A ceratopatia bolhosa (bullous keratopathy) é uma condição na qual ocorre edema irreversível do estroma e epitélio da córnea devido a danos nas células endoteliais da córnea, e com a progressão, formam-se bolhas (bulla) sob o epitélio. A principal causa da diminuição da visão é o edema do estroma, mas a dor ocorre devido à ruptura das bolhas epiteliais.
O endotélio da córnea mantém o teor de umidade e a espessura da córnea constantes através da função de bomba e da função de barreira com permeabilidade seletiva. Quando a densidade de células endoteliais cai abaixo de 400-500 células/mm², a função de bomba torna-se insuficiente, causando edema do estroma, e com a progressão, formam-se edema epitelial e bolhas. Como as células endoteliais da córnea não se dividem na câmara anterior, o dano é irreversível.
A ceratopatia bolhosa pseudofácica (PBK) ocorre em 1-2% dos pacientes submetidos à cirurgia de catarata, e geralmente se manifesta entre 8 meses e 7 anos após a cirurgia1). Com o avanço das técnicas cirúrgicas de catarata, a incidência tem diminuído, mas ainda é uma das principais indicações de transplante de córnea, juntamente com a distrofia endotelial de Fuchs4,8).
A densidade de células endoteliais da córnea diminui fisiologicamente com a idade. No recém-nascido é de 3.500-4.000 células/mm², aos 20 anos cerca de 2.700 células/mm², e acima de 70 anos diminui para uma média de cerca de 2.200 células/mm². A taxa de diminuição fisiológica normal é de 0,5%/ano, mas após a cirurgia de catarata acelera para cerca de 2%/ano, e após a cirurgia de glaucoma para cerca de 10%/ano.
A distrofia endotelial de Fuchs tem herança autossômica dominante, com proporção homem:mulher de cerca de 1:4, sendo mais comum em mulheres4). Acreditava-se que fosse menos frequente em japoneses em comparação com brancos e negros, mas seu estágio precursor, a córnea guttata, é observado em 1,2% dos pacientes pré-cirurgia de catarata, e aponta-se que está aumentando no Japão com o envelhecimento populacional.
A ceratopatia bolhosa é uma das principais causas de deficiência visual devido a doenças da córnea, e é uma das principais indicações de transplante de córnea no mundo. Como a cirurgia de catarata é a cirurgia oftalmológica mais realizada globalmente, a ceratopatia bolhosa pseudofácica é importante do ponto de vista da saúde pública. Com o desenvolvimento de técnicas cirúrgicas menos invasivas, melhora dos materiais viscoelásticos e tecnologias de redução de energia ultrassônica, a incidência tem diminuído anualmente, mas não se tornou zero. Nos últimos anos, o aumento de cirurgias de catarata em idosos muito avançados e a presença de pacientes com distrofia endotelial de Fuchs pré-operatória têm sido reconhecidos como fatores de risco.
Posicionamento a partir das Estatísticas de Transplante de Córnea
As principais indicações de transplante de córnea globalmente são a distrofia endotelial de Fuchs e a ceratopatia bolhosa pseudofácica, ocupando as primeiras posições8). No Japão, há uma escassez crônica de doadores de córnea, e a alta dependência de doadores estrangeiros também é uma característica. De acordo com estatísticas domésticas recentes, cerca de 40-50% de todos os transplantes de córnea são para ceratopatia bolhosa (incluindo pseudofácica e afácica), e embora o número absoluto tenha diminuído com a cirurgia de catarata menos invasiva, ainda é a principal indicação. A ceratopatia bolhosa após iridectomia a laser (LI) era comum no Japão no passado, mas diminuiu com a transição para a cirurgia profilática de catarata.
QA ceratopatia bolhosa cura sozinha?
A
Não, a ceratopatia bolhosa é uma condição causada por dano irreversível às células endoteliais da córnea e não se cura espontaneamente. Como as células endoteliais da córnea em humanos têm capacidade muito limitada de divisão e regeneração, as células perdidas não retornam. O tratamento curativo é o transplante de endotélio da córnea e, nos últimos anos, a medicina regenerativa usando células endoteliais da córnea cultivadas também tem avançado.
Pacella F, Agostinelli E, Carlesimo SC, et al. J Med Case Rep. 2016;10:282. Figure 2. PMCID: PMC5062904. License: CC BY.
Imagem clínica de um caso grave onde toda a córnea está difusamente opaca, dificultando a visualização da borda pupilar e dos detalhes da íris. A opacidade devido ao edema estromal se estende por todo o segmento anterior.
Os sintomas subjetivos da ceratopatia bolhosa variam de acordo com o grau de edema e a camada afetada.
Diminuição da visão: É o sintoma principal. Nos estágios iniciais, é característica a variação diurna, com piora da visão pela manhã e melhora durante o dia. Durante o fechamento das pálpebras, a evaporação do filme lacrimal diminui, levando ao acúmulo de edema, que se reduz gradualmente após a abertura dos olhos. Com a progressão, ocorre diminuição persistente e irreversível da visão.
Dor ocular: Ocorre devido à ruptura de bolhas subepiteliais. Em casos graves, a dor pode ser insuportável e causar despertares noturnos.
Sensação de corpo estranho: Ocorre devido a defeitos epiteliais causados pela ruptura de bolhas ou irregularidades na superfície da córnea.
Fotofobia e lacrimejamento: Ocorrem devido à irregularidade óptica da superfície da córnea e estimulação do nervo trigêmeo.
Início lento: Progride gradualmente ao longo de semanas a meses, portanto o paciente pode se adaptar relativamente bem.
Edema estromal da córnea: Apresenta opacidade corneana em vidro fosco. A espessura da córnea aumenta significativamente, podendo exceder 800 μm em alguns casos.
Dobras da membrana de Descemet: Formam-se dobras na superfície posterior da córnea devido à disfunção endotelial. É um importante indicador de dano endotelial.
Bolhas subepiteliais (bullae): Em casos avançados, formam-se bolhas gigantes, cuja ruptura causa defeitos epiteliais e dor.
Cicatriz estromal e invasão vascular: Na cronicidade, ocorre invasão vascular a partir da periferia e opacidade cicatricial, contribuindo para a diminuição da visão.
Achados Característicos por Causa
Distrofia endotelial de Fuchs: Inicia-se com guttae centrais, progredindo para aspecto de metal batido. Observado como ponto escuro na microscopia especular.
Pseudofácica: Verificar tipo e posição da lente intraocular. LIO de câmara anterior é de alto risco; avaliar também o endotélio do olho contralateral.
Edema difuso: Edema de limbo a limbo sugere síndrome tóxica do segmento anterior (TASS) ou toxicidade medicamentosa7).
Ao exame com lâmpada de fenda, se houver edema estromal sem sinais inflamatórios, considere primeiro disfunção endotelial. O edema estromal pós-cirurgia intraocular geralmente é mais intenso próximo à incisão, e também é observado ao redor de infiltrados na ceratite infecciosa. Na coloração com fluoresceína, as bolhas epiteliais são vistas como pontos escuros.
Sinais sugestivos de anormalidade endotelial incluem depósitos acinzentados ou acastanhados na superfície endotelial próximo ao centro da córnea. Quando os depósitos aumentam e coalescem, surge o achado característico chamado aspecto de metal batido, visualizado como ponto escuro na reflexão especular ou microscopia endotelial.
A progressão da ceratopatia bolhosa pode ser compreendida aproximadamente nos seguintes estágios.
Estágio de disfunção endotelial: Aumento leve da espessura corneana, sintomas limitados a visão turva matinal.
Estágio de edema estromal: Dobras na membrana de Descemet, edema estromal persistente, diminuição progressiva da visão.
Estágio de edema epitelial: Formação de microcistos epiteliais, aumento de fotofobia e sensação de corpo estranho.
Estágio de formação de bolhas: Formação de bolhas subepiteliais (bulla), com ruptura causando dor ocular intensa e defeitos epiteliais.
Fase cicatricial: Cicatriz subepitelial, invasão vascular e opacidade estromal progridem devido à cronicidade
A estratégia de tratamento difere em cada estágio. Até o estágio de edema estromal, é possível observar com tratamento conservador ou medicamentoso, mas após o estágio de formação de bolhas, é necessário controle da dor e consideração de transplante endotelial.
QPor que a visão piora pela manhã?
A
Quando a função endotelial da córnea está reduzida, durante o fechamento das pálpebras (sono), a evaporação do filme lacrimal diminui e o edema corneano se acumula facilmente. Durante o dia, a evaporação lacrimal retira água da córnea, reduzindo o edema e melhorando a visão. Esse padrão é conhecido como sintoma típico de ceratopatia bolhosa e distrofia endotelial de Fuchs em estágio inicial.
As células endoteliais da córnea não se dividem nem proliferam in vivo. Danos locais são reparados por alargamento e migração de células vizinhas, mas quando a densidade cai abaixo de um certo limiar, ocorre descompensação irreversível. As causas da ceratopatia bolhosa são variadas: iatrogênica, degenerativa, traumática, inflamatória, medicamentosa. As mais frequentes são a ceratopatia bolhosa pseudofácica (PBK) e a distrofia endotelial de Fuchs.
Fatores de Risco da Ceratopatia Bolhosa Pseudofácica (PBK)
O risco é determinado por fatores pré e pós-operatórios da cirurgia de catarata.
Fatores pré-operatórios: Baixa densidade de células endoteliais, idade avançada, presença de distrofia endotelial de Fuchs, câmara anterior rasa, espessura corneana central pré-operatória ≥600–640 μm aumentam o risco de edema irreversível1)
Fatores intraoperatórios: Energia ultrassônica excessiva, contato endotelial com instrumentos ou LIO, ruptura da cápsula posterior, prolapso vítreo, prolongamento do tempo cirúrgico2)
Fatores pós-operatórios: Inflamação persistente, deslocamento da LIO, restos nucleares, glaucoma secundário
A LIO de câmara anterior (ACIOL) está associada a PBK em cerca de 14% dos casos, sendo considerada de maior risco que a LIO de câmara posterior3). A taxa de perda de células endoteliais pós-operatória acelera para aproximadamente 2,5%/ano em comparação com 0,6%/ano normal, cerca de 4 vezes, e relata-se uma redução de cerca de 11% em 5 anos e 18,7% em 10 anos ou mais após a cirurgia em relação ao pré-operatório.
Doença endotelial progressiva bilateral com herança autossômica dominante, caracterizada por gutas corneanas centrais que se espalham gradualmente para a periferia 4). Geralmente assintomática antes dos 50 anos, progride lentamente. Com a progressão, as funções de barreira e bomba do endotélio diminuem, levando à ceratopatia bolhosa.
Após iridectomia a laser: A energia do laser de argônio danifica diretamente as células endoteliais. Japoneses frequentemente têm ângulo estreito, tornando a perda de células endoteliais pós-procedimento um problema
Após crosslinking corneano (CXL): Edema corneano tardio foi relatado como complicação rara. Vandevenne et al. relataram um caso de edema corneano microcístico 4 meses após crosslinking personalizado para ceratocone progressivo, com densidade celular endotelial caindo de 2.414 para 1.514 células/mm² (redução de 37%), mas regredindo espontaneamente em 1 mês 5)
Induzido por medicamentos: Amantadina (dano permanente com uso prolongado), clorpromazina, preparações de ouro, inibidor de ROCK netarsudil. Chu et al. relataram uma mulher de 79 anos que desenvolveu edema grave 5 dias após iniciar netarsudil, com espessura corneana aumentando de 557 para 808 μm, e recuperação completa após 4 meses de descontinuação e uso de colírios hipertônicos e esteroides 6)
Síndrome tóxica do segmento anterior (TASS): Inflamação não infecciosa devido à toxicidade do líquido de irrigação ou injeção intraocular acidental de medicamentos. Arici et al. relataram um caso de edema corneano difuso após cirurgia de pterígio sem intercorrências, com suspeita de toxicidade do PVP-I ao endotélio corneano. O edema regrediu em 2 semanas com dexametasona tópica intensiva, mas a densidade celular endotelial após 1 ano caiu para 1.001 células/mm² 7)
Degradação do anel de Soemmering: 20-30 anos após cirurgia de catarata, partículas calcificadas se soltam do material lenticular residual e depositam-se no endotélio corneano
Trauma / parto fórceps: Ruptura da membrana de Descemet leva à disfunção endotelial. Danos ocorridos ao nascimento podem se manifestar tardiamente
Síndrome ICE (Iridocorneal Endothelial): Unilateral com atrofia de íris, desvio pupilar e sinéquias anteriores periféricas, onde células endoteliais anormais se espalham pela superfície posterior da córnea causando edema
Glaucoma secundário: A elevação crônica da pressão intraocular aumenta a carga sobre a bomba endotelial e acelera a perda de células endoteliais a longo prazo
Uso prolongado de lentes de contato: A hipóxia crônica causa anormalidades morfológicas nas células endoteliais (polimegetismo, pleomorfismo), representando risco de descompensação futura
Diabetes mellitus: Associado à diminuição da função das células endoteliais e aumento do risco de complicações pós-operatórias
ISRN Ophthalmol. 2014;2014:562062. Figure 4. PMCID: PMC3929380. License: CC BY.
A OCT de segmento anterior compara o acúmulo de líquido subepitelial e o edema corneano antes e depois da melhora. É uma imagem representativa das alterações estruturais na ceratopatia bolhosa.
O diagnóstico da ceratopatia bolhosa baseia-se nos achados clínicos, e a função endotelial e o grau de edema são avaliados por exames complementares.
Este é o exame mais básico. A extensão e profundidade da opacidade corneana são avaliadas por iluminação transmitida, e a disseminação do edema epitelial é confirmada pelo método de dispersão escleral. Usando o método de reflexão especular, em casos de Fuchs, pode-se observar a aparência de metal batido na superfície endotelial.
O padrão de edema é útil para estimar a causa. Edema difuso sugere TASS ou toxicidade medicamentosa, edema local sugere descolamento da membrana de Descemet ou contato com instrumento, e edema discóide sugere endotelite herpética. Em olhos transplantados, edema compartimental e depósitos posteriores da córnea (linha de Khodadoust) sugerem rejeição.
É o exame central para avaliar a densidade e morfologia das células endoteliais da córnea.
Indicador
Valor Normal
Valor Anormal
Densidade Celular
2.200–4.000 células/mm² dependendo da idade
Abaixo de 500 células/mm², difícil manter a transparência
Valor CV (coeficiente de variação)
0,2–0,3
0,35 ou mais
Porcentagem de células hexagonais
60–70%
Menos de 50%
Em casos leves, é útil para avaliação pré-operatória, mas em casos com edema grave, a imagem torna-se difícil. Nesses casos, o microscópio especular de contato ou o microscópio confocal são úteis.
É essencial para a avaliação quantitativa do edema. A paquimetria ultrassônica é um exame rápido e padrão, enquanto a OCT de segmento anterior e a imagem Scheimpflug permitem medição não contato em múltiplos locais 9).
Permite visualizar cada camada da córnea em alta resolução e avaliar detalhadamente a extensão das bolhas subepiteliais, espessamento do estroma e anormalidades da membrana de Descemet. É útil para identificar anormalidades estruturais difíceis de confirmar na lâmpada de fenda9). Pode ser amplamente aplicado, incluindo avaliação pós-operatória, detecção de descolamento da membrana de Descemet, determinação da extensão do edema epitelial e verificação do estado de adesão do enxerto. A OCT de segmento anterior é não contato e reduz o desconforto do paciente, sendo adequada também para acompanhamento seriado.
Em casos de edema corneano grave, onde a avaliação com microscópio especular é difícil, a microscopia confocal é útil. Permite observar diretamente a morfologia das células endoteliais da córnea e avaliar a densidade celular e polimorfismo. Em pesquisa, também é usada para observar plexos nervosos, ceratócitos e células imunes.
Mudança na densidade de células endoteliais relacionada à idade e avaliação pré-operatória
Em idosos submetidos à cirurgia de catarata, além da diminuição natural relacionada à idade, doenças sistêmicas concomitantes e histórico de cirurgia ocular ou trauma prévio afetam o estado das células endoteliais. Com base nos achados da microscopia especular obtidos antes da cirurgia, estima-se o prognóstico cirúrgico e o risco de desenvolver ceratopatia bolhosa. Especialmente em casos com densidade de células endoteliais abaixo de 1.000 células/mm², valor de CV de 0,4 ou mais e porcentagem de células hexagonais inferior a 40%, o risco de descompensação pós-operatória é alto, exigindo modificações na técnica cirúrgica, como uso abundante de substâncias viscoelásticas, minimização da energia ultrassônica e manejo de núcleos duros.
O tratamento da ceratopatia bolhosa combina terapia clínica e cirúrgica de acordo com a reversibilidade do dano endotelial e a necessidade visual funcional.
O tratamento baseia-se em quatro pilares: “remoção da causa”, “preservação e recuperação da função endotelial”, “redução do edema e da dor” e “recuperação da função visual”. Em estágios reversíveis do dano endotelial (inflamatório, medicamentoso, pós-operatório transitório), a resolução da causa pode melhorar o edema. Em estágios irreversíveis, o manejo sintomático conservador e o tratamento cirúrgico radical são o foco.
O tratamento conservador é realizado como ponte para o transplante endotelial, ou como terapia sintomática em casos cirurgicamente difíceis.
Colírio de cloreto de sódio 5% e pomada oftálmica de cloreto de sódio 6%: Tornam a camada lacrimal hipertônica para extrair água da córnea osmoticamente. A aplicação da pomada antes de dormir é útil para reduzir o acúmulo de edema noturno. O efeito é limitado ao edema epitelial, com pouco efeito no edema estromal.
Lentes de contato gelatinosas terapêuticas (BCL): Úteis para aliviar a dor associada à ruptura de bolhas epiteliais. Devido ao risco de ceratite infecciosa, recomenda-se monitoramento regular e colírio antibiótico profilático.
Colírio de esteroide: Usado quando há inflamação. Pode aumentar a atividade da bomba Na⁺/K⁺-ATPase endotelial.
Medicamentos para reduzir a pressão intraocular: Usados quando há aumento da pressão intraocular. No entanto, a administração tópica de inibidores da anidrase carbônica pode interferir na função da bomba endotelial, portanto não são a primeira escolha em casos de disfunção endotelial. Deve-se ter cautela com preparações de prostaglandina, pois podem causar inflamação.
Método do secador de cabelo: Método simples pela manhã de direcionar ar quente do secador para a superfície da córnea para promover evaporação e acelerar a melhora da visão diurna.
Os inibidores da Rho-associated coiled-coil forming kinase (ROCK) promovem proliferação, migração e adesão das células endoteliais da córnea e inibem a apoptose. Erdinest e colaboradores relataram 3 casos de PBK que não responderam ao tratamento conservador usual, recebendo colírio de ripasudil 0,4% três vezes ao dia por 3 a 11 meses, e todos os casos apresentaram redução da espessura corneana central e melhora da acuidade visual corrigida, evitando o transplante de córnea10). No caso 3, a opacidade estromal desapareceu completamente após 11 meses de tratamento, a espessura corneana central diminuiu de 582 μm para 540 μm, e a acuidade visual melhorou de 0,3 logMAR para 0,04 logMAR.
Também foi relatado que a administração perioperatória de ripasudil reduziu a taxa de perda de células endoteliais 12 meses após a cirurgia de catarata em olhos de alto risco, sendo 4,5% no grupo ripasudil versus 12,8% no grupo controle, sugerindo potencial para uso profilático 1).
O tratamento curativo para disfunção endotelial irreversível da córnea é o transplante de córnea.
Cirurgia de transplante endotelial da córnea (DSAEK e DMEK)
DSAEK: Transplante da camada de células endoteliais do doador com 50-100 μm de estroma posterior. Sem sutura, causa menos astigmatismo e melhor resistência a traumas.
DSAEK ultrafino (UT-DSAEK): Adelgaçamento do enxerto para menos de 130 μm para alcançar resultados visuais próximos ao DMEK.
DMEK: Transplante seletivo apenas da membrana de Descemet e da camada de células endoteliais. A recuperação visual é rápida e boa, com baixa taxa de rejeição.
Indicações: Em princípio, olho pseudofácico e casos com opacidade estromal não grave são adequados. Há limitações nas indicações para olhos com aniridia ou sinéquias anteriores da íris extensas.
Ceratoplastia Penetrante (PK)
Indicações: É selecionado em casos com cicatriz estromal ou invasão vascular grave, onde a melhora da visão não pode ser esperada apenas com transplante endotelial.
Características: O risco de rejeição pós-operatória é maior do que no transplante endotelial, exigindo manejo de longo prazo com colírios de esteroides.
Observações: A resistência da córnea diminui após a cirurgia, sendo propensa a deiscência da ferida por trauma contuso.
Na meta-análise de Sela et al. (8 estudos incluindo 3 ECRs, 2 estudos de olhos contralaterais e 3 estudos de coorte, totalizando 376 olhos: DMEK 187 olhos, UT-DSAEK 189 olhos), a BCVA logMAR em 12 meses foi significativamente melhor no grupo DMEK (diferença média −0,06; intervalo de confiança de 95%: −0,10 a −0,02)8). Por outro lado, a frequência de reinsuflação (rebubbling) foi de 19,79% no DMEK e 8,99% no UT-DSAEK, significativamente maior no lado DMEK (OR 2,76; IC 95%: 1,46 a 5,22)8). Curiosamente, no DSAEK com espessura do enxerto inferior a 70 μm, não houve diferença significativa na BCVA, sugerindo que o afinamento pode reduzir a diferença entre os dois procedimentos8).
Se o edema não melhorar após 6 meses de pós-operatório, considera-se descompensação endotelial e indica-se transplante de endotélio corneano9). Mesmo em olhos complexos como microcórnea ou com LIO de câmara anterior residual, a DSAEK é viável, e há relatos de boa recuperação visual sem troca da LIO 3).
Escolha da Técnica Cirúrgica e Manejo Pós-operatório
A escolha entre DMEK e DSAEK baseia-se na presença de olhos complexos no paciente, experiência do cirurgião, prognóstico visual esperado e sistema de manejo pós-operatório. Em olhos complexos (defeitos extensos de íris, LIO de câmara anterior, histórico de vitrectomia, olhos com tubo de glaucoma, olhos afácicos), a expansão e o posicionamento do enxerto são difíceis, portanto a DSAEK (ou DSAEK ultrafino) é mais segura 3,8). Por outro lado, em casos não complicados, a DMEK oferece vantagens de recuperação visual precoce e menor taxa de rejeição 9).
No manejo pós-operatório, realiza-se tamponamento da câmara anterior com ar ou gás (como SF6 ou C3F8) para aderir o enxerto ao estroma posterior. O paciente é orientado a manter decúbito dorsal por vários dias após a cirurgia, e se ocorrer descolamento do enxerto, realiza-se reinsuflação (rebubbling). Colírios de esteroides são continuados por meses a mais de um ano para prevenir rejeição, seguidos por terapia de manutenção em baixa dose.
Terapia de Injeção de Células Endoteliais Corneanas Cultivadas na Câmara Anterior (Medicina Regenerativa Japonesa)
Kinoshita e colaboradores desenvolveram uma terapia que injeta células endoteliais corneanas humanas cultivadas juntamente com o inibidor de ROCK Y-27632 na câmara anterior. Foi relatado que 10 de 11 olhos com ceratopatia bolhosa mantiveram transparência corneana após 5 anos, com densidade média de células endoteliais de 1.257 células/mm² 14). Esta terapia obteve aprovação de fabricação e comercialização no Japão em 2022 após ensaios clínicos de fase II/III, e atrai atenção internacional como medicina regenerativa para suprir a escassez de córneas doadoras 1,14).
O procedimento desta terapia é isolar e cultivar células endoteliais de uma córnea doadora, depois injetar a suspensão celular com o inibidor de ROCK Y-27632 na câmara anterior. Após a injeção, a posição de decúbito ventral (rosto para baixo) é mantida por várias horas para induzir as células a sedimentar e aderir à superfície endotelial por gravidade. Comparado ao transplante de endotélio corneano convencional, a incisão é menor, e múltiplos casos podem ser tratados a partir de uma única córnea doadora, o que tem grande significado no uso eficaz de córneas doadoras.
O plano de tratamento é determinado com base em uma avaliação abrangente do grau de progressão do edema, densidade de células endoteliais, exigências visuais, comorbidades, condição sistêmica e desejo do paciente. Em casos leves e iniciais, observa-se com tratamento conservador ou colírios inibidores de ROCK; em casos moderados a avançados, considera-se transplante endotelial. Em casos avançados com opacidade estromal ou invasão vascular, opta-se por transplante de córnea total. Mesmo em casos elegíveis para cirurgia, se a queixa principal for dor e o prognóstico visual for ruim, o transplante de membrana amniótica ou PTK terapêutico é útil como terapia sintomática.
QÉ possível evitar o transplante de córnea com colírio inibidor de ROCK?
A
Em casos leves a moderados de ceratopatia bolhosa, foram relatados melhora do edema corneano e adiamento ou prevenção do transplante de córnea com colírio inibidor de ROCK (ripasudil). No entanto, o efeito é limitado em casos avançados com redução severa de células endoteliais. Atualmente, o colírio inibidor de ROCK ainda não está estabelecido como tratamento padrão, e o pilar do tratamento curativo é o transplante de endotélio corneano. Consulte seu médico para escolher o tratamento adequado à sua condição.
QA terapia de injeção de células endoteliais corneanas cultivadas está disponível no Japão?
A
Sim, a terapia de injeção de células endoteliais corneanas cultivadas recebeu aprovação de comercialização no Japão em 2022. No entanto, as instalações capazes de realizá-la são limitadas e existem critérios de indicação. Não é aplicável a todos os pacientes com ceratopatia bolhosa, sendo necessário discutir com o médico assistente. Em meio à grave escassez de doadores de córnea, espera-se que esta terapia se desenvolva como um tratamento regenerativo originário do Japão.
A córnea mantém sua transparência preservando um teor de água de aproximadamente 78% (deturgescência). Esse estado de desidratação relativa é mantido pelo equilíbrio dos cinco fatores a seguir.
Pressão de inchaço do estroma (SP): cerca de 50 mmHg. Os glicosaminoglicanos do estroma corneano expandem o tecido por repulsão aniônica, puxando líquido para dentro.
Função de barreira epitelial: As junções oclusivas do epitélio apresentam resistência ao fluxo de água cerca de duas vezes maior que o endotélio corneano.
Função de bomba endotelial: Transporte ativo que remove líquido do estroma corneano para o humor aquoso.
Evaporação lacrimal: Extração osmótica de água da superfície corneana.
Pressão intraocular (PIO): Quando a PIO excede a pressão de inchaço do estroma, ocorre movimento de líquido para anterior.
A regulação hídrica do endotélio corneano é explicada pelo mecanismo de bomba-vazamento proposto por Maurice. As células endoteliais conduzem um fluxo iônico líquido do estroma corneano para a câmara anterior através de mecanismos de transporte ativo primário e secundário, formando um gradiente osmótico. Essa função de bomba depende principalmente de HCO₃⁻ e Cl⁻, com a Na⁺/K⁺-ATPase desempenhando um papel central 11).
A pressão de absorção IP no olho saudável é expressa como IP = IOP − SP, normalmente uma pressão negativa de cerca de −35 a −45 mmHg. Na disfunção endotelial, a umidade do estroma aumenta e o SP diminui, e com a progressão, o SP torna-se menor que a IOP e o IP torna-se positivo. No estado de pressão positiva, a água é bombeada do estroma para o lado epitelial, formando edema epitelial e bolhas. Por outro lado, na pressão intraocular alta (acima de cerca de 50 mmHg), mesmo com endotélio saudável, o humor aquoso pode ser empurrado para a camada epitelial causando edema epitelial, mas neste caso o SP não se altera e não há edema estromal.
De acordo com o relatório de Tone et al., nos estágios iniciais da distrofia endotelial de Fuchs, observa-se um aumento compensatório na densidade da Na⁺/K⁺-ATPase, mas com a progressão da doença, ela diminui gradualmente 11). A PCR em tempo real detecta uma regulação negativa significativa da densidade da Na⁺/K⁺-ATPase em casos avançados, confirmando a falha da função de bomba endotelial, juntamente com a regulação negativa de MCT1 e MCT4. O aumento da permeabilidade do endotélio corneano (disfunção de barreira) também foi demonstrado preceder a disfunção da bomba 11).
Mecanismo de lesão endotelial pela cirurgia de catarata
A diminuição das células endoteliais após a cirurgia de catarata ocorre por múltiplos mecanismos. O contato com instrumentos e lentes intraoculares durante a cirurgia e o dano mecânico e físico pela energia ultrassônica são as principais causas, e a lesão da íris aumenta a concentração de citocinas inflamatórias na câmara anterior, acelerando a perda endotelial a longo prazo 1,2).
Se ocorrer edema corneano na presença de lente intraocular, mesmo que haja guttae no endotélio corneano, é definido como ceratopatia bolhosa pós-operatória. Ao contrário da distrofia endotelial de Fuchs, na ceratopatia bolhosa pós-operatória, o edema corneano tende a começar na periferia e progredir para o centro.
Limiar da densidade de células endoteliais da córnea
Quando a densidade de células endoteliais da córnea cai abaixo de cerca de 2.000 células/mm², a permeabilidade aumenta gradualmente, mas a deturgescência é mantida até cerca de 500–400 células/mm² graças ao mecanismo de bomba compensatório. Abaixo desse limiar, é provável que progrida para ceratopatia bolhosa. No entanto, o limiar varia entre indivíduos, e a ocorrência de edema depende da função endotelial individual, mesmo com a mesma densidade celular.
Cicatrização de feridas e mecanismos compensatórios das células endoteliais
As células endoteliais da córnea praticamente não se dividem no ambiente da câmara anterior e, quando ocorre um defeito, ele é coberto pela expansão e migração das células vizinhas. Durante esse processo de reparo, a área celular aumenta, e o pleomorfismo e o polimegetismo tornam-se evidentes. Com a microscopia especular, essas alterações são quantificadas como aumento do coeficiente de variação (CV) e diminuição da porcentagem de células hexagonais. Enquanto a densidade celular é alta, a função de bomba é mantida, mas quando o limite de compensação é atingido, ocorre uma transição rápida para edema. A deterioração da função endotelial pode preceder a diminuição da densidade, portanto, o valor absoluto da densidade sozinho não pode prever completamente a ocorrência de ceratopatia bolhosa.
A inflamação crônica na câmara anterior após cirurgia de catarata ou outras cirurgias intraoculares contribui para a diminuição crônica das células endoteliais por meio de citocinas inflamatórias (TNF-α, IL-1, IL-6). Essas citocinas induzem apoptose das células endoteliais, diminuindo tanto a função de barreira quanto a função de bomba. A inflamação persistente pós-operatória é um importante fator de risco para PBK 1).
EndoArt (EyeYon Medical) é uma camada endotelial artificial em forma de cúpula com 6,0 mm de diâmetro e 50 μm de espessura, que se adapta à curvatura da superfície posterior da córnea. Feita de material acrílico hidrofílico, é inserida na câmara anterior com a mesma técnica da DMEK. Por ser um material não biológico, não é necessária terapia imunossupressora e pode ser armazenada por longo prazo. Auffarth et al. relataram o transplante de EndoArt em 2 casos de edema corneano crônico, com redução da espessura corneana de 730 para 526 μm no caso 1 e de 761 para 457 μm no caso 2, estável aos 17 meses 12). Recebeu a Designação de Terapia Inovadora da FDA dos EUA, e espera-se sua aplicação em olhos complexos (aniridia, pós-vitrectomia, olhos com tubo).
DSO é um procedimento que remove apenas a membrana de Descemet central, permitindo que as células endoteliais saudáveis periféricas migrem e se regenerem para o centro para reduzir o edema da córnea. A principal indicação eram casos iniciais de distrofia endotelial de Fuchs, mas recentemente foram relatadas aplicações em edema corneano localizado, como contato com tubo MIGS. Khan e Lin relataram um caso de edema corneano após descolamento da membrana de Descemet após interrupção da inserção do dispositivo MIGS, no qual foi realizada DSO, o edema regrediu após 6 semanas de descemetorrexe excêntrica, e a densidade de células endoteliais centrais se recuperou de indetectável para 975 células/mm²13). O uso de colírios inibidores de ROCK (ripasudil, netarsudil) como terapia adjuvante também está sendo estudado.
Para a distrofia endotelial de Fuchs, existem pesquisas básicas sobre oligonucleotídeos antissenso direcionados à expansão da repetição CTG no gene TCF4 e terapias moleculares direcionadas à via do estresse oxidativo. Anormalidades na via do estresse oxidativo (diminuição da sinalização Nrf2/NQO1, disfunção mitocondrial) foram demonstradas como envolvidas na morte celular, e a aplicação de drogas protetoras mitocondriais e antioxidantes está sendo estudada.
Desenvolvimento de preparações celulares e medicina regenerativa
Além da terapia de injeção de células endoteliais da córnea cultivadas originada no Japão, pesquisas usando células endoteliais da córnea derivadas de células iPS ou células-tronco estão avançando em outros países. Há potencial para tratar muitos olhos a partir de um olho doador, o que é esperado como solução para a escassez global de doadores de córnea1,14). Além disso, ensaios clínicos estão em andamento sobre o efeito de longo prazo e segurança dos inibidores de ROCK, avaliação quantitativa da migração de células endoteliais, e concentração e duração ideais.
Para prever a progressão da ceratopatia bolhosa e avaliar a resposta ao tratamento, estão sendo estudadas as mudanças temporais na espessura corneana central, densidade de células endoteliais, detecção de edema epitelial e microcistos por OCT de segmento anterior, e concentração de citocinas no líquido lacrimal. Espera-se que a melhora na precisão da avaliação pré-operatória permita determinar precocemente a estratégia de tratamento ideal para cada paciente (continuação do tratamento conservador, colírios inibidores de ROCK, transplante endotelial, ceratoplastia penetrante).
Desfechos relatados pelo paciente e avaliação da qualidade de vida
A ceratopatia bolhosa frequentemente progride bilateralmente, e seu impacto na função visual na vida diária é substancial. A piora da visão matinal interfere nas tarefas domésticas e no deslocamento, e com a progressão, ler, dirigir e trabalhos detalhados tornam-se difíceis. Nos últimos anos, esforços para avaliar os desfechos relatados pelo paciente (PROMs) relacionados à função visual antes e depois da cirurgia estão avançando, e o grau de melhora na qualidade de vida relacionada à visão está sendo usado objetivamente como um indicador para a escolha do tratamento8). A avaliação da qualidade de vida usando o Visual Function Questionnaire-14 ou NEI VFQ-25 antes e depois do transplante endotelial mostrou que o grupo DMEK tende a ter maior melhora8).
O tratamento da ceratopatia bolhosa está se diversificando, desde o transplante total ou endotelial com córneas de doadores até a terapia celular seletiva, terapia medicamentosa e dispositivos endoteliais artificiais. A terapia de injeção de células endoteliais da córnea cultivadas na câmara anterior, originária do Japão, é pioneira e chama a atenção como solução para a escassez global de doadores de córnea. Com a expansão da aplicação de colírios inibidores de ROCK, a disseminação clínica do EndoArt, a ampliação das indicações da DSO e a realização da terapia gênica, espera-se que as opções de tratamento se ampliem ainda mais na próxima década. O objetivo é reduzir a necessidade de transplante de córnea e melhorar significativamente a função visual e a qualidade de vida dos pacientes por meio do diagnóstico precoce e de estratégias de tratamento em etapas.
Jukić A, Pavan J, Čapić Ivančić B, et al. RhoKinase (ROCK) Inhibition as a Therapeutic Strategy for Pseudophakic Bullous Keratopathy: A Comprehensive Review. J Clin Med. 2025;14(17):6093.
European Society of Cataract and Refractive Surgeons. ESCRS Clinical Guidelines for Cataract Surgery. 2024.
Singhal A, Kaushik J, Singh A, et al. Descemet Stripping Endothelial Keratoplasty in Microcornea for Pseudophakic Bullous Keratopathy With Anterior Chamber Intraocular Lens. Cureus. 2021;13(11):e19262.
Matthaei M, Hribek A, Clahsen T, Bachmann B, Cursiefen C, Jun AS. Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy: Clinical, Genetic, Pathophysiologic, and Therapeutic Aspects. Annu Rev Vis Sci. 2019;5:151-175.
Vandevenne MMS, Berendschot TTJM, Visser N, Dickman MM, Nuijts RMMA. Late-onset corneal edema after customized crosslinking for progressive keratoconus. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;35:102090.
Chu MJ, Song M, Palmares T, Song A, Song J. Rhopressa-induced corneal edema: a case report. J Med Case Rep. 2021;15:182.
Arici C, Mergen B, Kılıçarslan O, Ağaçhan A, Tülü Aygün B, Özdamar A. Diffuse corneal edema after uneventful pterygium surgery: toxic anterior segment syndrome or toxic keratopathy? Turk J Ophthalmol. 2022;52:69-71.
Sela TC, Iflah M, Muhsen K, Zahavi A. Descemet membrane endothelial keratoplasty compared with ultrathin Descemet stripping automated endothelial keratoplasty: a meta-analysis. BMJ Open Ophthalmol. 2023;8:e001397.
American Academy of Ophthalmology Cornea/External Disease PPP Panel. Corneal Edema and Opacification Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2019.
Erdinest N, Shemesh N, Weill Y, et al. Managing pseudophakic bullous keratopathy with a topical rho kinase inhibitor: a case series. J Med Case Rep. 2025;19:214.
Tone SO, Kocaba V, Böhm M, Wylegala A, White TL, Jurkunas UV. Fuchs endothelial corneal dystrophy: the vicious cycle of Fuchs pathogenesis. Prog Retin Eye Res. 2021;80:100863.
Auffarth GU, Son HS, Koch M, et al. Implantation of an artificial endothelial layer for treatment of chronic corneal edema. Cornea. 2021;40:1633-1638.
Khan NC, Lin CC. Descemet stripping only for Descemet’s membrane detachment and sectoral corneal edema. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023;29:101784.
Kinoshita S, Koizumi N, Okumura N, et al. Injection of Cultured Cells with a ROCK Inhibitor for Bullous Keratopathy. N Engl J Med. 2018;378(11):995-1003.
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