کراتوپاتی بولوز (bullous keratopathy) وضعیتی است که در آن به دلیل آسیب سلولهای اندوتلیال قرنیه، ادم غیرقابل برگشت در استروما و اپیتلیوم قرنیه ایجاد میشود و با پیشرفت بیماری، تاولهایی (bulla) در زیر اپیتلیوم تشکیل میگردد. علت اصلی کاهش بینایی ادم استروما است، اما درد ناشی از پارگی تاولهای اپیتلیال میباشد.
اندوتلیوم قرنیه با عملکرد پمپاژ و عملکرد سد با نفوذپذیری انتخابی، میزان آب و ضخامت قرنیه را ثابت نگه میدارد. هنگامی که تراکم سلولهای اندوتلیال به کمتر از ۴۰۰-۵۰۰ سلول در میلیمتر مربع برسد، عملکرد پمپاژ دچار جبرانناپذیری شده و ادم استروما ایجاد میشود و با پیشرفت بیشتر، ادم اپیتلیوم و تاولها تشکیل میگردند. از آنجایی که سلولهای اندوتلیال قرنیه در اتاق قدامی تقسیم نمیشوند، آسیب غیرقابل برگشت است.
کراتوپاتی بولوز سودوفاکیک (PBK) در ۱ تا ۲٪ از بیماران تحت عمل جراحی آب مروارید رخ میدهد و معمولاً بین ۸ ماه تا ۷ سال پس از جراحی آشکار میشود1). با پیشرفت تکنیکهای جراحی آب مروارید، میزان بروز آن رو به کاهش است، اما همچنان همراه با دیستروفی اندوتلیال فوکس یکی از اندیکاسیونهای اصلی پیوند قرنیه است4,8).
تراکم سلولهای اندوتلیال قرنیه با افزایش سن به طور فیزیولوژیک کاهش مییابد. در نوزادان ۳۵۰۰ تا ۴۰۰۰ سلول در میلیمتر مربع، در دهه ۲۰ سالگی حدود ۲۷۰۰ سلول در میلیمتر مربع و در بالای ۷۰ سال به طور متوسط حدود ۲۲۰۰ سلول در میلیمتر مربع است. میزان کاهش فیزیولوژیک معمول ۰.۵٪ در سال است، اما پس از جراحی آب مروارید حدود ۲٪ در سال و پس از جراحی گلوکوم حدود ۱۰٪ در سال تسریع میشود.
دیستروفی اندوتلیال فوکس زمینه ارثی اتوزومال غالب دارد و نسبت زن به مرد حدود ۴ به ۱ است و در زنان شایعتر است4). در مقایسه با نژاد سفید و سیاه، در ژاپنیها کمتر دیده میشود، اما گوتاتای قرنیه (cornea guttata) که مرحله پیشدرآمدی است، در ۱.۲٪ از بیماران قبل از جراحی آب مروارید مشاهده میشود و با افزایش طول عمر، روند افزایشی آن در ژاپن نیز گزارش شده است.
کراتوپاتی بولوز یکی از علل اصلی اختلال بینایی ناشی از بیماریهای قرنیه است و در سطح جهان یکی از اندیکاسیونهای اصلی پیوند قرنیه محسوب میشود. از آنجایی که جراحی آب مروارید رایجترین عمل چشم پزشکی در جهان است، کراتوپاتی بولوز سودوفاکیک از نظر بهداشت عمومی نیز اهمیت دارد. با کمتهاجمیتر شدن روشهای جراحی، بهبود مواد ویسکوالاستیک و پیشرفت فناوری کاهش انرژی اولتراسوند، میزان بروز سالانه کاهش یافته است، اما به طور کامل به صفر نرسیده است. در سالهای اخیر، افزایش جراحی آب مروارید در افراد بسیار مسن و وجود بیماران مبتلا به دیستروفی اندوتلیال فوکس قبل از جراحی به عنوان عوامل خطر دوباره مورد توجه قرار گرفته است.
اندیکاسیونهای اصلی پیوند قرنیه در سطح جهان شامل دیستروفی اندوتلیال فوکس و کراتوپاتی بولوز سودوفاکیک است8). در ژاپن، کمبود مزمن اهداکننده قرنیه وجود دارد و وابستگی زیادی به اهداکنندگان خارجی دارد. بر اساس آمارهای اخیر داخلی، حدود ۴۰ تا ۵۰٪ از کل پیوندهای قرنیه به دلیل کراتوپاتی بولوز (شامل انواع سودوفاکیک و آفاکیک) انجام میشود و اگرچه با کمتهاجمیتر شدن جراحی آب مروارید تعداد مطلق کاهش یافته است، اما همچنان اندیکاسیون اصلی پیوند قرنیه است. کراتوپاتی بولوز پس از ایریدوتومی لیزری (LI) در گذشته در ژاپن شایع بود، اما با تغییر به جراحی پیشگیرانه آب مروارید کاهش یافته است.
Qآیا کراتوپاتی بولوز خود به خود بهبود مییابد؟
A
خیر، کراتوپاتی بولوز یک وضعیت ناشی از آسیب غیرقابل برگشت سلولهای اندوتلیال قرنیه است و خودبهخود بهبود نمییابد. از آنجایی که سلولهای اندوتلیال قرنیه در انسان توانایی تقسیم و بازسازی بسیار محدودی دارند، سلولهای از دست رفته بازنمیگردند. درمان قطعی پیوند اندوتلیال قرنیه است و در سالهای اخیر، پزشکی بازساختی با استفاده از سلولهای اندوتلیال کشت داده شده نیز در حال پیشرفت است.
Pacella F, Agostinelli E, Carlesimo SC, et al. J Med Case Rep. 2016;10:282. Figure 2. PMCID: PMC5062904. License: CC BY.
تصویر بالینی یک مورد شدید که در آن کل قرنیه به طور منتشر کدر شده و جزئیات لبه مردمک و عنبیه به سختی قابل مشاهده است. کدورت ناشی از ادم استروما در تمام بخش قدامی چشم گسترش یافته است.
علائم ذهنی کراتوپاتی بولوز بسته به شدت ادم و لایه درگیر تغییر میکند.
کاهش بینایی: شایعترین علامت است. در مراحل اولیه، کاهش بینایی در صبح و بهبود در طول روز مشخصه است که به دلیل تجمع ادم در هنگام بسته بودن پلکها و کاهش تبخیر اشک و سپس کاهش تدریجی آن پس از باز شدن پلکها رخ میدهد. با پیشرفت بیماری، کاهش بینایی غیرقابل برگشت و پایدار میشود.
درد چشم: به دنبال پارگی تاولهای زیراپیتلیال ایجاد میشود. در موارد شدید، درد غیرقابل تحمل بوده و باعث بیدار شدن در شب میشود.
احساس جسم خارجی: به دلیل نقص اپیتلیال ناشی از پارگی تاول یا ناهمواری سطح قرنیه ایجاد میشود.
فوتوفوبی و اشک ریزش: به دلیل ناهمواری نوری سطح قرنیه و تحریک عصب سهقلو رخ میدهد.
شروع تدریجی: بیماری طی چند هفته تا چند ماه به آرامی پیشرفت میکند، بنابراین بیماران ممکن است نسبتاً خوب با آن سازگار شوند.
ادم استرومای قرنیه: کدورت قرنیه به صورت شیشهای (سابشده) ظاهر میشود. ضخامت قرنیه به طور قابل توجهی افزایش مییابد و در برخی موارد از ۸۰۰ میکرومتر فراتر میرود.
چینهای غشای دسمه: به دنبال نارسایی اندوتلیال، چینهایی در سطح پشتی قرنیه ایجاد میشود که نشانگر مهم آسیب اندوتلیال است.
تاولهای زیراپیتلیال (bullae): در موارد پیشرفته، تاولهای غولآسا تشکیل شده و با پارگی آنها نقص اپیتلیال و درد ایجاد میشود
اسکار پارانشیم و تهاجم عروقی: در موارد مزمن، تهاجم عروقی از محیط و کدورت اسکاری رخ میدهد که به کاهش بینایی کمک میکند
یافتههای مشخص بر اساس علت
دیستروفی اندوتلیال فوکس: با گوتاهای مرکزی شروع شده و با پیشرفت، ظاهر فلز کوبیده شده (beaten-metal) را نشان میدهد. در اسپکولار میکروسکوپی به صورت لکه تیره مشاهده میشود
چشم شبهعدسی: نوع و موقعیت لنز داخل چشمی بررسی میشود. لنزهای اتاق قدامی پرخطر هستند و وضعیت اندوتلیوم چشم مقابل نیز ارزیابی میشود
ادم دیسکوئید: ادم پارانشیم موضعی دایرهای و رسوبات اندوتلیال چربیمانند (greasy) نشاندهنده کراتیت اندوتلیال هرپسی است
ادم منتشر: ادم از لیمبوس تا لیمبوس مشکوک به سندرم سمی بخش قدامی (TASS) یا سمیت دارویی است7)
در معاینه با لامپ شکاف، اگر ادم پارانشیم بدون علائم التهابی مشاهده شود، ابتدا نارسایی اندوتلیال در نظر گرفته میشود. ادم پارانشیم پس از جراحی داخل چشمی معمولاً در نزدیکی محل برش شدیدتر است و در اطراف نفوذ کراتیت عفونی نیز ادم پارانشیم دیده میشود. در رنگآمیزی فلورسئین، نواحی تاول اپیتلیال به صورت لکههای تیره مشاهده میشوند.
علائم نشاندهنده ناهنجاری اندوتلیال قرنیه شامل مواد قطرهای خاکستری یا قهوهای در سطح اندوتلیال نزدیک مرکز قرنیه است. با بزرگ شدن و همجوشی قطرهها، ظاهر فلز کوبیده شده (beaten-metal) ایجاد میشود که در روش بازتاب آینهای و میکروسکوپ اندوتلیال به صورت لکه تیره دیده میشود.
پیشرفت کراتوپاتی بولوز را میتوان به طور کلی در مراحل زیر توصیف کرد.
مرحله کاهش عملکرد اندوتلیال: افزایش ضخامت قرنیه خفیف است و علائم به تاری دید صبحگاهی محدود میشود
مرحله ادم پارانشیم: چینهای غشای دسمه، ادم مداوم پارانشیم و کاهش بینایی پیشرونده
مرحله ادم اپیتلیال: تشکیل میکروکیستهای اپیتلیال، افزایش حساسیت به نور و احساس جسم خارجی
مرحله تشکیل تاول: تشکیل تاول زیراپیتلیال (bulla) که با پارگی باعث درد شدید چشم و نقص اپیتلیال میشود
مرحله اسکار: با مزمن شدن، اسکار زیر اپیتلیال، تهاجم عروقی و کدورت پارانشیم پیشرفت میکند
استراتژی درمان در هر مرحله متفاوت است. تا مرحله ادم پارانشیم، درمان محافظهکارانه یا دارویی برای پیگیری امکانپذیر است، اما پس از مرحله تشکیل تاول، مدیریت درد و بررسی پیوند اندوتلیال ضروری میشود.
Qچرا بینایی در صبح کاهش مییابد؟
A
اگر عملکرد اندوتلیوم قرنیه کاهش یافته باشد، در هنگام بسته بودن پلکها (در خواب) تبخیر اشک کاهش یافته و ادم قرنیه تجمع مییابد. در طول روز، با تبخیر اشک، آب از قرنیه خارج شده و ادم کاهش مییابد و بینایی بهبود مییابد. این الگو به عنوان علامت典型 کراتوپاتی تاولی و مراحل اولیه دیستروفی اندوتلیال فوکس شناخته میشود.
سلولهای اندوتلیال قرنیه در بدن تقسیم و تکثیر نمیشوند. آسیب موضعی با بزرگ شدن و مهاجرت سلولهای مجاور ترمیم میشود، اما اگر تراکم به زیر حد معینی کاهش یابد، جبران ناپذیر میشود. علل کراتوپاتی تاولی شامل علل ایتروژنیک، دژنراتیو، تروماتیک، التهابی و دارویی است و شایعترین آنها کراتوپاتی تاولی سودوفاکیک (PBK) و دیستروفی اندوتلیال فوکس است.
خطر با توجه به عوامل قبل و بعد از جراحی آب مروارید تعیین میشود.
عوامل قبل از جراحی: تراکم کم سلولهای اندوتلیال، سن بالا، وجود همزمان دیستروفی اندوتلیال فوکس، اتاق قدامی کم عمق، ضخامت مرکزی قرنیه قبل از جراحی ۶۰۰-۶۴۰ میکرومتر یا بیشتر خطر ادم غیرقابل برگشت را افزایش میدهد1)
عوامل حین جراحی: انرژی بیش از حد اولتراسوند، تماس ابزار یا IOL با اندوتلیوم، پارگی کپسول خلفی، افتادگی زجاجیه، طولانی شدن زمان جراحی2)
عوامل بعد از جراحی: التهاب پایدار، جابجایی IOL، باقی ماندن هسته، گلوکوم ثانویه
گزارش شده است که IOLاتاق قدامی (ACIOL) در حدود ۱۴٪ موارد با PBK عارضه میشود و خطر آن بیشتر از IOL اتاق خلفی است3). میزان کاهش سلولهای اندوتلیال پس از جراحی در مقایسه با نرمال ۰.۶٪ در سال، حدود ۲.۵٪ در سال (حدود ۴ برابر) تسریع میشود و کاهش ۵ ساله حدود ۱۱٪ و بیش از ۱۰ سال حدود ۱۸.۷٪ گزارش شده است.
یک بیماری اندوتلیال پیشرونده دوطرفه با زمینه وراثت اتوزومال غالب است که باعث ایجاد گوتاتا (قطرههای) قرنیه در مرکز قرنیه شده و به تدریج به سمت محیط گسترش مییابد4). معمولاً قبل از ۵۰ سالگی علائم بالینی ایجاد نمیکند و به آرامی پیشرفت میکند. با پیشرفت بیماری، عملکرد سد و پمپ اندوتلیوم هر دو کاهش یافته و منجر به کراتوپاتی بولوز میشود.
پس از ایریدوتومی لیزری: انرژی لیزر آرگون مستقیماً به سلولهای اندوتلیال آسیب میزند. در ژاپنیها به دلیل شیوع بالای زاویه باریک، کاهش سلولهای اندوتلیال پس از این روش مشکلساز است
پس از کراس لینکینگ قرنیه (CXL): ادم قرنیه دیررس به عنوان یک عارضه نادر گزارش شده است. Vandevenne و همکاران موردی از ادم قرنیه میکروکیستیک را ۴ ماه پس از کراس لینکینگ سفارشی برای قوز قرنیه پیشرونده گزارش کردند که تراکم سلولهای اندوتلیال از ۲۴۱۴ به ۱۵۱۴ سلول در میلیمتر مربع (۳۷٪ کاهش) رسید اما طی یک ماه خودبهخود برطرف شد5)
دارویی: آمانتادین (آسیب دائمی با مصرف طولانی مدت)، کلرپرومازین، فرآوردههای طلا، نتارسودیل (مهارکننده ROCK). Chu و همکاران موردی از ادم شدید را در یک زن ۷۹ ساله گزارش کردند که ۵ روز پس از شروع نتارسودیل، ضخامت قرنیه از ۵۵۷ به ۸۰۸ میکرومتر افزایش یافت و با قطع دارو و استفاده از قطرههای هیپرتونیک و استروئید طی ۴ ماه بهبود کامل یافت6)
سندرم سمی بخش قدامی (TASS): التهاب غیرعفونی ناشی از سمیت محلول پرفیوژن یا تزریق نادرست دارو به داخل اتاق قدامی. Arici و همکاران موردی از ادم قرنیه منتشر را پس از جراحی ناخنک بدون عارضه گزارش کردند که به سمیت اندوتلیال PVP-I نسبت داده شد. با قطرههای دگزامتازون متمرکز طی دو هفته برطرف شد اما تراکم سلولهای اندوتلیال پس از یک سال به ۱۰۰۱ سلول در میلیمتر مربع کاهش یافته بود7)
تخریب حلقه زومرینگ (Soemmering ring): ۲۰ تا ۳۰ سال پس از جراحی آب مروارید، ذرات کلسیفیه از مواد باقیمانده عدسی آزاد شده و روی اندوتلیوم قرنیه رسوب میکنند
تروما و زایمان با فورسپس: پارگی غشای دسمه (Descemet) میتواند به نارسایی اندوتلیال منجر شود. آسیبهای هنگام تولد ممکن است پس از مدت طولانی آشکار شوند
سندرم ICE (سندرم اندوتلیال عنبیه-قرنیه): یک طرفه، همراه با آتروفی عنبیه، انحراف مردمک و چسبندگی قدامی محیطی عنبیه؛ سلولهای اندوتلیال غیرطبیعی در سطح خلفی قرنیه گسترش یافته و باعث ادم میشوند
گلوکوم ثانویه: افزایش مزمن فشار داخل چشم بار پمپ اندوتلیال را افزایش داده و در طولانی مدت کاهش سلولهای اندوتلیال را تسریع میکند
استفاده طولانی مدت از لنزهای تماسی: هیپوکسی مزمن باعث ناهنجاری مورفولوژیک سلولهای اندوتلیال (پلیمگاتیسم، پلئومورفیسم) میشود که خطر جبرانناپذیری در آینده را به همراه دارد
دیابت: با کاهش عملکرد سلولهای اندوتلیال و افزایش خطر عوارض پس از جراحی مرتبط است
ISRN Ophthalmol. 2014;2014:562062. Figure 4. PMCID: PMC3929380. License: CC BY.
تصویر OCT بخش قدامی، تجمع مایع زیر اپیتلیال و بهبود ادم قرنیه را قبل و بعد از درمان نشان میدهد. این تصویر نمایانگر تغییرات لایهای در کراتوپاتی بولوز است.
تشخیص کراتوپاتی بولوز بر اساس یافتههای بالینی است و آزمایشهای تکمیلی برای ارزیابی عملکرد اندوتلیال و میزان ادم انجام میشود.
این اساسیترین آزمایش است. با روش عبور نور، وسعت و عمق کدورت قرنیه ارزیابی میشود و با روش پراکندگی صلبیه، گسترش ادم اپیتلیال بررسی میگردد. با استفاده از روش بازتاب آینهای، در موارد ناشی از فوکس، ظاهر beaten-metal سطح اندوتلیال قابل مشاهده است.
الگوی ادم برای تخمین علت مفید است. ادم منتشر نشاندهنده TASS یا سمیت دارویی، ادم موضعی نشاندهنده جداشدگی غشای دسمه یا تماس ابزار، و ادم دیسکشکل نشاندهنده اندوتلیت هرپسی است. در چشمهای پیوند قرنیه، ادم بخشبندی شده و رسوبات سطح خلفی قرنیه (خط خدادوست) نشاندهنده رد پیوند است.
این آزمایش اصلی برای ارزیابی تراکم و مورفولوژی سلولهای اندوتلیال قرنیه است.
شاخص
مقدار طبیعی
مقدار غیرطبیعی
تراکم سلولی
۲۲۰۰ تا ۴۰۰۰ سلول در میلیمتر مربع بسته به سن
زیر ۵۰۰ سلول در میلیمتر مربع، حفظ شفافیت دشوار است
مقدار CV (ضریب تغییرات)
0.2 تا 0.3
0.35 یا بیشتر
درصد سلولهای ششضلعی
60 تا 70%
50% یا کمتر
در موارد خفیف، این روش برای ارزیابی قبل از عمل مفید است، اما در موارد با ادم شدید، تصویربرداری دشوار میشود. در این موارد، میکروسکوپ اسپکولار تماسی یا میکروسکوپ کانفوکال مفید هستند.
این روش برای ارزیابی کمی ادم ضروری است. پاکیمتری اولتراسوند سریع و استاندارد است، در حالی که OCT بخش قدامی و تصویربرداری Scheimpflug امکان اندازهگیری غیرتماسی در چندین ناحیه را فراهم میکنند9).
این روش لایههای مختلف قرنیه را با وضوح بالا تجسم میکند و امکان ارزیابی دقیق وسعت تاولهای زیراپیتلیال، ضخیم شدن استروما و ناهنجاریهای غشای دسمه را فراهم میکند. برای شناسایی ناهنجاریهای ساختاری که در لامپ شکافی به سختی قابل مشاهده هستند مفید است9). به ویژه در ارزیابی پس از عمل، تشخیص جداشدگی غشای دسمه، تعیین وسعت ادم اپیتلیال و بررسی وضعیت چسبندگی گرافت کاربرد گستردهای دارد. OCT بخش قدامی غیرتماسی است و فشار کمی به بیمار وارد میکند و برای پیگیری طولانی مدت مناسب است.
در موارد ادم شدید قرنیه که ارزیابی با میکروسکوپ اسپکولار دشوار است، میکروسکوپ کانفوکال مفید است. این روش مورفولوژی سلولهای لایه اندوتلیال را مستقیماً مشاهده کرده و تراکم سلولی و پلیمورفیسم را ارزیابی میکند. در تحقیقات، برای مشاهده شبکه عصبی، کراتوسیتها و سلولهای ایمنی نیز استفاده میشود.
تغییرات تراکم سلولهای اندوتلیال با سن و ارزیابی قبل از عمل
در افراد مسنی که تحت عمل جراحی آب مروارید قرار میگیرند، علاوه بر کاهش طبیعی ناشی از افزایش سن، بیماریهای سیستمیک همزمان و سابقه جراحی یا ضربه قبلی چشم بر وضعیت سلولهای اندوتلیال تأثیر میگذارد. با استفاده از یافتههای میکروسکوپ اسپکولار قبل از عمل، پیشآگهی جراحی و خطر ایجاد کراتوپاتی بولوز تخمین زده میشود. به ویژه در مواردی که تراکم سلولهای اندوتلیال کمتر از 1000 سلول در میلیمتر مربع، مقدار CV 0.4 یا بیشتر، و درصد سلولهای ششضلعی کمتر از 40% باشد، خطر جبرانناپذیری پس از عمل بالا است و نیاز به اقداماتی مانند استفاده فراوان از مواد ویسکوالاستیک، به حداقل رساندن انرژی اولتراسوند و مدیریت هسته سخت وجود دارد.
درمان بر چهار محور استوار است: «رفع علت»، «حفظ و بازیابی عملکرد اندوتلیال»، «کاهش ادم و درد» و «بازیابی بینایی». در مراحل برگشتپذیر آسیب اندوتلیال (التهابی، دارویی، گذرای پس از عمل) با رفع علت، بهبود ادم انتظار میرود. در مراحل غیرقابل برگشت، درمان علامتی با روشهای محافظهکارانه و درمان ریشهای با جراحی اصلیترین اقدام است.
این درمان به عنوان پل تا زمان پیوند اندوتلیال یا درمان علامتی در موارد غیرقابل جراحی انجام میشود.
قطره چشمی کلرید سدیم ۵٪ و پماد چشمی کلرید سدیم ۶٪: لایه اشکی را هیپرتونیک کرده و آب را از قرنیه به روش اسمزی خارج میکند. استفاده از پماد قبل از خواب برای کاهش تجمع ادم شبانه مفید است. اثر آن محدود به ادم اپیتلیال است و تأثیر کمی بر ادم استرومایی دارد.
لنز تماسی نرم درمانی (BCL): برای تسکین درد ناشی از پارگی تاولهای اپیتلیال مفید است. به دلیل خطر کراتیت عفونی، پیگیری منظم و استفاده پیشگیرانه از قطره آنتیبیوتیک توصیه میشود.
قطره استروئیدی: در مواردی که التهاب نقش دارد استفاده میشود. ممکن است فعالیت پمپ Na⁺/K⁺-ATPase اندوتلیال را افزایش دهد.
داروهای کاهشدهنده فشار داخل چشم: در مواردی که افزایش فشار داخل چشم نقش دارد استفاده میشود. با این حال، تجویز موضعی مهارکنندههای کربنیک آنهیدراز به دلیل نگرانی از تداخل با عملکرد پمپ اندوتلیال، در موارد نارسایی اندوتلیال خط اول درمان نیستند. داروهای پروستاگلاندین ممکن است باعث التهاب شوند و نیاز به احتیاط دارند.
روش سشوار: یک روش ساده که در آن صبحها هوای گرم سشوار به سمت سطح قرنیه گرفته میشود تا تبخیر افزایش یافته و بهبود دید روزانه تسریع شود.
پیوند غشای آمنیوتیک و سوراخکردن استرومای قدامی (ASP): برای تسکین درد مقاوم، بازسازی اپیتلیال سطحی را تحریک میکند.
مهارکنندههای کیناز مرتبط با Rho (ROCK) تکثیر، مهاجرت و چسبندگی سلولهای اندوتلیال قرنیه را افزایش داده و آپوپتوز را مهار میکنند. Erdinest و همکاران گزارش کردند که در ۳ مورد PBK که به درمان محافظهکارانه معمول پاسخ نداده بودند، تجویز قطره ریپاسودیل ۰٫۴٪ سه بار در روز به مدت ۳ تا ۱۱ ماه منجر به کاهش ضخامت مرکزی قرنیه و بهبود حدت بینایی اصلاحشده در همه موارد شد و از پیوند قرنیه جلوگیری کرد10). در مورد سوم، پس از ۱۱ ماه درمان، کدورت استرومایی کاملاً ناپدید شد، ضخامت مرکزی قرنیه از ۵۸۲ میکرومتر به ۵۴۰ میکرومتر کاهش یافت و حدت بینایی از ۰٫۳ logMAR به ۰٫۰۴ logMAR بهبود یافت.
همچنین، تجویز ریپاسودیل در دوره اطراف عمل جراحی، میزان کاهش سلولهای اندوتلیال را ۱۲ ماه پس از جراحی آب مروارید در چشمهای پرخطر در گروه ریپاسودیل ۴٫۵٪ در مقابل ۱۲٫۸٪ در گروه کنترل نشان داد که احتمال استفاده پیشگیرانه را مطرح میکند1).
درمان قطعی برای نارسایی غیرقابل برگشت اندوتلیال قرنیه، پیوند قرنیه است.
پیوند اندوتلیال قرنیه (DSAEK و DMEK)
DSAEK: پیوند لایه سلولهای اندوتلیال و استرومای خلفی به ضخامت ۵۰ تا ۱۰۰ میکرومتر از قرنیه اهداکننده. بدون بخیه، آستیگماتیسم القایی کم و مقاومت به ضربه عالی.
DSAEK فوقنازک (UT-DSAEK): نازکسازی گرافت به ضخامت کمتر از ۱۳۰ میکرومتر برای دستیابی به نتایج بینایی نزدیک به DMEK.
DMEK: پیوند انتخابی فقط غشای دسمه و لایه سلولهای اندوتلیال. بهبود بینایی سریع و خوب با نرخ رد پیوند پایین.
اندیکاسیون: اصولاً در چشمهای شبهفاکیک (pseudophakic) و مواردی که کدورت استروما شدید نیست، مناسب است. در آنیریدیا (aniridia) یا چسبندگی وسیع عنبیه (extensive iris synechiae) محدودیت دارد.
پیوند کامل قرنیه (PK)
اندیکاسیون: در مواردی که اسکار استروما و تهاجم عروقی شدید است و تنها با پیوند اندوتلیال نمیتوان بهبود بینایی را انتظار داشت، انتخاب میشود.
ویژگیها: خطر رد پیوند پس از عمل بیشتر از پیوند اندوتلیال است و نیاز به مدیریت طولانیمدت با قطرههای استروئیدی دارد.
نکات احتیاطی: استحکام قرنیه پس از عمل کاهش مییابد و در اثر ضربههای بلانت (blunt trauma) مستعد باز شدن زخم است.
در متاآنالیز Sela و همکاران (شامل 3 کارآزمایی تصادفیشده، 2 مطالعه چشم همسو (fellow-eye) و 3 مطالعه کوهورت، مجموعاً 8 مطالعه با 376 چشم: 187 چشم DMEK، 189 چشم UT-DSAEK)، BCVA بر حسب logMAR در 12 ماه در گروه DMEK به طور معنیداری بهتر بود (تفاوت میانگین 0.06-، فاصله اطمینان 95%: 0.10- تا 0.02-)8). از سوی دیگر، فراوانی نیاز به تزریق مجدد هوا (rebubbling) در DMEK 19.79% و در UT-DSAEK 8.99% بود که در گروه DMEK به طور معنیداری بیشتر بود (نسبت شانس 2.76، فاصله اطمینان 95%: 1.46 تا 5.22)8). جالب توجه اینکه در DSAEK با ضخامت گرافت کمتر از 70 میکرومتر، تفاوت معنیداری در BCVA مشاهده نشد که نشان میدهد نازکسازی ممکن است شکاف بین دو روش را کاهش دهد8).
مواردی که حتی پس از ۶ ماه از جراحی ادم بهبود نمییابد، به عنوان نارسایی اندوتلیال در نظر گرفته شده و اندیکاسیون پیوند اندوتلیال قرنیه محسوب میشوند 9). حتی در چشمهای پیچیده مانند میکروقرنیه یا وجود IOLاتاق قدامی، DSAEK قابل انجام است و گزارشهایی از بهبود خوب بینایی بدون تعویض IOL وجود دارد 3).
انتخاب بین DMEK و DSAEK بر اساس وجود چشم پیچیده در بیمار، تجربه جراح، پیشآگهی بینایی مورد انتظار و سیستم مراقبت پس از عمل تعیین میشود. در چشمهای پیچیده (نقص گسترده عنبیه، IOLاتاق قدامی، سابقه ویترکتومی، چشم با لوله گلوکوم، چشم بدون عدسی) به دلیل دشواری در باز کردن و قرارگیری گرافت، DSAEK (یا DSAEK فوقنازک) ایمنتر است 3,8). از سوی دیگر، در موارد بدون عارضه، DMEK مزایای بهبود زودهنگام بینایی و نرخ پایینتر رد پیوند را ارائه میدهد 9).
در مراقبت پس از عمل، تامپوناد اتاق قدامی با هوا یا گاز (مانند SF6، C3F8) انجام میشود تا گرافت به استرومای خلفی بچسبد. از بیمار خواسته میشود تا چند روز پس از عمل به پشت بخوابد و در صورت جداشدگی گرافت، تزریق مجدد هوا (rebubbling) انجام میشود. قطرههای استروئیدی پس از عمل برای پیشگیری از رد پیوند به مدت چند ماه تا بیش از یک سال ادامه یافته و سپس به دوز نگهدارنده پایین کاهش مییابد.
تزریق سلولهای اندوتلیال قرنیه کشتشده به اتاق قدامی (پزشکی بازساختی از ژاپن)
Kinoshita و همکاران روش درمانی تزریق سلولهای اندوتلیال قرنیه انسانی کشتشده به همراه مهارکننده ROCK Y-27632 به اتاق قدامی را توسعه دادند. گزارش شده است که در ۱۰ مورد از ۱۱ چشم مبتلا به کراتوپاتی تاولی، شفافیت قرنیه پس از ۵ سال حفظ شد و میانگین تراکم سلولهای اندوتلیال ۱۲۵۷ سلول در میلیمتر مربع بود 14). این درمان پس از گذراندن کارآزماییهای بالینی فاز II/III در ژاپن، در سال ۲۰۲۲ مجوز تولید و فروش دریافت کرد و به عنوان یک پزشکی بازساختی برای جبران کمبود قرنیه اهدایی مورد توجه بینالمللی قرار گرفته است 1,14).
مراحل این درمان عبارت است از جداسازی و کشت سلولهای اندوتلیال از قرنیه اهدایی و تزریق سوسپانسیون سلولی حاوی مهارکننده ROCK Y-27632 به اتاق قدامی. پس از تزریق، بیمار به مدت چند ساعت در وضعیت دمر (صورت رو به پایین) قرار میگیرد تا سلولها تحت تأثیر گرانش روی سطح اندوتلیال قرنیه رسوب کرده و بچسبند. در مقایسه با پیوند اندوتلیال قرنیه سنتی، این روش برش کوچکتری دارد و از یک قرنیه اهدایی میتوان برای درمان چندین بیمار استفاده کرد، که از نظر استفاده مؤثر از قرنیههای اهدایی نیز اهمیت زیادی دارد.
خط مشی درمانی با در نظر گرفتن جامع میزان پیشرفت ادم، تراکم سلولهای اندوتلیال، نیازهای بینایی، بیماریهای همراه، وضعیت عمومی و خواست بیمار تعیین میشود. در موارد خفیف و اولیه، درمان محافظهکارانه یا قطرههای مهارکننده ROCK و پیگیری توصیه میشود و در موارد متوسط تا پیشرفته، پیوند اندوتلیال مد نظر قرار میگیرد. در موارد پیشرفته با کدورت استروما و تهاجم عروقی، پیوند تماملایه قرنیه انتخاب میشود. حتی در مواردی که اندیکاسیون جراحی وجود دارد اما درد علامت اصلی بوده و پیشآگهی بینایی ضعیف است، درمان علامتی با پیوند غشای آمنیوتیک یا PTK درمانی مفید است.
در مواردی که بهبود بینایی غیرمحتمل است و درد شدید ناشی از تاول وجود دارد، روشهایی مانند سوراخکردن استرومای قدامی (ASP)، کراتکتومی درمانی با لیزر اگزایمر (PTK) و پیوند غشای آمنیوتیک برای تسکین درد انتخاب میشوند.
Qآیا با قطرههای مهارکننده ROCK میتوان از پیوند قرنیه اجتناب کرد؟
A
در موارد خفیف تا متوسط کراتوپاتی بولوز، گزارش شده است که قطرههای مهارکننده ROCK (ریپاسودیل) ادم قرنیه را بهبود بخشیده و پیوند قرنیه را به تأخیر انداخته یا از آن جلوگیری کرده است. با این حال، در موارد پیشرفته با کاهش شدید سلولهای اندوتلیال، اثر محدود است. در حال حاضر، قطرههای مهارکننده ROCK هنوز به عنوان درمان استاندارد تثبیت نشدهاند و درمان اصلی پیوند اندوتلیال قرنیه است. لطفاً با پزشک خود مشورت کرده و درمان مناسب برای شرایط خود را انتخاب کنید.
Qآیا درمان تزریق سلولهای اندوتلیال کشتشده در ژاپن در دسترس است؟
A
بله، در سال ۲۰۲۲، درمان تزریق سلولهای اندوتلیال قرنیه کشتشده در ژاپن تأییدیه تولید و فروش دریافت کرد. با این حال، مراکز قابل انجام محدود هستند و شرایط و معیارهای خاصی برای بیماری وجود دارد. این درمان برای همه بیماران مبتلا به کراتوپاتی بولوز مناسب نیست و باید با پزشک معالج در مورد امکانپذیری درمان مشورت کرد. در شرایط کمبود شدید اهداکننده قرنیه، این درمان به عنوان یک پزشکی بازساختی ژاپنی مورد انتظار است.
تنظیم آب توسط اندوتلیوم قرنیه با مکانیسم پمپ-نشت که توسط موریس ارائه شده است توضیح داده میشود. سلولهای اندوتلیال از طریق مکانیسمهای انتقال فعال اولیه و ثانویه، شار خالص یون را از استرومای قرنیه به سمت اتاق قدامی هدایت کرده و یک گرادیان اسمزی ایجاد میکنند. این عملکرد پمپ عمدتاً به HCO₃⁻ و Cl⁻ وابسته است و Na⁺/K⁺-ATPase نقش اصلی را ایفا میکند11).
فشار جذب آب (IP) در چشم سالم با فرمول IP = IOP − SP بیان میشود و معمولاً یک فشار منفی حدود 35- تا 45- میلیمتر جیوه است. در نارسایی اندوتلیال، آب استروما افزایش یافته و SP کاهش مییابد و با پیشرفت، SP از IOP کمتر شده و IP به فشار مثبت تبدیل میشود. در حالت فشار مثبت، آب از استروما به سمت اپیتلیوم پمپ میشود و ادم اپیتلیال و تاول ایجاد میکند. از سوی دیگر، در فشار بالای چشم (بیش از حدود 50 میلیمتر جیوه)، حتی اگر اندوتلیوم سالم باشد، آب اتاق قدامی به لایه اپیتلیال رانده شده و ممکن است ادم اپیتلیال رخ دهد، اما در این حالت SP تغییر نمیکند و ادم استروما همراه نیست.
بر اساس گزارش تون و همکاران، در مراحل اولیه دیستروفی اندوتلیال قرنیه فوکس، افزایش جبرانی در تراکم Na⁺/K⁺-ATPase مشاهده میشود، اما با پیشرفت بیماری، به تدریج کاهش مییابد11). در PCR واقعی، کاهش معنیدار در تراکم Na⁺/K⁺-ATPase در موارد پیشرفته تشخیص داده شده است که همراه با کاهش MCT1 و MCT4، شکست عملکرد پمپ اندوتلیال را تأیید میکند. همچنین نشان داده شده است که افزایش نفوذپذیری اندوتلیال قرنیه (اختلال عملکرد سد) مقدم بر اختلال عملکرد پمپ است11).
کاهش سلولهای اندوتلیال پس از جراحی آب مروارید از طریق چندین مکانیسم رخ میدهد. تماس ابزارها و لنز داخل چشمی (IOL) در حین جراحی و آسیب مکانیکی و فیزیکی ناشی از انرژی اولتراسوند عوامل اصلی هستند. آسیب عنبیه غلظت سیتوکینهای التهابی در اتاق قدامی را افزایش داده و کاهش طولانیمدت اندوتلیال را تسریع میکند1,2).
اگر ادم قرنیه در حضور IOL رخ دهد، حتی اگر گوتاهای اندوتلیال قرنیه وجود داشته باشد، به عنوان کراتوپاتی بولوز سودوفاکیک (PBK) تعریف میشود. بر خلاف دیستروفی اندوتلیال قرنیه فوکس، در PBK ادم قرنیه از ناحیه محیطی شروع شده و به سمت مرکز پیشرفت میکند.
هنگامی که تراکم سلولهای اندوتلیال قرنیه به کمتر از حدود 2000 سلول در میلیمتر مربع میرسد، نفوذپذیری به تدریج افزایش مییابد، اما با مکانیسم پمپ جبرانی، دتورژسانس تا حدود 500-400 سلول در میلیمتر مربع حفظ میشود. در زیر این آستانه، احتمال پیشرفت به کراتوپاتی بولوز زیاد است. با این حال، آستانه در افراد متفاوت است و اینکه آیا ادم در همان تراکم سلولی رخ میدهد به عملکرد فردی اندوتلیوم بستگی دارد.
سلولهای اندوتلیال قرنیه در محیط اتاق قدامی عملاً تقسیم سلولی انجام نمیدهند و در صورت ایجاد نقص، توسط بزرگ شدن و مهاجرت سلولهای اطراف پوشانده میشوند. در این فرآیند ترمیم، مساحت سلول افزایش یافته و ناهمسانی شکل (پلئومورفیسم) و ناهمسانی اندازه (پلیمگاتیسم) آشکار میشود. در میکروسکوپ اسپکولار، این تغییرات به صورت افزایش ضریب تغییرات (CV) و کاهش درصد سلولهای شش ضلعی کمی ارزیابی میشوند. تا زمانی که تراکم سلولی بالا باشد، عملکرد پمپ حفظ میشود، اما با رسیدن به حد جبران، به سرعت به ادم تبدیل میشود. کاهش عملکرد اندوتلیال ممکن است مقدم بر کاهش تراکم باشد و تنها مقدار مطلق تراکم نمیتواند به طور کامل بروز کراتوپاتی بولوز را پیشبینی کند.
کاهش مزمن سلولهای اندوتلیال پس از جراحی آب مروارید و سایر جراحیهای داخل چشمی با سیتوکینهای التهابی در اتاق قدامی (TNF-α، IL-1، IL-6) مرتبط است. این سیتوکینها باعث آپوپتوز سلولهای اندوتلیال شده و عملکرد سد و پمپ را کاهش میدهند. التهاب پایدار پس از جراحی یک عامل خطر مهم برای PBK است 1).
EndoArt (شرکت EyeYon Medical) یک لایه اندوتلیال مصنوعی گنبدی شکل با قطر 6.0 میلیمتر و ضخامت 50 میکرومتر است که با انحنای سطح خلفی قرنیه مطابقت دارد. از جنس آکریلیک آبدوست ساخته شده و با روشی مشابه DMEK در اتاق قدامی قرار میگیرد. از آنجا که ماده غیرزیستی است، نیازی به درمان سرکوبکننده ایمنی ندارد و میتوان آن را برای مدت طولانی نگهداری کرد. Auffarth و همکاران گزارش کردند که در دو مورد ادم مزمن قرنیه، پس از پیوند EndoArt، ضخامت قرنیه در مورد اول از 730 به 526 میکرومتر و در مورد دوم از 761 به 457 میکرومتر کاهش یافت و در 17 ماه پایدار بود 12). این محصول از سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) عنوان «شکستن درمان» (Breakthrough Therapy Designation) دریافت کرده و کاربرد آن در چشمهای پیچیده (آنیریدیا، پس از ویترکتومی، چشمهای دارای لوله) مورد انتظار است.
DSO روشی است که در آن فقط غشای Descemet مرکزی برداشته میشود و سلولهای اندوتلیال سالم اطراف به سمت مرکز مهاجرت کرده و بازسازی میشوند تا ادم قرنیه برطرف شود. موارد اولیه دیستروفی اندوتلیال قرنیه Fuchs اندیکاسیون اصلی بودند، اما اخیراً کاربرد آن در ادم موضعی قرنیه ناشی از تماس لوله MIGS نیز گزارش شده است. خان و لین مواردی از DSO را برای ادم قرنیه ناشی از جداشدگی غشای Descemet پس از قطع ایمپلنت MIGS گزارش کردند و بیان داشتند که با دسموتورکسیس خارج از مرکز، ادم پس از ۶ هفته برطرف شد و تراکم سلولهای اندوتلیال مرکزی از غیرقابل تشخیص به ۹۷۵ سلول در میلیمتر مربع بهبود یافت 13). استفاده ترکیبی از قطرههای مهارکننده ROCK (ریپاسودیل و نتارسودیل) به عنوان درمان کمکی نیز در حال بررسی است.
برای دیستروفی اندوتلیال قرنیه Fuchs، الیگونوکلئوتیدهای آنتیسنس هدفگیرنده تکرار CTG در ژن TCF4 و درمانهای مولکولی هدفگیرنده مسیر استرس اکسیداتیو در مراحل تحقیقات پایهای قرار دارند. نشان داده شده است که ناهنجاریهای مسیر استرس اکسیداتیو (کاهش سیگنالدهی Nrf2/NQO1 و اختلال عملکرد میتوکندری) در مرگ سلولی نقش دارند و استفاده از داروهای محافظ میتوکندری و آنتیاکسیدانها در حال بررسی است.
علاوه بر درمان تزریق سلولهای اندوتلیال قرنیه کشتشده که از ژاپن منشأ گرفته است، تحقیقات با استفاده از سلولهای اندوتلیال قرنیه مشتق از سلولهای بنیادی پرتوان القایی (iPS) و سلولهای بنیادی در کشورهای دیگر نیز در حال پیشرفت است. این روشها پتانسیل درمان تعداد زیادی چشم از یک قرنیه اهدایی را دارند و به عنوان راه حلی برای کمبود جهانی قرنیه اهدایی مورد انتظار هستند 1,14). علاوه بر این، کارآزماییهای بالینی در مورد اثرات بلندمدت و ایمنی مهارکنندههای ROCK، ارزیابی کمی مهاجرت سلولهای اندوتلیال، و غلظت و مدت بهینه درمان در حال انجام است.
برای پیشبینی پیشرفت کراتوپاتی بولوز و ارزیابی پاسخ به درمان، تغییرات ضخامت مرکزی قرنیه در طول زمان، تراکم سلولهای اندوتلیال، تشخیص ادم اپیتلیال و میکروکیستها با OCT بخش قدامی، و غلظت سیتوکینها در اشک در حال مطالعه هستند. با بهبود دقت ارزیابی قبل از عمل، انتظار میرود که بتوان در مراحل اولیه بهترین استراتژی درمانی (ادامه درمان محافظهکارانه، قطرههای مهارکننده ROCK، پیوند اندوتلیال یا کراتوپلاستی نافذ) را برای هر بیمار تعیین کرد.
پیامدهای گزارششده توسط بیمار و ارزیابی کیفیت زندگی
کراتوپاتی بولوز اغلب به صورت دوطرفه پیشرفت میکند و تأثیر قابل توجهی بر عملکرد بینایی در زندگی روزمره دارد. کاهش بینایی صبحگاهی در انجام کارهای خانه و رفت و آمد اختلال ایجاد میکند و با پیشرفت بیماری، خواندن، رانندگی و کارهای دقیق دشوار میشود. در سالهای اخیر، تلاشهایی برای ارزیابی پیامدهای گزارششده توسط بیمار (PROMs) مربوط به عملکرد بینایی قبل و بعد از جراحی در حال انجام است و بهبود عینی کیفیت زندگی مرتبط با بینایی به عنوان شاخصی برای انتخاب درمان استفاده میشود 8). ارزیابی کیفیت زندگی با پرسشنامههای Visual Function Questionnaire-14 و NEI VFQ-25 قبل و بعد از پیوند اندوتلیال نشان میدهد که بهبود در گروه DMEK بیشتر است 8).
درمان کراتوپاتی تاولی از پیوند تماملایه یا اندوتلیال با استفاده از قرنیه اهداکننده به سمت درمانهای سلولی انتخابی، درمان دارویی و دستگاههای اندوتلیال مصنوعی متنوعتر میشود. تزریق داخل اتاق قدامی سلولهای اندوتلیال قرنیه کشتشده که در ژاپن ابداع شده است، پیشگام این رویکرد بوده و به عنوان راه حلی برای کمبود جهانی قرنیه اهداکننده مورد توجه قرار گرفته است. با گسترش دامنه کاربرد قطرههای چشمی مهارکننده ROCK، رواج بالینی EndoArt، گسترش اندیکاسیون DSO و عملی شدن ژن درمانی، انتظار میرود گزینههای درمانی در ۱۰ سال آینده بیشتر گسترش یابد. هدف، کاهش نیاز به پیوند قرنیه و بهبود قابل توجه عملکرد بینایی و کیفیت زندگی بیماران از طریق تشخیص زودهنگام و ایجاد استراتژی درمانی مرحلهای است.
Jukić A, Pavan J, Čapić Ivančić B, et al. RhoKinase (ROCK) Inhibition as a Therapeutic Strategy for Pseudophakic Bullous Keratopathy: A Comprehensive Review. J Clin Med. 2025;14(17):6093.
European Society of Cataract and Refractive Surgeons. ESCRS Clinical Guidelines for Cataract Surgery. 2024.
Singhal A, Kaushik J, Singh A, et al. Descemet Stripping Endothelial Keratoplasty in Microcornea for Pseudophakic Bullous Keratopathy With Anterior Chamber Intraocular Lens. Cureus. 2021;13(11):e19262.
Matthaei M, Hribek A, Clahsen T, Bachmann B, Cursiefen C, Jun AS. Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy: Clinical, Genetic, Pathophysiologic, and Therapeutic Aspects. Annu Rev Vis Sci. 2019;5:151-175.
Vandevenne MMS, Berendschot TTJM, Visser N, Dickman MM, Nuijts RMMA. Late-onset corneal edema after customized crosslinking for progressive keratoconus. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;35:102090.
Chu MJ, Song M, Palmares T, Song A, Song J. Rhopressa-induced corneal edema: a case report. J Med Case Rep. 2021;15:182.
Arici C, Mergen B, Kılıçarslan O, Ağaçhan A, Tülü Aygün B, Özdamar A. Diffuse corneal edema after uneventful pterygium surgery: toxic anterior segment syndrome or toxic keratopathy? Turk J Ophthalmol. 2022;52:69-71.
Sela TC, Iflah M, Muhsen K, Zahavi A. Descemet membrane endothelial keratoplasty compared with ultrathin Descemet stripping automated endothelial keratoplasty: a meta-analysis. BMJ Open Ophthalmol. 2023;8:e001397.
American Academy of Ophthalmology Cornea/External Disease PPP Panel. Corneal Edema and Opacification Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2019.
Erdinest N, Shemesh N, Weill Y, et al. Managing pseudophakic bullous keratopathy with a topical rho kinase inhibitor: a case series. J Med Case Rep. 2025;19:214.
Tone SO, Kocaba V, Böhm M, Wylegala A, White TL, Jurkunas UV. Fuchs endothelial corneal dystrophy: the vicious cycle of Fuchs pathogenesis. Prog Retin Eye Res. 2021;80:100863.
Auffarth GU, Son HS, Koch M, et al. Implantation of an artificial endothelial layer for treatment of chronic corneal edema. Cornea. 2021;40:1633-1638.
Khan NC, Lin CC. Descemet stripping only for Descemet’s membrane detachment and sectoral corneal edema. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023;29:101784.
Kinoshita S, Koizumi N, Okumura N, et al. Injection of Cultured Cells with a ROCK Inhibitor for Bullous Keratopathy. N Engl J Med. 2018;378(11):995-1003.
متن مقاله را کپی کنید و در دستیار هوش مصنوعی دلخواه خود بچسبانید.
مقاله در کلیپبورد کپی شد
یکی از دستیارهای هوش مصنوعی زیر را باز کنید و متن کپیشده را در کادر گفتگو بچسبانید.
