Die bullöse Keratopathie (bullous keratopathy) ist ein Krankheitsbild, bei dem es aufgrund einer Schädigung der Hornhautendothelzellen zu einem irreversiblen Ödem des Hornhautstromas und -epithels kommt, das im Verlauf zur Bildung von Blasen (Bulla) unter dem Epithel führt. Die Hauptursache für die Sehverschlechterung ist das Stromaödem, während die Schmerzen durch das Platzen der Epithelblasen entstehen.
Das Hornhautendothel hält durch seine Pumpfunktion und seine Barrierefunktion mit selektiver Permeabilität den Wassergehalt und die Dicke des Hornhautstromas konstant. Sinkt die Endothelzeldichte unter 400–500 Zellen/mm², kommt es zu einer Dekompensation der Pumpfunktion, was zu einem Stromaödem führt, und bei weiterem Fortschreiten zu einem Epithelödem und zur Blasenbildung. Da sich die Hornhautendothelzellen in der Vorderkammer nicht teilen, ist die Schädigung irreversibel.
Die pseudophake bullöse Keratopathie (PBK) tritt bei 1–2 % der Patienten nach einer Kataraktoperation auf und manifestiert sich zwischen 8 Monaten und 7 Jahren postoperativ 1). Mit Fortschritten in der Kataraktchirurgie nimmt die Inzidenz tendenziell ab, bleibt aber zusammen mit der Fuchs-Endotheldystrophie eine Hauptindikation für eine Hornhauttransplantation4,8).
Die Dichte der Hornhautendothelzellen nimmt physiologisch mit dem Alter ab. Bei Neugeborenen beträgt sie 3.500–4.000 Zellen/mm², im Alter von 20 Jahren etwa 2.700 Zellen/mm² und nach dem 70. Lebensjahr durchschnittlich etwa 2.200 Zellen/mm². Die normale physiologische Abnahmerate beträgt 0,5 % pro Jahr, beschleunigt sich jedoch nach einer Kataraktoperation auf etwa 2 % pro Jahr und nach einer Glaukomoperation auf etwa 10 % pro Jahr.
Die Fuchs-Endotheldystrophie hat einen autosomal-dominanten Erbgang und betrifft häufiger Frauen, mit einem Verhältnis von Männern zu Frauen von etwa 1:4 4). Man nahm an, dass sie bei Japanern seltener vorkommt als bei Kaukasiern und Schwarzen, aber das Vorstadium, die Cornea guttata, wird bei 1,2 % der Patienten vor einer Kataraktoperation beobachtet, und mit der steigenden Lebenserwartung wird auch in Japan eine zunehmende Tendenz festgestellt.
Die bullöse Keratopathie ist eine der Hauptursachen für Sehbehinderungen durch Hornhauterkrankungen und weltweit eine Hauptindikation für eine Hornhauttransplantation. Da die Kataraktoperation der weltweit am häufigsten durchgeführte augenärztliche Eingriff ist, ist die pseudophake bullöse Keratopathie auch aus öffentlicher Gesundheitssicht bedeutsam. Durch die Minimalisierung der Operationsverfahren, Verbesserungen viskoelastischer Substanzen und Fortschritte bei Techniken zur Reduzierung der Ultraschallenergie ist die Inzidenz von Jahr zu Jahr zurückgegangen, jedoch nicht vollständig auf Null gesunken. In den letzten Jahren werden die Zunahme von Kataraktoperationen bei Hochbetagten und das präoperative Vorhandensein von Trägern der Fuchs-Endotheldystrophie als Risikofaktoren wiedererkannt.
Zu den Hauptindikationen für eine Hornhauttransplantation gehören weltweit die Fuchs-Endotheldystrophie und die pseudophake bullöse Keratopathie 8). In Japan herrscht ein chronischer Mangel an Hornhautspendern, und eine hohe Abhängigkeit von ausländischen Spendern ist ebenfalls charakteristisch. Nach aktuellen nationalen Statistiken entfallen etwa 40–50 % aller Hornhauttransplantationen auf die bullöse Keratopathie (einschließlich pseudophaker und aphaker Formen), und obwohl die absolute Zahl mit der Minimalisierung der Kataraktchirurgie abnimmt, bleibt sie eine Hauptindikation. Die bullöse Keratopathie nach Laser-Iridotomie (LI) war früher in Japan häufig, nimmt aber mit der Umstellung auf präventive Kataraktchirurgie ab.
QHeilt die bullöse Keratopathie von selbst?
A
Nein, die bullöse Keratopathie ist ein Zustand, der durch eine irreversible Schädigung der Hornhautendothelzellen verursacht wird und heilt nicht von selbst. Da sich Hornhautendothelzellen beim Menschen nur sehr schwer teilen und regenerieren können, kehren einmal verlorene Zellen nicht zurück. Die kurative Behandlung ist die Hornhautendotheltransplantation, und in den letzten Jahren schreitet auch die regenerative Medizin mit kultivierten Hornhautendothelzellen voran.
Pacella F, Agostinelli E, Carlesimo SC, et al. J Med Case Rep. 2016;10:282. Figure 2. PMCID: PMC5062904. License: CC BY.
Die gesamte Hornhaut ist diffus weißlich getrübt, sodass der Pupillenrand und Details der Iris schwer zu erkennen sind. Es handelt sich um ein klinisches Bild eines schweren Falls, bei dem die Trübung durch Stromaödem den gesamten vorderen Augenabschnitt betrifft.
Die subjektiven Symptome der bullösen Keratopathie variieren je nach Ausmaß des Ödems und der betroffenen Schicht.
Sehverschlechterung: Das Hauptsymptom. Anfangs ist eine charakteristische tageszeitliche Schwankung mit morgendlicher Verschlechterung und Besserung im Laufe des Tages zu beobachten. Während des Lidschlusses nimmt die Tränenverdunstung ab, was zu einer Ansammlung von Ödemen führt, die nach dem Öffnen der Lider durch Verdunstung allmählich abnimmt. Im fortgeschrittenen Stadium führt dies zu einer irreversiblen und anhaltenden Sehverschlechterung.
Augenschmerzen: Treten beim Platzen subepithelialer Blasen auf. In schweren Fällen werden die Schmerzen unerträglich und verursachen nächtliches Erwachen.
Fremdkörpergefühl: Verursacht durch Epitheldefekte nach Blasenruptur oder Unregelmäßigkeiten der Hornhautoberfläche.
Photophobie und Tränenfluss: Entstehen durch optische Unregelmäßigkeiten der Hornhautoberfläche und Reizung des Trigeminusnervs.
Langsamer Beginn: Da es sich über Wochen bis Monate allmählich entwickelt, können sich die Patienten relativ gut daran anpassen.
Hornhautstromaödem: Zeigt eine mattglasartige Hornhauttrübung. Die Hornhautdicke nimmt deutlich zu, manchmal über 800 μm.
Descemet-Falten: Aufgrund der Endothelinsuffizienz bilden sich Falten auf der hinteren Hornhautfläche. Dies ist ein wichtiger Indikator für eine Endothelschädigung.
Subepitheliale Bullae: In fortgeschrittenen Fällen bilden sich Riesenbullae, deren Ruptur zu Epitheldefekten und Schmerzen führt.
Stromale Narben und Gefäßeinsprossung: Bei Chronifizierung kommt es zu Gefäßeinsprossung von der Peripherie und narbiger Trübung, was zur Sehverschlechterung beiträgt.
Ursachenspezifische Befunde
Fuchs-Endotheldystrophie: Beginnt mit zentralen Cornea guttata und zeigt im fortgeschrittenen Stadium ein „beaten-metal“-Aussehen. Im Spekularmikroskop erscheinen sie als dunkle Flecken.
Pseudophakes Auge: Überprüfen Sie Typ und Position der Intraokularlinse. Vorderkammerlinsen haben ein hohes Risiko; beurteilen Sie auch den Endothelzustand des Partnerauges.
Scheibenförmiges Ödem: Ein kreisförmig begrenztes Stromaödem und fettige retrokorneale Präzipitate deuten auf eine herpetische Endothelitis hin.
Diffuses Ödem: Ein von Limbus zu Limbus reichendes Ödem lässt an ein toxisches Vorderabschnittssyndrom (TASS) oder Medikamententoxizität denken7).
Bei der Spaltlampenuntersuchung sollte bei einem Stromaödem ohne Entzündungszeichen zunächst an eine Endothelfunktionsstörung gedacht werden. Nach intraokularer Chirurgie ist das Stromaödem meist in der Nähe der Inzision stärker ausgeprägt, und auch um Infiltrate einer infektiösen Keratitis herum kann ein Stromaödem auftreten. In der Fluorescein-Färbung erscheinen Epithelbläschen als dunkle Flecken.
Hinweise auf eine Hornhautendothelanomalie sind grau-weiße oder bräunliche tropfenförmige Ablagerungen auf der Endothelfläche nahe der Hornhautmitte. Wenn diese Ablagerungen sich vergrößern und konfluieren, zeigen sie das charakteristische „beaten-metal“-Aussehen, das im Spiegelbezirk oder Endothelmikroskop als dunkle Flecken erfasst wird.
Das Fortschreiten der bullösen Keratopathie kann grob in folgenden Stadien beschrieben werden.
Stadium der Endothelfunktionsstörung: Die Hornhautdickenzunahme ist gering, und die subjektiven Symptome beschränken sich auf morgendliches Verschwommensehen.
Stromaödemstadium: Descemet-Falten, anhaltendes Stromaödem und fortschreitende Sehverschlechterung.
Epithelödemstadium: Bildung von epithelialen Mikrozysten, verstärkte Photophobie und Fremdkörpergefühl.
Bläschenbildungsstadium: Bildung subepithelialer Bullae, bei Ruptur starke Augenschmerzen und Epitheldefekt.
Narbenstadium: Chronifizierung führt zu subepithelialer Narbenbildung, Gefäßeinsprossung und Stromatrübung.
Die Behandlungsstrategie unterscheidet sich in jedem Stadium. Bis zum Stromaödemstadium ist eine Beobachtung mit konservativer Behandlung oder medikamentöser Therapie möglich, aber ab dem Blasenbildungsstadium sind Schmerzmanagement und die Prüfung einer Endotheltransplantation erforderlich.
QWarum ist die Sehkraft morgens schlechter?
A
Wenn die Funktion des Hornhautendothels vermindert ist, nimmt während des Lidschlusses (Schlaf) die Tränenverdunstung ab und das Hornhautödem sammelt sich leichter an. Tagsüber entzieht die Tränenverdunstung der Hornhaut Wasser, wodurch das Ödem reduziert und die Sehkraft verbessert wird. Dieses Muster ist als typisches Symptom der bullösen Keratopathie und des frühen Fuchs-Endotheldystrophie bekannt.
Hornhautendothelzellen teilen oder vermehren sich in vivo nicht. Lokale Schäden werden durch Vergrößerung und Migration benachbarter Zellen repariert, aber wenn die Dichte unter einen bestimmten Wert fällt, kommt es zu einer irreversiblen Dekompensation. Die Ursachen der bullösen Keratopathie sind vielfältig: iatrogen, degenerativ, traumatisch, entzündlich, medikamentös. Am häufigsten sind die pseudophake bullöse Keratopathie (PBK) und die Fuchs-Endotheldystrophie.
Risikofaktoren für pseudophake bullöse Keratopathie (PBK)
Das Risiko wird durch Faktoren vor und nach der Kataraktoperation bestimmt.
Präoperative Faktoren: niedrige Endothelzelldichte, hohes Alter, gleichzeitige Fuchs-Endotheldystrophie, flache Vorderkammer, präoperative zentrale Hornhautdicke von 600–640 μm oder mehr, diese Fälle haben ein hohes Risiko für ein irreversibles Ödem 1)
Intraoperative Faktoren: übermäßige Ultraschallenergie, Endothelkontakt durch Instrumente oder IOL, hinterer Kapselriss, Glaskörperprolaps, verlängerte Operationszeit 2)
Vorderkammer-IOL (ACIOL) sind in etwa 14 % der Fälle mit PBK assoziiert, was als höheres Risiko im Vergleich zu Hinterkammer-IOL gilt 3). Die postoperative Endothelzellverlustrate beträgt etwa 2,5 % pro Jahr, etwa 4-mal schneller als die normale Rate von 0,6 % pro Jahr. Eine Abnahme von etwa 11 % im Vergleich zum präoperativen Wert nach 5 Jahren und etwa 18,7 % nach mehr als 10 Jahren wurde berichtet.
Eine autosomal-dominant vererbte, beidseitige, fortschreitende Endothelerkrankung, die zentral Cornea guttata verursacht und sich allmählich zur Peripherie ausbreitet4). In der Regel vor dem 50. Lebensjahr asymptomatisch und langsam fortschreitend. Im fortgeschrittenen Stadium nehmen sowohl die Barriere- als auch die Pumpfunktion des Endothels ab, was zu einer bullösen Keratopathie führt.
Nach Laser-Iridotomie: Die Energie des Argon-Lasers schädigt die Endothelzellen direkt. Da Japaner häufig enge Kammerwinkel haben, ist die Abnahme der Endothelzellen nach diesem Eingriff problematisch.
Nach Crosslinking (CXL): Als seltene Komplikation wurde ein verzögertes Hornhautödem berichtet. Vandevenne et al. berichteten über einen Fall von mikrokystischem Hornhautödem 4 Monate nach maßgeschneidertem Crosslinking bei progressivem Keratokonus, mit einer Abnahme der Endothelzelldichte von 2.414 auf 1.514 Zellen/mm² (37 %), das sich jedoch innerhalb eines Monats spontan zurückbildete5)
Medikamentös: Amantadin (bei Langzeitanwendung dauerhafte Schädigung), Chlorpromazin, Goldpräparate, ROCK-Inhibitor Netarsudil. Chu et al. berichteten über eine 79-jährige Frau mit schwerem Ödem, bei der die Hornhautdicke 5 Tage nach Beginn von Netarsudil von 557 auf 808 μm anstieg; nach Absetzen und hypertoner Kochsalzlösung sowie Steroid-Augentropfen trat eine vollständige Erholung innerhalb von 4 Monaten ein6)
Toxisches Vordersegmentsyndrom (TASS): Nichtinfektiöse Entzündung durch Toxizität der Spülflüssigkeit oder versehentliche Injektion von Medikamenten in die Vorderkammer. Arici et al. berichteten über einen Fall von diffusem Hornhautödem nach komplikationsloser Pterygium-Operation, bei dem eine Endotheltoxizität von PVP-I vermutet wurde. Unter intensiver Dexamethason-Augentropfengabe bildete es sich innerhalb von 2 Wochen zurück, aber die Endothelzelldichte war nach einem Jahr auf 1.001 Zellen/mm² gesunken7)
Degeneration des Soemmering-Rings: 20–30 Jahre nach Kataraktoperation lösen sich kalzifizierte Partikel aus verbliebenem Linsenmaterial und lagern sich am Hornhautendothel ab.
Trauma / Zangengeburt: Ruptur der Descemet-Membran, die zu einer Endothelinsuffizienz führt. Bei der Geburt entstandene Schäden können sich erst nach langer Zeit manifestieren.
ICE-Syndrom (iridokorneales Endothelsyndrom): Einseitig, mit Irisatrophie, Pupillenverziehung und peripheren vorderen Synechien; abnorme Endothelzellen breiten sich auf der Hornhautrückfläche aus und verursachen ein Ödem.
Sekundärglaukom: Chronisch erhöhter Augeninnendruck erhöht die Belastung der Endothelpumpe und beschleunigt langfristig den Verlust von Endothelzellen.
Langzeitkontaktlinsentragen: Chronische Hypoxie führt zu morphologischen Anomalien der Endothelzellen (Polymegethismus, Pleomorphismus) und erhöht das Risiko einer zukünftigen Dekompensation.
Diabetes mellitus: Trägt zur verminderten Endothelzellfunktion und erhöhtem Risiko postoperativer Komplikationen bei.
ISRN Ophthalmol. 2014;2014:562062. Figure 4. PMCID: PMC3929380. License: CC BY.
Die Vorderabschnitts-OCT vergleicht die subepitheliale Flüssigkeitsansammlung und das Hornhautödem vor und nach der Besserung. Es handelt sich um ein repräsentatives Bild der Schichtstrukturveränderungen bei bullöser Keratopathie.
Die Diagnose einer bullösen Keratopathie basiert auf klinischen Befunden, und ergänzende Untersuchungen bewerten die Endothelfunktion und das Ausmaß des Ödems.
Dies ist die grundlegendste Untersuchung. Mit der Durchleuchtungsmethode werden Ausdehnung und Tiefe der Hornhauttrübung beurteilt, und mit der Sklerastreumethode wird die Ausbreitung des Epithelödems bestätigt. Mit der Spiegelreflexionsmethode kann bei Fuchs-Dystrophie ein gehämmertes Metallaussehen der Endotheloberfläche beobachtet werden.
Das Ödemmuster ist hilfreich für die Ursachenabschätzung. Ein diffuses Ödem deutet auf TASS oder Medikamententoxizität hin, ein lokalisiertes Ödem auf eine Descemet-Membran-Ablösung oder Instrumentenkontakt, und ein scheibenförmiges Ödem auf eine herpetische Hornhautendothelitis. Bei Hornhauttransplantataugen deuten ein kompartimentelles Ödem und hintere Ablagerungen (Khodadoust-Linie) auf eine Abstoßung hin.
Dies ist die zentrale Untersuchung zur Beurteilung der Dichte und Morphologie der Hornhautendothelzellen.
Parameter
Normalwert
Abnormaler Wert
Zelldichte
2.200–4.000 Zellen/mm² je nach Alter
Unter 500 Zellen/mm² ist die Transparenz schwer aufrechtzuerhalten
CV (Variationskoeffizient)
0,2–0,3
0,35 oder mehr
Häufigkeit sechseckiger Zellen
60–70 %
50 % oder weniger
Bei leichten Fällen ist sie für die präoperative Beurteilung nützlich, aber bei schwerem Ödem wird die Aufnahme schwierig. In solchen Fällen ist ein Kontakt-Spekularmikroskop oder ein konfokales Mikroskop hilfreich.
Sie ist für die quantitative Beurteilung von Ödemen unerlässlich. Die Ultraschallpachymetrie ist eine schnelle und standardisierte Untersuchung, während die Vorderabschnitts-OCT und die Scheimpflug-Bildgebung berührungslose Messungen an mehreren Stellen ermöglichen 9).
Optische Kohärenztomographie (OCT) des vorderen Augenabschnitts
Sie ermöglicht die hochauflösende Visualisierung jeder Hornhautschicht und eine detaillierte Beurteilung des Ausmaßes subepithelialer Blasen, des Stromaödems und von Anomalien der Descemet-Membran. Sie ist nützlich zur Identifizierung struktureller Anomalien, die an der Spaltlampe schwer zu bestätigen sind 9). Insbesondere sind breite Anwendungen möglich, wie die postoperative Beurteilung, die Erkennung einer Descemet-Membran-Ablösung, die Erfassung des Ausmaßes eines Epithelödems und die Überprüfung des Transplantatadhäsionszustands. Die Vorderabschnitts-OCT ist berührungslos, belastet den Patienten wenig und eignet sich auch für die Verlaufsbeobachtung.
Bei schwerem Hornhautödem, wenn die Beurteilung mit dem Spekularmikroskop schwierig ist, ist die konfokale Mikroskopie hilfreich. Sie ermöglicht die direkte Beobachtung der Zellmorphologie des Hornhautendothels und die Beurteilung der Zelldichte und des Pleomorphismus. Für Forschungszwecke wird sie auch zur Beobachtung des Nervenplexus, der Keratozyten und der Immunzellen eingesetzt.
Altersabhängige Veränderung der Endothelzelldichte und präoperative Beurteilung
Bei älteren Patienten, die sich einer Kataraktoperation unterziehen, wird der Zustand der Endothelzellen neben der altersbedingten natürlichen Abnahme auch durch begleitende systemische Erkrankungen und frühere Augenoperationen oder Traumata beeinflusst. Unter Bezugnahme auf die präoperativ erhobenen spekularmikroskopischen Befunde werden die Operationsprognose und das Risiko einer bullösen Keratopathie abgeschätzt. Insbesondere bei Fällen mit einer Endothelzelldichte unter 1.000 Zellen/mm², einem CV über 0,4 und einer Häufigkeit sechseckiger Zellen unter 40 % ist das Risiko einer postoperativen Dekompensation hoch, was Anpassungen der Operationstechnik erfordert, wie die großzügige Verwendung viskoelastischer Substanzen, die Minimierung der Ultraschallenergie und die Handhabung harter Kerne.
Die Behandlung der bullösen Keratopathie kombiniert medikamentöse und chirurgische Therapie je nach Reversibilität der Endothelschädigung und Sehanforderungen.
Die Behandlung basiert auf vier Säulen: ‘Ursachenbeseitigung’, ‘Erhalt/Wiederherstellung der Endothelfunktion’, ‘Reduktion von Ödem und Schmerz’ und ‘Wiederherstellung der Sehfunktion’. Im reversiblen Stadium (entzündlich, medikamentös, postoperativ vorübergehend) kann durch Beseitigung der Ursache eine Besserung des Ödems erwartet werden. Im irreversiblen Stadium stehen symptomatische Behandlung durch konservative Therapie und kurative Behandlung durch Chirurgie im Vordergrund.
Sie wird als Überbrückung bis zur Endotheltransplantation oder als symptomatische Therapie bei operationsschwierigen Fällen durchgeführt.
5% Natriumchlorid-Augentropfen und 6% Natriumchlorid-Augensalbe: Machen den Tränenfilm hypertonisch, um Wasser osmotisch aus der Hornhaut zu ziehen. Das Auftragen der Salbe vor dem Schlafengehen ist nützlich, um die nächtliche Ödembildung zu reduzieren. Die Wirkung ist auf das Epithelödem beschränkt, auf das Stromaödem ist die Wirkung gering.
Therapeutische weiche Kontaktlinsen (BCL): Nützlich zur Schmerzlinderung bei Ruptur von Epithelblasen. Aufgrund des Risikos einer infektiösen Keratitis werden regelmäßige Kontrollen und prophylaktische antibiotische Augentropfen empfohlen.
Steroid-Augentropfen: Werden bei Entzündungen eingesetzt. Können die Na⁺/K⁺-ATPase-Pumpaktivität des Endothels steigern.
Augendrucksenkende Medikamente: Werden bei erhöhtem Augeninnendruck eingesetzt. Die topische Anwendung von Carboanhydrasehemmern wird jedoch bei Endotheldysfunktion nicht als erste Wahl empfohlen, da eine Beeinträchtigung der Endothelpumpfunktion befürchtet wird. Prostaglandinpräparate können Entzündungen auslösen, daher ist Vorsicht geboten.
Föhn-Methode: Einfache Methode, bei der morgens warme Luft eines Föhns auf die Hornhautoberfläche gerichtet wird, um die Verdunstung zu fördern und die Verbesserung der Tagessehschärfe zu beschleunigen.
Amnionmembrantransplantation und anteriore Stromapunktion (ASP): Zielen darauf ab, die oberflächliche Epithelregeneration zu fördern, um refraktäre Schmerzen zu lindern.
Neue medikamentöse Therapie mit ROCK-Inhibitor-Augentropfen
Rho-assoziierte Coiled-Coil-bildende Kinase (ROCK)-Inhibitoren fördern die Proliferation, Migration und Adhäsion von Hornhautendothelzellen und hemmen die Apoptose. Erdinest et al. berichteten, dass die Gabe von Ripasudil 0,4% Augentropfen dreimal täglich über 3–11 Monate bei 3 PBK-Patienten, die nicht auf die übliche konservative Therapie ansprachen, bei allen eine Abnahme der zentralen Hornhautdicke und eine Verbesserung der korrigierten Sehschärfe zeigte und eine Hornhauttransplantation vermieden werden konnte 10). Bei Fall 3 verschwand die Stromatrübung nach 11-monatiger Behandlung vollständig, die zentrale Hornhautdicke sank von 582 μm auf 540 μm und die Sehschärfe verbesserte sich von 0,3 logMAR auf 0,04 logMAR.
Darüber hinaus wurde berichtet, dass die perioperative Gabe von Ripasudil die Endothelzellverlustrate 12 Monate nach Kataraktoperation bei Hochrisikoaugen auf 4,5 % in der Ripasudil-Gruppe gegenüber 12,8 % in der Kontrollgruppe senkte, was auf eine mögliche prophylaktische Anwendung hindeutet 1).
Die kurative Behandlung der irreversiblen Hornhautendothelfunktionsstörung ist die Hornhauttransplantation.
Hornhautendotheltransplantation (DSAEK und DMEK)
DSAEK: Transplantation der Endothelzellschicht des Spenders und 50–100 μm hinterem Stroma. Nahtlos, geringer induzierter Astigmatismus, ausgezeichnete Traumaresistenz.
Ultradünne DSAEK (UT-DSAEK): Technik zur Verdünnung des Transplantats auf unter 130 μm, um Sehergebnisse nahe der DMEK zu erzielen.
DMEK: Selektive Transplantation nur der Descemet-Membran und der Endothelzellschicht. Schnelle und gute Seherholung, niedrige Abstoßungsrate.
Indikationen : Grundsätzlich muss das Auge pseudophak sein und die Hornhaut darf keine starke Stromatrübung aufweisen. Bei Aniridie oder ausgedehnten anterioren Synechien sind die Indikationen eingeschränkt.
Durchgreifende Keratoplastik (PK)
Indikationen : Dieses Verfahren wird bei Fällen mit schweren Stromanarben oder ausgeprägter Gefäßeinsprossung gewählt, bei denen eine alleinige Endotheltransplantation keine Sehverbesserung erwarten lässt.
Merkmale : Das postoperative Abstoßungsrisiko ist höher als bei der Endotheltransplantation und erfordert eine langfristige Behandlung mit steroidhaltigen Augentropfen.
Hinweise : Die postoperative Hornhautfestigkeit ist vermindert, sodass stumpfe Traumata leichter zu einer Wunddehiszenz führen können.
Eine Metaanalyse von Sela et al. (einschließlich 3 RCTs, 2 Partneraugen-Studien und 3 Kohortenstudien, insgesamt 8 Studien mit 376 Augen: 187 DMEK, 189 UT-DSAEK) zeigte, dass der logMAR-BCVA nach 12 Monaten in der DMEK-Gruppe signifikant besser war (mittlere Differenz −0,06; 95%-KI −0,10 bis −0,02)8). Die Häufigkeit von Rebubbling betrug dagegen 19,79 % bei DMEK und 8,99 % bei UT-DSAEK, signifikant höher in der DMEK-Gruppe (OR 2,76; 95%-KI 1,46 bis 5,22)8). Interessanterweise zeigte sich bei DSAEK-Transplantaten mit einer Dicke unter 70 μm kein signifikanter Unterschied im BCVA, was darauf hindeutet, dass eine Dünnschichtung den Unterschied zwischen den beiden Verfahren verringern könnte8).
Fälle, bei denen das Ödem 6 Monate postoperativ nicht abklingt, werden als Endotheldekompensation eingestuft und sind für eine Hornhautendotheltransplantation geeignet 9). Auch bei komplexen Augen wie Mikrokornea oder verbliebenem ACIOL ist eine DSAEK durchführbar, und es gibt Berichte über eine gute Visuserholung ohne IOL-Austausch 3).
Auswahl des Operationsverfahrens und postoperative Nachsorge
Die Wahl zwischen DMEK und DSAEK basiert auf dem Vorhandensein komplexer Augen, der Erfahrung des Chirurgen, der erwarteten Sehprognose und der postoperativen Managementfähigkeit. Bei komplexen Augen (ausgedehnte Irisdefekte, Vorderkammer-IOL, Vitrektomie in der Vorgeschichte, Augen mit Glaukom-Tube, aphake Augen) sind Entfaltung und Positionierung des Transplantats schwierig, daher ist DSAEK (oder ultradünne DSAEK) sicherer 3,8). Bei unkomplizierten Fällen bietet DMEK hingegen Vorteile wie schnellere Visuserholung und niedrigere Abstoßungsraten 9).
In der postoperativen Nachsorge wird eine Vorderkammertamponade mit Luft oder Gas (SF6, C3F8 usw.) durchgeführt, um das Transplantat an das hintere Stroma anzudrücken. Der Patient muss mehrere Tage nach der Operation in Rückenlage bleiben; bei einer Transplantatablösung wird eine erneute Luftinjektion (Rebubbling) durchgeführt. Postoperative Steroid-Augentropfen werden über mehrere Monate bis zu einem Jahr oder länger zur Abstoßungsprophylaxe fortgesetzt, gefolgt von einer niedrig dosierten Erhaltungstherapie.
Kinoshita et al. entwickelten eine Therapie, bei der kultivierte humane Hornhautendothelzellen zusammen mit dem ROCK-Inhibitor Y-27632 in die Vorderkammer injiziert werden. Von 11 Augen mit bullöser Keratopathie behielten 10 nach 5 Jahren Hornhauttransparenz, mit einer mittleren Endothelzelldichte von 1.257 Zellen/mm² 14). Diese Behandlung erhielt in Japan nach Phase-II/III-Studien im Jahr 2022 die Zulassung für Herstellung und Vertrieb und erregt international als regenerative Medizin zur Behebung des Spendermangels Aufmerksamkeit 1,14).
Das Verfahren dieser Therapie umfasst die Isolierung und Kultivierung von Endothelzellen aus einer Spenderhornhaut, gefolgt von der Injektion einer Zellsuspension mit dem ROCK-Inhibitor Y-27632 in die Vorderkammer. Nach der Injektion verbleibt der Patient für mehrere Stunden in Bauchlage (Gesicht nach unten), damit die Zellen durch Schwerkraft auf der Endotheloberfläche sedimentieren und haften können. Im Vergleich zur konventionellen Hornhautendotheltransplantation ist der Schnitt kleiner, und aus einer Spenderhornhaut können mehrere Patienten behandelt werden, was eine effizientere Nutzung der Spenderhornhäute darstellt.
Die Behandlungsstrategie wird durch eine Gesamtbewertung des Ödemfortschritts, der Endothelzelldichte, der Sehanforderungen, der Begleiterkrankungen, des Allgemeinzustands und der Patientenwünsche festgelegt. Bei leichten und frühen Fällen werden konservative Behandlung oder ROCK-Inhibitor-Augentropfen zur Überwachung eingesetzt; bei mittelschweren bis fortgeschrittenen Fällen wird eine Endotheltransplantation in Betracht gezogen. Bei fortgeschrittenen Fällen mit Stromatrübung und Gefäßeinsprossung wird eine perforierende Keratoplastik gewählt. Selbst bei operationsgeeigneten Fällen, bei denen Schmerzen im Vordergrund stehen und die Sehprognose schlecht ist, können Amnionmembrantransplantation oder therapeutische PTK als symptomatische Behandlung nützlich sein.
Bei Patienten mit starken Schmerzen durch Blasen ohne Aussicht auf Sehverbesserung werden die anteriore Stromapunktion (ASP), die therapeutische Excimer-Laser-Keratektomie (PTK) und die Amnionmembrantransplantation zur Schmerzlinderung eingesetzt.
QKönnen ROCK-Inhibitor-Augentropfen eine Hornhauttransplantation vermeiden?
A
Bei leichter bis mittelschwerer bullöser Keratopathie haben ROCK-Inhibitor-Augentropfen (Ripasudil) das Hornhautödem verbessert und in einigen berichteten Fällen eine Hornhauttransplantation verzögert oder vermieden. Bei fortgeschrittenen Fällen mit stark reduzierten Endothelzellen ist die Wirkung jedoch begrenzt. Derzeit sind ROCK-Inhibitor-Augentropfen noch nicht als Standardtherapie etabliert; die kurative Hauptsäule bleibt die Hornhautendotheltransplantation. Bitte konsultieren Sie Ihren behandelnden Arzt, um eine für Ihren Zustand geeignete Behandlung zu wählen.
QIst die Injektionstherapie mit kultivierten Hornhautendothelzellen in Japan verfügbar?
A
Ja, im Jahr 2022 erhielt die Injektionstherapie mit kultivierten Hornhautendothelzellen in Japan die Herstellungs- und Vertriebszulassung. Allerdings sind die Einrichtungen, in denen sie durchgeführt werden kann, begrenzt, und es gibt Zielkrankheitszustände und Indikationskriterien. Sie ist nicht für alle Patienten mit bullöser Keratopathie indiziert; die Eignung für die Behandlung muss mit dem behandelnden Arzt besprochen werden. Angesichts des schweren Mangels an Hornhautspendern wird diese japanische regenerative Medizin mit Spannung erwartet.
Die Hornhaut erhält ihre Transparenz durch einen Wassergehalt von etwa 78 % (Deturgeszenz). Dieser relative Dehydratationszustand wird durch das Gleichgewicht der folgenden fünf Faktoren aufrechterhalten.
Stromales Quellungsdruck (SP) : etwa 50 mmHg. Die Glykosaminoglykane des Hornhautstromas bewirken eine Gewebeausdehnung durch anionische Abstoßung und ziehen Flüssigkeit an.
Epitheliale Barrierefunktion : Die Tight Junctions des Epithels bieten etwa doppelt so viel Widerstand gegen Wassereintritt wie das Hornhautendothel.
Endotheliale Pumpfunktion : Aktiver Transport pumpt Flüssigkeit aus dem Hornhautstroma in das Kammerwasser.
Tränenverdunstung : Osmotischer Wasserentzug von der Hornhautoberfläche.
Augeninnendruck (IOP) : Ein IOP über dem stromalen Quellungsdruck führt zu einer Vorwärtsbewegung von Flüssigkeit.
Die Wasserregulation des Hornhautendothels wird durch den von Maurice vorgeschlagenen Pump-Leck-Mechanismus erklärt. Endothelzellen treiben über primäre und sekundäre aktive Transportmechanismen einen Netto-Ionenfluss vom Hornhautstroma zur Vorderkammer an und erzeugen so einen osmotischen Gradienten. Diese Pumpfunktion hängt hauptsächlich von HCO₃⁻ und Cl⁻ ab, wobei die Na⁺/K⁺-ATPase eine zentrale Rolle spielt 11).
Der Absorptionsdruck (IP) eines gesunden Auges wird durch IP = IOP − SP ausgedrückt und beträgt normalerweise einen negativen Druck von etwa −35 bis −45 mmHg. Bei endothelialer Dysfunktion nimmt die Stromafeuchtigkeit zu, der SP sinkt, und bei weiterem Fortschreiten fällt der SP unter den IOP, wodurch der IP in einen positiven Druck übergeht. Im positiven Druckzustand wird Wasser vom Stroma zur Epithelseite gepumpt, was zu Epithelödem und Blasenbildung führt. Bei hohem Augeninnendruck (über etwa 50 mmHg) kann selbst bei gesundem Endothel Kammerwasser in die Epithelschicht gedrückt werden und ein Epithelödem verursachen, wobei der SP unverändert bleibt und kein Stromaödem auftritt.
Laut Tone et al. wird in frühen Stadien der Fuchs-Endotheldystrophie eine kompensatorische Zunahme der Na⁺/K⁺-ATPase-Dichte beobachtet, die jedoch mit fortschreitender Erkrankung allmählich abnimmt 11). Die Echtzeit-PCR zeigt in fortgeschrittenen Fällen eine signifikante Herunterregulierung der Na⁺/K⁺-ATPase-Dichte sowie eine Herunterregulierung von MCT1 und MCT4, was das Versagen der endothelialen Pumpfunktion bestätigt. Es wurde auch gezeigt, dass die erhöhte Permeabilität des Hornhautendothels (Barrierefunktionsstörung) der Pumpfunktionsstörung vorausgeht 11).
Mechanismen der Endothelschädigung durch Kataraktchirurgie
Der Endothelzellverlust nach einer Kataraktoperation tritt durch mehrere Mechanismen auf. Der Kontakt mit Instrumenten und der IOL während der Operation sowie mechanische und physikalische Schäden durch Ultraschallenergie sind die Hauptursachen. Eine Irisverletzung erhöht die Konzentration entzündlicher Zytokine in der Vorderkammer und beschleunigt den langfristigen Endothelverlust 1,2).
Wenn bei Vorhandensein einer IOL ein Hornhautödem auftritt, wird dies selbst bei Vorhandensein von Endothelguttae als PBK definiert. Im Gegensatz zur Fuchs-Endotheldystrophie beginnt das Hornhautödem bei PBK in der Peripherie und schreitet zur Mitte hin fort.
Wenn die Hornhautendothelzelldichte unter etwa 2.000 Zellen/mm² fällt, nimmt die Permeabilität allmählich zu, aber der kompensatorische Pumpmechanismus erhält die Deturgeszenz bis zu etwa 500–400 Zellen/mm² aufrecht. Unterhalb dieses Schwellenwerts ist die Entwicklung einer bullösen Keratopathie wahrscheinlich. Der Schwellenwert variiert jedoch individuell, und ob bei gleicher Zelldichte ein Ödem auftritt, hängt von der individuellen Endothelfunktion ab.
Wundheilung und Kompensationsmechanismen der Endothelzellen
Hornhautendothelzellen teilen sich in der Vorderkammmerumgebung praktisch nicht. Bei einem Defekt werden sie durch Ausdehnung und Migration benachbarter Zellen bedeckt. Während dieses Reparaturprozesses nimmt die Zellfläche zu, und Pleomorphismus und Polymegethismus werden deutlich. In der Spekularmikroskopie werden diese Veränderungen durch einen Anstieg des Variationskoeffizienten (CV) und eine Abnahme des Anteils hexagonaler Zellen quantifiziert. Solange die Zelldichte hoch ist, bleibt die Pumpfunktion erhalten, aber wenn die Kompensationsgrenze erreicht ist, entwickelt sich schnell ein Ödem. Die Abnahme der Endothelfunktion kann der Dichteabnahme vorausgehen, und der absolute Dichtewert allein kann das Auftreten einer bullösen Keratopathie nicht vollständig vorhersagen.
Der chronische Endothelzellverlust nach Kataraktoperationen oder anderen intraokularen Eingriffen wird durch entzündliche Zytokine (TNF-α, IL-1, IL-6) in der Vorderkammer vermittelt. Diese Zytokine induzieren Apoptose in Endothelzellen und beeinträchtigen sowohl die Barriere- als auch die Pumpfunktion. Eine anhaltende postoperative Entzündung ist ein wichtiger Risikofaktor für die pseudophake bullöse Keratopathie 1).
EndoArt (EyeYon Medical) ist eine kuppelförmige künstliche Endothelschicht mit einem Durchmesser von 6,0 mm und einer Dicke von 50 μm, die an die Krümmung der hinteren Hornhautoberfläche angepasst ist. Sie besteht aus hydrophilem Acryl und wird mit einer ähnlichen Technik wie DMEK in die Vorderkammer eingesetzt. Da es sich um ein nicht-biologisches Material handelt, ist keine Immunsuppression erforderlich und eine Langzeitlagerung ist möglich. Auffarth et al. berichteten über die Implantation von EndoArt bei 2 Patienten mit chronischem Hornhautödem, wobei die Hornhautdicke bei Fall 1 von 730 auf 526 μm und bei Fall 2 von 761 auf 457 μm abnahm und nach 17 Monaten stabil war 12). Es hat die Breakthrough Therapy Designation der US-amerikanischen FDA erhalten und wird für komplexe Augen (Aniridie, nach Vitrektomie, Augen mit Tubus) erwartet.
Die DSO ist ein Verfahren, bei dem nur die zentrale Descemet-Membran entfernt wird, sodass gesunde Endothelzellen aus der Peripherie in die Mitte einwandern und sich regenerieren können, um das Hornhautödem zu reduzieren. Hauptindikation waren frühe Fälle der Fuchs-Endotheldystrophie, aber in letzter Zeit wurde auch die Anwendung bei lokalisierten Hornhautödemen wie nach MIGS-Tubenkontakt berichtet. Khan und Lin berichteten über einen Fall von Hornhautödem nach Descemet-Membran-Ablösung nach Entfernung eines MIGS-Implantats, der mit DSO behandelt wurde: Eine exzentrische Descemetorhexis führte nach 6 Wochen zur Rückbildung des Ödems, und die zentrale Endothelzelldichte erholte sich von nicht nachweisbar auf 975 Zellen/mm²13). Die begleitende Anwendung von ROCK-Inhibitor-Augentropfen (Ripasudil, Netarsudil) als adjuvante Therapie wird ebenfalls untersucht.
Für die Fuchs-Endotheldystrophie befinden sich Antisense-Oligonukleotide, die auf die CTG-Repeat-Expansion des TCF4-Gens abzielen, und molekulare Therapien, die auf den oxidativen Stressweg abzielen, in der Grundlagenforschung. Es wurde gezeigt, dass Anomalien des oxidativen Stresswegs (verminderter Nrf2/NQO1-Signalweg, mitochondriale Dysfunktion) am Zelltod beteiligt sind, und die Anwendung von mitochondrialen Schutzmitteln und Antioxidantien wird untersucht.
Zellpräparate und Entwicklung der regenerativen Medizin
Neben der in Japan entwickelten Injektionstherapie mit kultivierten Hornhautendothelzellen wird in anderen Ländern auch die Forschung mit Hornhautendothelzellen aus iPS-Zellen oder Stammzellen vorangetrieben. Dies könnte die Behandlung vieler Augen mit nur einem Spenderhornhaut ermöglichen und wird als Lösung für den weltweiten Mangel an Spenderhornhäuten erwartet1,14). Darüber hinaus laufen klinische Studien zu den Langzeiteffekten und der Sicherheit von ROCK-Inhibitoren, zur quantitativen Bewertung der Endothelzellmigration sowie zur optimalen Konzentration und Behandlungsdauer.
Zur Vorhersage des Fortschreitens der bullösen Keratopathie und zur Bewertung des Therapieansprechens werden die zeitliche Veränderung der zentralen Hornhautdicke, die Endothelzelldichte, der Nachweis von Epithelödem und Mikrozysten mittels Vorderabschnitts-OCT sowie die Zytokinkonzentration in der Tränenflüssigkeit untersucht. Durch eine verbesserte Genauigkeit der präoperativen Beurteilung wird erwartet, dass die optimale Behandlungsstrategie für jeden Patienten (Fortsetzung der konservativen Behandlung, ROCK-Inhibitor-Augentropfen, Endotheltransplantation, perforierende Keratoplastik) frühzeitig festgelegt werden kann.
Patientenberichtete Ergebnisse und Lebensqualitätsbewertung
Die bullöse Keratopathie schreitet oft beidseitig fort und hat erhebliche Auswirkungen auf die Sehfunktion im täglichen Leben. Die morgendliche Sehverschlechterung beeinträchtigt Hausarbeit und Pendeln, und im fortgeschrittenen Stadium werden Lesen, Autofahren und feine Arbeiten schwierig. In den letzten Jahren werden zunehmend patientenberichtete Ergebnisparameter (PROMs) zur Sehfunktion vor und nach der Operation evaluiert, und die objektive Erfassung der Verbesserung der sehbezogenen Lebensqualität wird als Indikator für die Therapiewahl genutzt8). Lebensqualitätsbewertungen mit dem Visual Function Questionnaire-14 oder NEI VFQ-25 vor und nach Endotheltransplantation zeigen eine Tendenz zu einer stärkeren Verbesserung in der DMEK-Gruppe8).
Die Behandlung der bullösen Keratopathie diversifiziert sich von der Voll- oder Endotheltransplantation mit Spenderhornhäuten hin zu selektiven Zelltherapien, medikamentösen Behandlungen und künstlichen Endothelimplantaten. Die in Japan entwickelte Injektion kultivierter Hornhautendothelzellen in die Vorderkammer ist ein Pionierverfahren und gilt als Lösung für den weltweiten Mangel an Spenderhornhäuten. Durch die Ausweitung der Anwendungsmöglichkeiten von ROCK-Inhibitor-Augentropfen, die klinische Verbreitung von EndoArt, die Erweiterung der Indikationen für DSO und die praktische Umsetzung der Gentherapie wird erwartet, dass sich die Behandlungsoptionen in den nächsten zehn Jahren weiter vergrößern. Ziel ist es, durch Früherkennung und die Etablierung abgestufter Behandlungsstrategien die Notwendigkeit von Hornhauttransplantationen zu verringern und die Sehfunktion und Lebensqualität der Patienten deutlich zu verbessern.
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