasus melebihi 800 μm.
Lipatan membran Descemet: Lipatan terbentuk di permukaan posterior kornea akibat disfungsi endotel. Ini merupakan indikator penting kerusakan endotel.
Bula subepitelial (bullae): Pada kasus lanjut, terbentuk bula raksasa, dan rupturnya menyebabkan defek epitel dan nyeri.
Jaringan parut stroma dan invasi pembuluh darah: Jika kronis, terjadi invasi pembuluh darah dari perifer dan kekeruhan sikatrik, yang berkontribusi pada penurunan penglihatan.
Temuan Khas Berdasarkan Penyebab
Distrofi endotel Fuchs: Dimulai dengan guttae di sentral, berkembang menjadi penampilan beaten-metal. Terlihat sebagai bintik gelap pada spekular.
Pseudofakia: Periksa jenis dan posisi lensa intraokular. LIO bilik anterior berisiko tinggi, evaluasi juga status endotel mata kontralateral.
Edema diskoid: Edema stroma sirkumskrip dan presipitat keratik seperti lemak babi menunjukkan endotelitis herpes.
Edema difus: Edema dari limbus ke limbus mencurigakan sindrom toksik segmen anterior (TASS) atau toksisitas obat7).
Pada pemeriksaan slit-lamp, jika ditemukan edema stroma tanpa tanda inflamasi, pertama-tama pertimbangkan disfungsi endotel. Edema stroma pasca operasi intraokular biasanya lebih berat di dekat luka, dan edema stroma juga terlihat di sekitar infiltrat pada keratitis infeksius. Pada pewarnaan fluorescein, bula epitel terlihat sebagai bintik gelap.
Tanda yang menunjukkan kelainan endotel termasuk deposit keabu-abuan atau kecoklatan pada permukaan endotel di dekat sentral kornea. Ketika deposit membesar dan menyatu, muncul temuan khas yang disebut beaten-metal appearance, dan terlihat sebagai bintik gelap pada refleksi cermin atau mikroskop endotel.
Stadium pembentukan bula: Pembentukan bula subepitelial (bulla), saat ruptur terjadi nyeri mata hebat dan defek epitel.
Tahap jaringan parut: Jaringan parut subepitel, invasi pembuluh darah, dan kekeruhan stroma berkembang karena kronisitas
Strategi pengobatan berbeda pada setiap tahap. Hingga tahap edema stroma, observasi dengan terapi konservatif atau obat-obatan masih mungkin, tetapi setelah tahap pembentukan bula, diperlukan manajemen nyeri dan pertimbangan transplantasi endotel.
QMengapa penglihatan menurun di pagi hari?
A
Jika fungsi endotel kornea menurun, selama kelopak mata tertutup (tidur), penguapan air mata berkurang dan edema kornea mudah menumpuk. Pada siang hari, penguapan air mata menarik air dari kornea sehingga edema berkurang dan penglihatan membaik. Pola ini dikenal sebagai gejala khas keratopati bula dan distrofi endotel Fuchs tahap awal.
Sel endotel kornea tidak membelah atau berproliferasi dalam tubuh. Kerusakan lokal diperbaiki dengan perluasan dan migrasi sel tetangga, tetapi jika kepadatan menurun di bawah ambang tertentu, terjadi dekompensasi ireversibel. Penyebab keratopati bula beragam: iatrogenik, degeneratif, traumatik, inflamasi, obat-obatan. Yang paling sering adalah keratopati bula pseudofakia (PBK) dan distrofi endotel Fuchs.
Risiko ditentukan oleh faktor sebelum dan sesudah operasi katarak.
Faktor praoperasi: Kepadatan sel endotel rendah, usia lanjut, adanya distrofi endotel Fuchs, bilik mata depan dangkal, ketebalan kornea sentral praoperasi ≥600–640 μm meningkatkan risiko edema ireversibel1)
Faktor intraoperasi: Energi ultrasonik berlebihan, kontak endotel dengan instrumen atau IOL, ruptur kapsul posterior, prolaps vitreus, perpanjangan waktu operasi2)
IOL bilik mata depan (ACIOL) dilaporkan menyebabkan PBK pada sekitar 14% kasus, dan dianggap berisiko lebih tinggi daripada IOL bilik mata belakang3). Laju kehilangan sel endotel pascaoperasi dipercepat menjadi sekitar 2,5%/tahun dibandingkan 0,6%/tahun normal, sekitar 4 kali lipat, dan dilaporkan penurunan sekitar 11% pada 5 tahun dan 18,7% pada 10 tahun atau lebih pascaoperasi dibandingkan praoperasi.
Penyakit endotel progresif bilateral dengan latar belakang herediter autosomal dominan, yang menyebabkan guttae di bagian tengah kornea dan meluas secara bertahap ke perifer 4). Biasanya tidak menimbulkan gejala sebelum usia 50 tahun dan berlangsung lambat. Seiring perkembangan, fungsi sawar dan pompa endotel menurun, menyebabkan keratopati bulosa.
Pasca iridektomi laser: Energi laser argon menyebabkan kerusakan langsung pada sel endotel. Orang Jepang sering memiliki sudut sempit, sehingga penurunan sel endotel setelah prosedur menjadi masalah
Pasca crosslinking kornea (CXL): Edema kornea lambat telah dilaporkan sebagai komplikasi langka. Vandevenne dkk. melaporkan kasus edema kornea mikrokistik 4 bulan setelah crosslinking khusus untuk keratokonus progresif, dengan kepadatan sel endotel menurun dari 2.414 menjadi 1.514 sel/mm² (penurunan 37%) namun sembuh spontan dalam 1 bulan 5)
Obat-obatan: Amantadin (kerusakan permanen dengan penggunaan jangka panjang), klorpromazin, preparat emas, penghambat ROCK netarsudil. Chu dkk. melaporkan seorang wanita 79 tahun yang mengalami edema berat 5 hari setelah memulai netarsudil, dengan ketebalan kornea meningkat dari 557 menjadi 808 μm, dan pulih total setelah 4 bulan penghentian serta penggunaan tetes garam hipertonik dan steroid6)
Sindrom toksik segmen anterior (TASS): Peradangan non-infeksi akibat toksisitas cairan irigasi atau injeksi obat intraokular yang salah. Arici dkk. melaporkan kasus edema kornea difus setelah operasi pterigium tanpa komplikasi, dengan dugaan toksisitas PVP-I pada endotel kornea. Edema mereda dalam 2 minggu dengan tetes deksametason intensif, namun kepadatan sel endotel setelah 1 tahun menurun menjadi 1.001 sel/mm² 7)
Degradasi cincin Soemmering: 20-30 tahun setelah operasi katarak, partikel terkalsifikasi terlepas dari sisa lensa dan mengendap di endotel kornea
Trauma / forsep lahir: Ruptur membran Descemet menyebabkan disfungsi endotel. Kerusakan saat lahir dapat bermanifestasi setelah waktu yang lama
Sindrom ICE (Iridocorneal Endothelial Syndrome): Unilateral dengan atrofi iris, deviasi pupil, dan sinekia anterior perifer, di mana sel endotel abnormal menyebar ke permukaan posterior kornea menyebabkan edema
Glaukoma sekunder: Peningkatan tekanan intraokular kronis meningkatkan beban pada pompa endotel dan mempercepat penurunan sel endotel dalam jangka panjang
Pemakaian lensa kontak jangka panjang: Hipoksia kronis menyebabkan kelainan morfologi sel endotel (polimegetisme, pleomorfisme) yang menjadi risiko dekompensasi di masa depan
Diabetes melitus: Berhubungan dengan penurunan fungsi sel endotel dan peningkatan risiko komplikasi pasca operasi
ISRN Ophthalmol. 2014;2014:562062. Figure 4. PMCID: PMC3929380. License: CC BY.
OCT segmen anterior membandingkan akumulasi cairan subepitel dan edema kornea sebelum dan sesudah perbaikan. Ini adalah gambar representatif dari perubahan struktur pada keratopati bulosa.
Diagnosis keratopati bulosa didasarkan pada temuan klinis, dan fungsi endotel serta derajat edema dievaluasi dengan pemeriksaan penunjang.
Ini adalah pemeriksaan paling dasar. Luas dan kedalaman kekeruhan kornea dinilai dengan iluminasi transparan, dan penyebaran edema epitel dikonfirmasi dengan metode hamburan skleral. Dengan metode refleksi spekuler, pada kasus Fuchs dapat diamati penampakan beaten-metal pada permukaan endotel.
Pola edema berguna untuk memperkirakan penyebab. Edema difus mengindikasikan TASS atau toksisitas obat, edema lokal mengindikasikan ablasi membran Descemet atau kontak instrumen, dan edema diskoid mengindikasikan endotelitis herpes. Pada mata dengan transplantasi kornea, edema kompartemen dan endapan posterior kornea (garis Khodadoust) mengindikasikan reaksi penolakan.
Ini adalah pemeriksaan sentral untuk menilai kepadatan dan morfologi sel endotel kornea.
Indikator
Nilai Normal
Nilai Abnormal
Kepadatan Sel
2.200–4.000 sel/mm² tergantung usia
Di bawah 500 sel/mm² sulit mempertahankan transparansi
Nilai CV (Koefisien Variasi)
0,2–0,3
0,35 atau lebih
Persentase sel heksagonal
60–70%
Kurang dari 50%
Pada kasus ringan, berguna untuk evaluasi praoperasi, tetapi pada kasus dengan edema berat, pencitraan menjadi sulit. Dalam kasus tersebut, mikroskop spekular kontak atau mikroskop konfokal berguna.
Sangat penting untuk evaluasi kuantitatif edema. Pachymetri ultrasonografi adalah pemeriksaan yang cepat dan standar, sedangkan OCT segmen anterior dan pencitraan Scheimpflug memungkinkan pengukuran non-kontak di beberapa lokasi 9).
Dapat memvisualisasikan setiap lapisan kornea dengan resolusi tinggi, dan mengevaluasi secara rinci luasnya bula subepitel, penebalan stroma, dan kelainan membran Descemet. Berguna untuk mengidentifikasi kelainan struktural yang sulit dikonfirmasi dengan slit lamp 9). Dapat diterapkan secara luas, termasuk evaluasi pascaoperasi, deteksi pelepasan membran Descemet, penentuan luas edema epitel, dan konfirmasi status adhesi graft. OCT segmen anterior bersifat non-kontak dan mengurangi beban pasien, serta cocok untuk pemantauan serial.
Pada kasus edema kornea berat yang sulit dievaluasi dengan mikroskop spekular, mikroskop konfokal berguna. Dapat mengamati morfologi sel endotel kornea secara langsung, dan mengevaluasi kepadatan sel serta polimorfisme. Dalam penelitian, juga digunakan untuk mengamati pleksus saraf, keratosit, dan sel imun.
Perubahan kepadatan sel endotel terkait usia dan evaluasi praoperasi
Pada lansia yang menjalani operasi katarak, selain penurunan alami terkait usia, penyakit sistemik yang menyertai dan riwayat operasi mata atau trauma sebelumnya mempengaruhi kondisi sel endotel. Berdasarkan temuan mikroskop spekular yang diperoleh sebelum operasi, prognosis operasi dan risiko terjadinya keratopati bula diperkirakan. Terutama pada kasus dengan kepadatan sel endotel di bawah 1.000 sel/mm², nilai CV 0,4 atau lebih, dan persentase sel heksagonal kurang dari 40%, risiko dekompensasi pascaoperasi tinggi, sehingga diperlukan modifikasi teknik operasi seperti penggunaan bahan viskoelastik yang banyak, minimalisasi energi ultrasonik, dan penanganan nukleus keras.
Pengobatan bertumpu pada empat pilar: “penghilangan penyebab”, “pelestarian dan pemulihan fungsi endotel”, “pengurangan edema dan nyeri”, serta “pemulihan fungsi penglihatan”. Pada tahap kerusakan endotel reversibel (inflamasi, obat, sementara pasca operasi), resolusi penyebab dapat memperbaiki edema. Pada tahap ireversibel, manajemen simtomatik konservatif dan pengobatan bedah radikal menjadi inti.
Terapi konservatif dilakukan sebagai jembatan menuju transplantasi endotel, atau sebagai terapi simtomatik pada kasus yang sulit dioperasi.
Tetes mata NaCl 5% dan salep mata NaCl 6%: Membuat lapisan air mata hipertonik untuk menarik air dari kornea secara osmotik. Pengolesan salep sebelum tidur berguna untuk mengurangi akumulasi edema nokturnal. Efek terbatas pada edema epitel, efek pada edema stroma lemah.
Lensa kontak lunak terapeutik (BCL): Berguna untuk mengurangi nyeri akibat pecahnya bula epitel. Karena risiko keratitis infeksius, dianjurkan pemantauan rutin dan tetes mata antibiotik profilaksis.
Tetes mata steroid: Digunakan jika ada peradangan. Dapat meningkatkan aktivitas pompa Na⁺/K⁺-ATPase endotel.
Obat penurun tekanan intraokular: Digunakan jika ada peningkatan tekanan intraokular. Namun, pemberian topikal inhibitor karbonat anhidrase dikhawatirkan mengganggu fungsi pompa endotel, sehingga tidak menjadi pilihan pertama pada kasus disfungsi endotel. Sediaan prostaglandin perlu diwaspadai karena dapat memicu peradangan.
Metode pengering rambut: Metode sederhana di pagi hari dengan mengarahkan udara hangat dari pengering rambut ke permukaan kornea untuk mempercepat penguapan dan memperbaiki penglihatan siang hari.
Transplantasi membran amnion dan pungsi stroma anterior (ASP): Bertujuan untuk mengurangi nyeri refrakter dan mendorong regenerasi epitel superfisial.
Inhibitor Rho-associated coiled-coil forming kinase (ROCK) meningkatkan proliferasi, migrasi, dan adhesi sel endotel kornea serta menghambat apoptosis. Erdinest dkk. melaporkan 3 kasus PBK yang tidak responsif terhadap terapi konservatif biasa, diberikan tetes ripasudil 0,4% tiga kali sehari selama 3-11 bulan, dan semua kasus menunjukkan penurunan ketebalan kornea sentral dan perbaikan tajam penglihatan terkoreksi, serta menghindari transplantasi kornea10). Pada kasus 3, kekeruhan stroma menghilang sepenuhnya setelah 11 bulan pengobatan, ketebalan kornea sentral menurun dari 582 μm menjadi 540 μm, dan tajam penglihatan membaik dari 0,3 logMAR menjadi 0,04 logMAR.
Juga dilaporkan bahwa pemberian ripasudil perioperatif menurunkan tingkat kehilangan sel endotel 12 bulan setelah operasi katarak pada mata berisiko tinggi, yaitu 4,5% pada kelompok ripasudil dibandingkan 12,8% pada kelompok kontrol, menunjukkan potensi penggunaan profilaksis 1).
Terapi kuratif untuk disfungsi endotel kornea ireversibel adalah transplantasi kornea.
Operasi transplantasi endotel kornea (DSAEK dan DMEK)
DSAEK: Transplantasi lapisan sel endotel donor dengan 50-100 μm stroma posterior. Tanpa jahitan, menyebabkan astigmatisme lebih sedikit dan ketahanan trauma lebih baik.
DSAEK ultra-tipis (UT-DSAEK): Penipisan graft hingga kurang dari 130 μm untuk mencapai hasil penglihatan mendekati DMEK.
DMEK: Transplantasi selektif membran Descemet dan lapisan sel endotel saja. Pemulihan penglihatan cepat dan baik, tingkat penolakan rendah.
Indikasi: Pada prinsipnya, mata pseudofakia dan kasus dengan kekeruhan stroma yang tidak parah cocok. Terdapat keterbatasan indikasi pada mata aniridia atau sinekia anterior iris yang luas.
Keroplasti Penetrating (PK)
Indikasi: Dipilih pada kasus dengan jaringan parut stroma atau invasi vaskular yang parah sehingga perbaikan penglihatan tidak dapat diharapkan hanya dengan transplantasi endotel.
Karakteristik: Risiko reaksi penolakan pasca operasi lebih tinggi dibandingkan transplantasi endotel, dan memerlukan manajemen jangka panjang dengan tetes steroid.
Catatan: Kekuatan kornea menurun setelah operasi, dan rentan terhadap dehiscensi luka akibat trauma tumpul.
Dalam meta-analisis oleh Sela dkk. (8 studi termasuk 3 RCT, 2 studi mata sesama, dan 3 studi kohort, total 376 mata: DMEK 187 mata, UT-DSAEK 189 mata), logMAR BCVA pada 12 bulan secara signifikan lebih baik pada kelompok DMEK (perbedaan rata-rata −0,06; interval kepercayaan 95%: −0,10 hingga −0,02)8). Di sisi lain, frekuensi reinjeksi udara (rebubbling) adalah 19,79% pada DMEK dan 8,99% pada UT-DSAEK, secara signifikan lebih tinggi pada sisi DMEK (OR 2,76; interval kepercayaan 95%: 1,46 hingga 5,22)8). Menariknya, pada DSAEK dengan ketebalan graft kurang dari 70 μm, tidak ada perbedaan signifikan dalam BCVA, menunjukkan bahwa penipisan dapat mengurangi perbedaan antara kedua prosedur8).
Jika edema tidak membaik setelah 6 bulan pascaoperasi, dianggap sebagai dekompensasi endotel dan merupakan indikasi untuk transplantasi endotel kornea9). Bahkan pada mata kompleks seperti mikrokornea atau sisa ACIOL, DSAEK dapat dilakukan, dan telah dilaporkan pemulihan penglihatan yang baik tanpa penggantian IOL3).
Pemilihan antara DMEK dan DSAEK didasarkan pada ada tidaknya mata kompleks pada pasien, pengalaman operator, prognosis penglihatan yang diharapkan, dan sistem manajemen pascabedah. Pada mata kompleks (defek iris luas, IOLbilik anterior, riwayat vitrektomi, mata dengan tabung glaukoma, mata afakia), pengembangan dan pemosisian graft sulit, sehingga DSAEK (atau DSAEK ultra-tipis) lebih aman 3,8). Sebaliknya, pada kasus tanpa komplikasi, DMEK memberikan keuntungan pemulihan penglihatan lebih awal dan tingkat penolakan yang lebih rendah 9).
Dalam manajemen pascabedah, dilakukan tamponade bilik mata depan dengan udara atau gas (seperti SF6 atau C3F8) untuk merekatkan graft dengan stroma posterior. Pasien diminta mempertahankan posisi telentang selama beberapa hari pascaoperasi, dan jika terjadi pelepasan graft, dilakukan injeksi ulang udara (rebubbling). Tetes steroid pascabedah dilanjutkan selama beberapa bulan hingga lebih dari satu tahun untuk mencegah penolakan, kemudian dilanjutkan dengan terapi pemeliharaan dosis rendah.
Terapi Injeksi Sel Endotel Kornea Kultur ke Bilik Mata Depan (Pengobatan Regeneratif dari Jepang)
Kinoshita dkk. mengembangkan terapi dengan menyuntikkan sel endotel kornea manusia kultur bersama dengan inhibitor ROCK Y-27632 ke dalam bilik mata depan. Dilaporkan bahwa 10 dari 11 mata dengan keratopati bulosa mempertahankan kejernihan kornea setelah 5 tahun, dengan kepadatan sel endotel rata-rata 1.257 sel/mm² 14). Terapi ini memperoleh persetujuan manufaktur dan pemasaran di Jepang pada tahun 2022 setelah uji klinis fase II/III, dan menarik perhatian internasional sebagai pengobatan regeneratif untuk mengatasi kekurangan kornea donor 1,14).
Prosedur terapi ini adalah memisahkan dan mengkultur sel endotel dari kornea donor, kemudian menyuntikkan suspensi sel yang ditambahkan inhibitor ROCK Y-27632 ke dalam bilik mata depan. Setelah injeksi, posisi tengkurap (wajah menghadap ke bawah) dipertahankan selama beberapa jam untuk menginduksi sel mengendap dan menempel pada permukaan endotel kornea karena gravitasi. Dibandingkan dengan transplantasi endotel kornea konvensional, sayatan lebih kecil, dan beberapa kasus dapat diobati dari satu kornea donor, sehingga memiliki signifikansi besar dalam pemanfaatan efektif kornea donor.
Rencana pengobatan ditentukan berdasarkan penilaian komprehensif terhadap tingkat perkembangan edema, kepadatan sel endotel, kebutuhan visual, penyakit penyerta, kondisi sistemik, dan keinginan pasien. Pada kasus ringan dan awal, dilakukan observasi dengan terapi konservatif atau tetes inhibitor ROCK, dan pada kasus sedang hingga lanjut, dipertimbangkan transplantasi endotel. Pada kasus lanjut dengan kekeruhan stroma atau invasi pembuluh darah, transplantasi kornea penuh dipilih. Bahkan pada kasus yang memenuhi syarat operasi, jika keluhan utama adalah nyeri dan prognosis penglihatan buruk, transplantasi membran amnion atau PTK terapeutik berguna sebagai terapi simtomatik.
Pada kasus dengan nyeri hebat akibat bula dan tidak ada harapan perbaikan penglihatan, dilakukan aspirasi stroma anterior (ASP), keratektomi fototerapi eksimer laser (PTK), atau transplantasi membran amnion untuk tujuan menghilangkan nyeri.
QDapatkah transplantasi kornea dihindari dengan tetes mata inhibitor ROCK?
A
Pada keratopati bula ringan hingga sedang, dilaporkan perbaikan edema kornea dan penundaan atau penghindaran transplantasi kornea dengan tetes mata inhibitor ROCK (ripasudil). Namun, efeknya terbatas pada kasus lanjut dengan penurunan sel endotel yang parah. Saat ini, tetes inhibitor ROCK belum mapan sebagai terapi standar, dan pilar terapi kuratif adalah transplantasi endotel kornea. Silakan berkonsultasi dengan dokter untuk memilih terapi yang sesuai dengan kondisi masing-masing.
QDapatkah terapi injeksi sel endotel kornea kultur diterima di Jepang?
A
Ya, terapi injeksi sel endotel kornea kultur telah mendapatkan persetujuan pemasaran di Jepang pada tahun 2022. Namun, fasilitas yang dapat melakukannya terbatas, dan terdapat kriteria indikasi. Tidak semua pasien keratopati bula memenuhi syarat, dan perlu didiskusikan dengan dokter. Di tengah kekurangan donor kornea yang parah, terapi ini diharapkan berkembang sebagai pengobatan regeneratif asal Jepang.
Kornea mempertahankan transparansi dengan menjaga kadar air sekitar 78% (deturgesensi). Keadaan dehidrasi relatif ini dipertahankan oleh keseimbangan lima faktor berikut.
Tekanan pembengkakan stroma (SP): sekitar 50 mmHg. Glikosaminoglikan stroma kornea memperluas jaringan melalui tolakan anionik, menarik cairan ke dalam.
Fungsi sawar epitel: Tight junction epitel menunjukkan resistensi terhadap aliran air sekitar dua kali lipat dari endotel kornea.
Fungsi pompa endotel: Transport aktif mengeluarkan cairan dari stroma kornea ke aqueous humor.
Evaporasi air mata: Penarikan air osmotik dari permukaan kornea.
Tekanan intraokular (IOP): Jika IOP melebihi tekanan pembengkakan stroma, terjadi pergerakan cairan ke anterior.
Pengaturan air pada endotel kornea dijelaskan oleh mekanisme pompa-bocor yang dikemukakan oleh Maurice. Sel endotel menggerakkan fluks ion bersih dari stroma kornea ke bilik mata depan melalui mekanisme transpor aktif primer dan sekunder, membentuk gradien osmotik. Fungsi pompa ini terutama bergantung pada HCO₃⁻ dan Cl⁻, dengan Na⁺/K⁺-ATPase sebagai intinya 11).
Tekanan hisap IP pada mata sehat dinyatakan sebagai IP = IOP − SP, biasanya berupa tekanan negatif sekitar −35 hingga −45 mmHg. Pada disfungsi endotel, kelembaban stroma meningkat dan SP menurun, dan dengan perkembangan lebih lanjut, SP menjadi lebih rendah dari IOP dan IP berubah menjadi tekanan positif. Dalam keadaan tekanan positif, air dipompa keluar dari stroma ke sisi epitel, membentuk edema epitel dan bula. Di sisi lain, pada tekanan intraokular tinggi (lebih dari sekitar 50 mmHg), meskipun endotel sehat, air bilik mata depan dapat didorong ke lapisan epitel menyebabkan edema epitel, tetapi dalam kasus ini SP tidak berubah dan tidak disertai edema stroma.
Menurut laporan Tone dkk., pada tahap awal distrofi endotel kornea Fuchs, terlihat peningkatan kompensasi kepadatan Na⁺/K⁺-ATPase, tetapi seiring perkembangan penyakit, kepadatan tersebut menurun secara progresif 11). PCR waktu nyata mendeteksi penurunan signifikan kepadatan Na⁺/K⁺-ATPase pada kasus lanjut, yang menegaskan kegagalan fungsi pompa endotel bersama dengan penurunan regulasi MCT1 dan MCT4. Peningkatan permeabilitas endotel kornea (disfungsi sawar) juga telah terbukti mendahului disfungsi pompa 11).
Mekanisme kerusakan endotel akibat operasi katarak
Penurunan sel endotel setelah operasi katarak terjadi melalui beberapa mekanisme. Kontak dengan instrumen dan lensa intraokular selama operasi, serta kerusakan mekanis dan fisik akibat energi ultrasonik merupakan penyebab utama, dan kerusakan iris meningkatkan konsentrasi sitokin inflamasi di bilik mata depan yang mempercepat penurunan endotel jangka panjang 1,2).
Jika edema kornea terjadi dengan adanya lensa intraokular, meskipun terdapat guttae pada endotel kornea, kondisi ini didefinisikan sebagai keratopati bula pasca operasi. Berbeda dengan distrofi endotel kornea Fuchs, pada keratopati bula pasca operasi, edema kornea cenderung dimulai dari perifer dan berkembang ke pusat.
Ketika kepadatan sel endotel kornea turun di bawah sekitar 2.000 sel/mm², permeabilitas meningkat secara bertahap, tetapi deturgesensi dipertahankan hingga sekitar 500–400 sel/mm² berkat mekanisme pompa kompensasi. Jika turun di bawah ambang batas ini, kemungkinan besar akan berkembang menjadi keratopati bula. Namun, ambang batas ini bervariasi antar individu, dan terjadinya edema tergantung pada fungsi endotel masing-masing meskipun kepadatan selnya sama.
Penyembuhan luka dan mekanisme kompensasi sel endotel
Sel endotel kornea praktis tidak membelah di lingkungan bilik mata depan, dan ketika terjadi defek, ditutupi oleh pembesaran dan migrasi sel-sel di sekitarnya. Selama proses perbaikan ini, luas sel meningkat, dan pleomorfisme serta polimegetisme menjadi jelas. Dengan mikroskop spekular, perubahan ini diukur secara kuantitatif sebagai peningkatan koefisien variasi (CV) dan penurunan persentase sel heksagonal. Selama kepadatan sel masih tinggi, fungsi pompa tetap terjaga, tetapi ketika batas kompensasi tercapai, terjadi transisi cepat menuju edema. Penurunan fungsi endotel dapat mendahului penurunan kepadatan, sehingga nilai absolut kepadatan saja tidak dapat sepenuhnya memprediksi terjadinya keratopati bulosa.
Peradangan kronis di bilik mata depan setelah operasi katarak atau operasi intraokular lainnya berkontribusi pada penurunan kronis sel endotel melalui sitokin inflamasi (TNF-α, IL-1, IL-6). Sitokin ini menginduksi apoptosis sel endotel, menurunkan fungsi sawar dan fungsi pompa. Peradangan persisten pascaoperasi merupakan faktor risiko penting untuk PBK 1).
EndoArt (EyeYon Medical) adalah lapisan endotel buatan berbentuk kubah dengan diameter 6,0 mm dan ketebalan 50 μm, yang sesuai dengan kelengkungan permukaan posterior kornea. Terbuat dari bahan akrilik hidrofilik, dan dimasukkan ke dalam bilik mata depan dengan teknik yang sama seperti DMEK. Karena merupakan bahan non-biologis, terapi imunosupresif tidak diperlukan, dan dapat disimpan dalam jangka panjang. Auffarth dkk. melaporkan transplantasi EndoArt pada 2 kasus edema kornea kronis, di mana ketebalan kornea menurun dari 730 menjadi 526 μm pada kasus 1 dan dari 761 menjadi 457 μm pada kasus 2, dan stabil pada 17 bulan 12). Telah mendapatkan Penetapan Terapi Terobosan dari FDA AS, dan diharapkan dapat diterapkan pada mata kompleks (aniridia, pasca vitrektomi, mata dengan tabung).
DSO adalah prosedur yang hanya mengeluarkan membran Descemet sentral, memungkinkan sel endotel sehat di perifer untuk bermigrasi dan beregenerasi ke pusat untuk mengurangi edema kornea. Indikasi utama adalah kasus awal distrofi endotel Fuchs, namun baru-baru ini dilaporkan aplikasi pada edema kornea lokal seperti kontak tabung MIGS. Khan dan Lin melaporkan kasus edema kornea akibat pelepasan membran Descemet setelah penghentian pemasangan perangkat MIGS, di mana DSO dilakukan, edema mereda setelah 6 minggu descemetorhexis eksentrik, dan kepadatan sel endotel sentral pulih dari tidak terdeteksi menjadi 975 sel/mm²13). Penggunaan tetes mata penghambat ROCK (ripasudil, netarsudil) sebagai terapi tambahan juga sedang dipelajari.
Untuk distrofi endotel Fuchs, terdapat penelitian dasar tentang oligonukleotida antisense yang menargetkan perluasan pengulangan CTG pada gen TCF4, dan terapi molekuler yang menargetkan jalur stres oksidatif. Kelainan jalur stres oksidatif (penurunan sinyal Nrf2/NQO1, disfungsi mitokondria) telah terbukti terlibat dalam kematian sel, dan aplikasi obat pelindung mitokondria serta antioksidan sedang dipelajari.
Perkembangan sediaan sel dan pengobatan regeneratif
Selain terapi injeksi sel endotel kornea hasil kultur yang berasal dari Jepang, penelitian menggunakan sel endotel kornea yang berasal dari sel iPS atau sel punca juga berkembang di negara lain. Ada kemungkinan untuk merawat banyak mata dari satu mata donor, yang diharapkan menjadi solusi untuk kekurangan donor kornea global1,14). Selain itu, uji klinis sedang berlangsung mengenai efek jangka panjang dan keamanan penghambat ROCK, evaluasi kuantitatif migrasi sel endotel, serta konsentrasi dan durasi optimal.
Untuk memprediksi perkembangan keratopati bulosa dan mengevaluasi respons pengobatan, sedang dipelajari perubahan ketebalan kornea sentral dari waktu ke waktu, kepadatan sel endotel, deteksi edema epitel dan mikrokista menggunakan OCT segmen anterior, serta konsentrasi sitokin dalam air mata. Peningkatan akurasi penilaian praoperasi diharapkan dapat menentukan strategi pengobatan optimal untuk setiap pasien (lanjutan terapi konservatif, tetes penghambat ROCK, transplantasi endotel, keratoplasti penetrant) sejak dini.
Hasil yang dilaporkan pasien dan evaluasi kualitas hidup
Keratopati bulosa sering berkembang secara bilateral, dan dampaknya terhadap fungsi penglihatan dalam kehidupan sehari-hari sangat besar. Penurunan penglihatan pagi hari mengganggu pekerjaan rumah tangga dan perjalanan, dan saat memburuk, membaca, mengemudi, dan pekerjaan detail menjadi sulit. Dalam beberapa tahun terakhir, upaya untuk mengevaluasi hasil yang dilaporkan pasien (PROMs) terkait fungsi penglihatan sebelum dan sesudah operasi semakin maju, dan tingkat perbaikan kualitas hidup terkait penglihatan secara objektif digunakan sebagai indikator pemilihan pengobatan8). Evaluasi kualitas hidup menggunakan Visual Function Questionnaire-14 atau NEI VFQ-25 sebelum dan sesudah transplantasi endotel menunjukkan bahwa kelompok DMEK cenderung memiliki perbaikan yang lebih besar8).
Pengobatan keratopati bulosa semakin beragam, dari transplantasi kornea total atau endotel menggunakan kornea donor, hingga terapi sel selektif, terapi obat, dan perangkat endotel buatan. Terapi injeksi sel endotel kornea yang dikultur ke dalam bilik mata depan, yang berasal dari Jepang, merupakan pelopor dan menarik perhatian sebagai solusi untuk kekurangan donor kornea global. Dengan perluasan aplikasi tetes mata penghambat ROCK, penyebaran klinis EndoArt, perluasan indikasi DSO, dan realisasi terapi gen, pilihan pengobatan diharapkan semakin luas dalam 10 tahun ke depan. Tujuannya adalah mengurangi kebutuhan transplantasi kornea dan meningkatkan fungsi penglihatan serta kualitas hidup pasien secara signifikan melalui diagnosis dini dan strategi pengobatan bertahap.
Jukić A, Pavan J, Čapić Ivančić B, et al. RhoKinase (ROCK) Inhibition as a Therapeutic Strategy for Pseudophakic Bullous Keratopathy: A Comprehensive Review. J Clin Med. 2025;14(17):6093.
European Society of Cataract and Refractive Surgeons. ESCRS Clinical Guidelines for Cataract Surgery. 2024.
Singhal A, Kaushik J, Singh A, et al. Descemet Stripping Endothelial Keratoplasty in Microcornea for Pseudophakic Bullous Keratopathy With Anterior Chamber Intraocular Lens. Cureus. 2021;13(11):e19262.
Matthaei M, Hribek A, Clahsen T, Bachmann B, Cursiefen C, Jun AS. Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy: Clinical, Genetic, Pathophysiologic, and Therapeutic Aspects. Annu Rev Vis Sci. 2019;5:151-175.
Vandevenne MMS, Berendschot TTJM, Visser N, Dickman MM, Nuijts RMMA. Late-onset corneal edema after customized crosslinking for progressive keratoconus. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;35:102090.
Chu MJ, Song M, Palmares T, Song A, Song J. Rhopressa-induced corneal edema: a case report. J Med Case Rep. 2021;15:182.
Arici C, Mergen B, Kılıçarslan O, Ağaçhan A, Tülü Aygün B, Özdamar A. Diffuse corneal edema after uneventful pterygium surgery: toxic anterior segment syndrome or toxic keratopathy? Turk J Ophthalmol. 2022;52:69-71.
Sela TC, Iflah M, Muhsen K, Zahavi A. Descemet membrane endothelial keratoplasty compared with ultrathin Descemet stripping automated endothelial keratoplasty: a meta-analysis. BMJ Open Ophthalmol. 2023;8:e001397.
American Academy of Ophthalmology Cornea/External Disease PPP Panel. Corneal Edema and Opacification Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2019.
Erdinest N, Shemesh N, Weill Y, et al. Managing pseudophakic bullous keratopathy with a topical rho kinase inhibitor: a case series. J Med Case Rep. 2025;19:214.
Tone SO, Kocaba V, Böhm M, Wylegala A, White TL, Jurkunas UV. Fuchs endothelial corneal dystrophy: the vicious cycle of Fuchs pathogenesis. Prog Retin Eye Res. 2021;80:100863.
Auffarth GU, Son HS, Koch M, et al. Implantation of an artificial endothelial layer for treatment of chronic corneal edema. Cornea. 2021;40:1633-1638.
Khan NC, Lin CC. Descemet stripping only for Descemet’s membrane detachment and sectoral corneal edema. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023;29:101784.
Kinoshita S, Koizumi N, Okumura N, et al. Injection of Cultured Cells with a ROCK Inhibitor for Bullous Keratopathy. N Engl J Med. 2018;378(11):995-1003.
Salin teks artikel dan tempelkan ke asisten AI pilihan Anda.
Artikel disalin ke papan klip
Buka asisten AI di bawah, lalu tempelkan teks yang disalin ke kotak chat.
