Büllöz keratopati (bullous keratopathy), kornea endotel hücrelerinin hasarı sonucu kornea stroması ve epitelinde geri dönüşümsüz ödem oluşması ve ilerlemeyle birlikte epitel altında büller (bulla) oluşması durumudur. Görme azalmasının ana nedeni stromal ödemdir, ancak ağrı epitel büllerinin yırtılmasıyla oluşur.
Kornea endoteli, pompa işlevi ve seçici geçirgen bariyer işlevi sayesinde kornea stromasının su içeriğini ve kornea kalınlığını sabit tutar. Endotel hücre yoğunluğu 400-500 hücre/mm²’nin altına düştüğünde pompa işlevi dekompanse olur, stromal ödem oluşur ve daha da ilerlerse epitel ödemi ve büller oluşur. Kornea endotel hücreleri ön kamarada bölünmediği için hasar geri dönüşümsüzdür.
Psödofakik büllöz keratopati (PBK), katarakt ameliyatı geçiren hastaların %1-2’sinde gelişir ve genellikle ameliyattan 8 ay ile 7 yıl sonra ortaya çıkar1). Katarakt cerrahisi tekniklerindeki ilerlemelerle birlikte görülme sıklığı azalma eğilimindedir, ancak Fuchs kornea endotel distrofisi ile birlikte kornea naklinin başlıca endikasyonlarından biridir4,8).
Kornea endotel hücre yoğunluğu yaşla birlikte fizyolojik olarak azalır. Yenidoğanlarda 3.500-4.000 hücre/mm², 20’li yaşlarda yaklaşık 2.700 hücre/mm², 70 yaş üstünde ise ortalama 2.200 hücre/mm²’ye düşer. Normal fizyolojik azalma oranı yılda %0,5 iken, katarakt cerrahisi sonrası yılda yaklaşık %2, glokom cerrahisi sonrası ise yılda yaklaşık %10’a hızlanır.
Fuchs kornea endotel distrofisi otozomal dominant kalıtım gösterir ve kadın/erkek oranı yaklaşık 4:1 olup kadınlarda daha sıktır4). Beyaz ve siyah ırka kıyasla Japonlarda daha az görüldüğü düşünülmekteydi, ancak öncül evre olan kornea guttata, katarakt öncesi hastaların %1,2’sinde gözlenmekte ve uzayan yaşam süresiyle birlikte Japonya’da da artış eğilimi bildirilmektedir.
Büllöz keratopati, kornea hastalıklarına bağlı görme bozukluğunun başlıca nedenlerinden biridir ve dünya çapında kornea naklinin ana endikasyonlarındandır. Katarakt cerrahisi dünyada en sık yapılan göz ameliyatı olduğundan, psödofakik büllöz keratopati halk sağlığı açısından da önemlidir. Cerrahi yöntemlerin daha az invaziv hale gelmesi, viskoelastik maddelerin iyileştirilmesi ve ultrason enerjisini azaltan teknolojilerin gelişmesiyle görülme sıklığı yıllar içinde azalmış olsa da tamamen sıfırlanmamıştır. Son yıllarda, ileri yaştaki hastalarda katarakt ameliyatlarının artması ve Fuchs kornea endotel distrofisi taşıyıcılarının ameliyat öncesinde var olması risk faktörleri olarak yeniden tanınmaktadır.
Kornea naklinin başlıca endikasyonları arasında dünya çapında Fuchs kornea endotel distrofisi ve psödofakik büllöz keratopati ilk sıralarda yer alır8). Japonya’da kronik olarak kornea donörü eksikliği vardır ve yurtdışı donörlere bağımlılık yüksektir. Son yıllardaki yerel istatistiklere göre, tüm kornea nakillerinin yaklaşık %40-50’si büllöz keratopati (psödofakik ve afakik dahil) nedeniyle yapılmaktadır ve katarakt cerrahisinin daha az invaziv hale gelmesiyle mutlak sayı azalmış olsa da, hala kornea naklinin ana endikasyonudur. Lazer iridotomi (LI) sonrası büllöz keratopati eskiden Japonya’da sık görülürken, profilaktik katarakt cerrahisine geçişle birlikte azalmıştır.
QBüllöz keratopati kendiliğinden iyileşir mi?
A
Hayır, büllöz keratopati, kornea endotel hücrelerinin geri dönüşümsüz hasarı sonucu oluşan bir durumdur ve kendiliğinden iyileşmez. İnsanlarda kornea endotel hücrelerinin bölünme ve yenilenme yeteneği son derece sınırlı olduğundan, kaybedilen hücreler geri gelmez. Kesin tedavi kornea endotel transplantasyonudur ve son yıllarda kültüre edilmiş kornea endotel hücreleri kullanılarak rejeneratif tıbbın pratik uygulamaları da ilerlemektedir.
Pacella F, Agostinelli E, Carlesimo SC, et al. J Med Case Rep. 2016;10:282. Figure 2. PMCID: PMC5062904. License: CC BY.
Korneanın tamamının yaygın olarak beyazlaştığı, pupil kenarı ve iris detaylarının zor seçildiği bir görüntü. Stromal ödem nedeniyle oluşan bulanıklığın tüm ön segmente yayıldığı ciddi bir vakanın klinik görünümü.
Büllöz keratopatinin subjektif belirtileri ödemin şiddetine ve etkilenen tabakaya göre değişir.
Görme azalması: En önemli belirtidir. Erken evrede, sabahları görme azalması ve gün içinde düzelme şeklinde günlük dalgalanma karakteristiktir. Göz kapalıyken gözyaşı buharlaşması azaldığı için ödem birikir, göz açıldıktan sonra buharlaşma ile kademeli olarak azalır. İlerlediğinde geri dönüşümsüz kalıcı görme azalmasına yol açar.
Göz ağrısı: Subepitelyal büllerin yırtılmasına bağlı oluşur. Ciddi vakalarda dayanılmaz ağrı olabilir ve gece uyanmalarına neden olur.
Yabancı cisim hissi: Bül yırtılmasına bağlı epitel defekti veya kornea yüzey düzensizliği nedeniyle oluşur.
Fotofobi ve göz yaşarması: Kornea yüzeyindeki optik düzensizlik ve trigeminal sinir stimülasyonu sonucu oluşur.
Yavaş başlangıç: Hastalık haftalar ila aylar içinde kademeli olarak ilerlediğinden, hastalar buna nispeten iyi uyum sağlayabilir.
Kornea stromal ödemi: Buzlu cam görünümünde kornea bulanıklığı. Kornea kalınlığı belirgin şekilde artar, bazı vakalarda 800 μm’yi aşar.
Descemet membran kıvrımları: Endotel yetmezliğine bağlı olarak kornea arka yüzeyinde kıvrımlar oluşur. Endotel hasarının önemli bir göstergesidir.
Subepitelyal büller (bullae): İleri vakalarda dev büller oluşur, yırtılmaları epitel defekti ve ağrıya yol açar
Stromal skar ve vasküler invazyon: Kronikleştiğinde çevreden vasküler invazyon ve skar bulanıklığı oluşur, görme azalmasına katkıda bulunur
Nedene göre karakteristik bulgular
Fuchs endotel distrofisi: Santral guttae ile başlar, ilerledikçe dövülmüş metal görünümü (beaten-metal) sergiler. Speküler mikroskopide koyu nokta olarak izlenir
Psödofakik: Göz içi lensin tipi ve pozisyonu kontrol edilir. Ön kamara GİL’leri yüksek risklidir, karşı gözün endotel durumu da değerlendirilir
Diskoid ödem: Dairesel sınırlı stromal ödem ve yağlı endotel çökeltileri herpetik endoteliti düşündürür
Diffüz ödem: Limbustan limbusa uzanan ödem toksik anterior segment sendromu (TASS) veya ilaç toksisitesini akla getirir7)
Yarık lamba muayenesinde inflamasyon bulgusu olmaksızın stromal ödem görülürse öncelikle endotel yetmezliği düşünülür. İç göz cerrahisi sonrası stromal ödem genellikle kesi yerine yakın bölgede daha belirgindir ve enfeksiyöz keratit infiltratı çevresinde de stromal ödem görülür. Floresein boyamada epitelyal bül alanları koyu lekeler olarak izlenir.
Kornea endotel anormalliğini düşündüren bulgular arasında kornea merkezine yakın endotel yüzeyinde gözlenen gri-beyaz veya kahverengi damlacıklar yer alır. Damlacıklar büyüyüp birleştiğinde dövülmüş metal görünümü (beaten-metal) adı verilen karakteristik bir bulgu oluşur ve ayna yansıması yöntemi veya endotel mikroskobunda koyu nokta olarak tespit edilir.
Stromal ödem evresi: Descemet kıvrımları, sürekli stromal ödem ve ilerleyici görme azalması
Epitel ödemi evresi: Epitel mikrokist oluşumu, fotofobi ve yabancı cisim hissinde artış
Bül oluşumu evresi: Subepitelyal bül (bulla) oluşumu, yırtıldığında şiddetli göz ağrısı ve epitel defekti
Skarlaşma evresi: Kronikleşme ile subepitelyal skar, damar invazyonu ve parankimal opasite ilerler
Her evrede tedavi stratejisi farklıdır. Parankimal ödem evresine kadar konservatif tedavi veya ilaç tedavisi ile takip mümkündür, ancak bül oluşumu evresinden sonra ağrı yönetimi ve endotel transplantasyonu değerlendirilmesi gerekir.
QGörme neden sabahları azalır?
A
Kornea endotel fonksiyonu azaldığında, göz kapakları kapalıyken (uyku sırasında) gözyaşı buharlaşması azalır ve kornea ödemi birikir. Gün içinde gözyaşı buharlaşması ile korneadan su çekilir, ödem azalır ve görme düzelir. Bu patern, büllöz keratopati ve Fuchs endotel distrofisinin erken evrelerinde tipik bir semptom olarak bilinir.
Kornea endotel hücreleri vücutta bölünmez ve çoğalmaz. Lokal hasar, komşu hücrelerin genişlemesi ve göçü ile onarılır, ancak yoğunluk belirli bir seviyenin altına düştüğünde geri dönüşümsüz dekompansasyon gelişir. Büllöz keratopatinin nedenleri iyatrojenik, dejeneratif, travmatik, inflamatuar ve ilaca bağlı olup en sık psödofakik büllöz keratopati (PBK) ve Fuchs endotel distrofisidir.
Psödofakik Büllöz Keratopati (PBK) için Risk Faktörleri
Risk, katarakt cerrahisi öncesi ve sonrası faktörlere bağlıdır.
Preoperatif faktörler: Düşük endotel hücre yoğunluğu, ileri yaş, eşlik eden Fuchs endotel distrofisi, sığ ön kamara, preoperatif santral kornea kalınlığı 600-640 μm ve üzeri olan olgularda geri dönüşümsüz ödem riski yüksektir1)
İntraoperatif faktörler: Aşırı ultrason enerjisi, alet veya GİL ile endotel teması, arka kapsül rüptürü, vitreus prolapsusu, cerrahi süresinin uzaması2)
Ön kamara GİL’inin (AKGİL) yaklaşık %14 oranında PBK’ye neden olduğu bildirilmiştir ve arka kamara GİL’ine göre daha yüksek risklidir3). Postoperatif endotel hücre kaybı oranı normal %0.6/yıl iken yaklaşık %2.5/yıl (yaklaşık 4 kat) hızlanır ve postoperatif 5. yılda preoperatife göre yaklaşık %11, 10 yıldan fazla ise yaklaşık %18.7 kayıp bildirilmiştir.
Otozomal dominant kalıtım zemininde gelişen, iki taraflı ilerleyici bir endotel hastalığıdır; kornea merkezinde guttata (damla) oluşur ve yavaşça çevreye yayılır4). Genellikle 50 yaş altında semptom vermez ve yavaş ilerler. İlerledikçe endotelin bariyer ve pompa fonksiyonları bozulur ve büllöz keratopati gelişir.
Lazer iridotomi sonrası: Argon lazer enerjisi endotel hücrelerine doğrudan hasar verir. Japonlarda dar açılı göz sıklığı nedeniyle bu işlem sonrası endotel hücre kaybı sorun oluşturur
Kornea çapraz bağlama (CXL) sonrası: Nadir bir komplikasyon olarak geç başlangıçlı kornea ödemi bildirilmiştir. Vandevenne ve ark., ilerleyici keratokonus için özelleştirilmiş çapraz bağlama sonrası 4. ayda mikrokistik kornea ödemi gelişen bir vaka bildirmiş; endotel hücre yoğunluğu 2414’ten 1514 hücre/mm²’ye (%37 azalma) düşmüş ancak 1 ayda kendiliğinden düzelmiştir5)
İlaca bağlı: Amantadin (uzun süreli kullanımda kalıcı hasar), klorpromazin, altın preparatları, netarsudil (ROCK inhibitörü). Chu ve ark., 79 yaşında bir kadında netarsudil başlandıktan 5 gün sonra kornea kalınlığının 557’den 808 μm’ye çıktığı şiddetli ödem bildirmiş; ilacın kesilmesi ve hipertonik salin ile steroid damlalarla 4 ayda tam düzelme olmuştur6)
Toksik anterior segment sendromu (TASS): Perfüzyon sıvısı toksisitesi veya ön kamaraya yanlış ilaç enjeksiyonu gibi nedenlerle nonenfeksiyöz inflamasyon. Arici ve ark., komplikasyonsuz pterjium cerrahisi sonrası yaygın kornea ödemi gelişen bir vaka bildirmiş; PVP-I’nin kornea endotel toksisitesinden şüphelenilmiştir. Yoğun deksametazon damla ile 2 haftada düzelmiş ancak 1 yıl sonra endotel hücre yoğunluğu 1001 hücre/mm²’ye düşmüştür7)
Soemmering halkası bozulması: Katarakt cerrahisinden 20-30 yıl sonra, kalan lens materyalinden kalsifiye partiküller serbestleşir ve kornea endoteline çöker
Travma ve forseps doğum: Descemet membranı yırtılması endotel yetmezliğine ilerleyebilir. Doğumda oluşan hasar uzun süre sonra belirgin hale gelebilir
ICE sendromu (İridokorneal endotel sendromu): Tek taraflı, iris atrofisi, pupil deformasyonu ve periferik ön sineşi ile birlikte; anormal endotel hücreleri kornea arka yüzeyine yayılır ve ödem oluşturur
Sekonder glokom: Kronik göz içi basınç yüksekliği endotel pompasına yük bindirir ve uzun vadede endotel hücre kaybını hızlandırır
Uzun süreli kontakt lens kullanımı: Kronik hipoksi, endotel hücrelerinde morfolojik anormalliklere (polimegatizm, pleomorfizm) yol açar ve gelecekte dekompansasyon riski oluşturur
Diyabet: Endotel hücre fonksiyonunda azalma ve cerrahi sonrası komplikasyon riskinde artış ile ilişkilidir
Miyakoshi A, Ozaki H, Otsuka M, et al. Efficacy of Intraoperative Anterior Segment Optical Coherence Tomography during Descemet’s Stripping Automated Endothelial Keratoplasty. ISRN Ophthalmol. 2014;2014:562062. Figure 4. PMID: 24634787; PMCID: PMC3929380; DOI: 10.1155/2014/562062. License: CC BY.
Ön segment OCT ile subepitelyal sıvı birikimi ve kornea ödeminin tedavi öncesi ve sonrası karşılaştırması. Büllöz keratopatide katman yapısı değişikliklerini gösteren tipik bir görüntüdür.
Büllöz keratopati tanısı klinik bulgulara dayanır ve yardımcı testlerle endotel fonksiyonu ile ödem derecesi değerlendirilir.
En temel testtir. Transillüminasyon yöntemiyle kornea bulanıklığının yaygınlığı ve derinliği değerlendirilir, skleral saçılma yöntemiyle epitel ödeminin yayılımı kontrol edilir. Ayna yansıması yöntemi kullanıldığında, Fuchs kaynaklı olgularda endotel yüzeyinde dövülmüş metal görünümü gözlenebilir.
Ödem paterni neden tahmininde faydalıdır. Yaygın ödem TASS veya ilaç toksisitesini, lokal ödem Descemet membran ayrılması veya alet temasını, diskoid ödem ise herpetik endoteliti düşündürür. Kornea nakli yapılmış gözlerde bölmeli ödem ve kornea arka yüzeyinde çökeltiler (Khodadoust çizgisi) rejeksiyonu gösterir.
Kornea endotel hücre yoğunluğu ve morfolojisinin değerlendirilmesinde merkezi bir testtir.
Parametre
Normal Değer
Anormal Değer
Hücre Yoğunluğu
Yaşa bağlı olarak 2.200–4.000 hücre/mm²
500 hücre/mm² altında saydamlığı korumak zordur
CV değeri (varyasyon katsayısı)
0,2–0,3
0,35 ve üzeri
Altıgen hücre oranı
%60–70
%50 ve altı
Hafif vakalarda ameliyat öncesi değerlendirmede faydalıdır, ancak şiddetli ödemi olan vakalarda görüntüleme zorlaşır. Bu durumlarda kontakt speküler mikroskop veya konfokal mikroskop faydalıdır.
Ödemin kantitatif değerlendirmesi için gereklidir. Ultrason pakimetri hızlı ve standart bir yöntemdir; ön segment OCT ve Scheimpflug görüntüleme ise temassız olarak birden fazla bölgede ölçüm yapılmasını sağlar9).
Korneanın farklı katmanlarını yüksek çözünürlükte görüntüleyerek subepitelyal büllerin yaygınlığını, stromal kalınlaşmayı ve Descemet membran anormalliklerini ayrıntılı olarak değerlendirebilir. Yarık lambada görülmesi zor olan yapısal anormalliklerin belirlenmesinde faydalıdır9). Özellikle postoperatif değerlendirme, Descemet membran dekolmanının tespiti, epitelyal ödemin yaygınlığının belirlenmesi ve greft yapışma durumunun kontrolü gibi geniş bir kullanım alanına sahiptir. Ön segment OCT temassızdır, hasta için rahatsızlık vermez ve zaman içinde takip için uygundur.
Speküler mikroskopi ile değerlendirmenin zor olduğu şiddetli kornea ödemi vakalarında konfokal mikroskopi faydalıdır. Kornea endotel tabakasının hücre morfolojisini doğrudan gözlemleyerek hücre yoğunluğu ve polimorfizmi değerlendirilebilir. Araştırma amaçlı olarak sinir ağı, keratositler ve immün hücrelerin gözlemlenmesinde de kullanılır.
Endotel hücre yoğunluğunun yaşa göre değişimi ve ameliyat öncesi değerlendirme
Katarakt cerrahisi geçiren yaşlı hastalarda, yaşa bağlı doğal azalmaya ek olarak, eşlik eden sistemik hastalıklar ve geçmiş oküler cerrahi veya travma öyküsü endotel hücre durumunu etkiler. Ameliyat öncesi elde edilen speküler mikroskopi bulgularına dayanarak cerrahi prognoz ve büllöz keratopati gelişme riski tahmin edilir. Özellikle endotel hücre yoğunluğu 1000 hücre/mm²’nin altında, CV değeri 0,4 veya üzerinde ve altıgen hücre oranı %40’ın altında olan vakalarda postoperatif dekompansasyon riski yüksektir ve viskoelastik maddenin bol kullanımı, ultrason enerjisinin minimize edilmesi ve sert nükleus yönetimi gibi cerrahi tekniklerde değişiklik yapılması gerekir.
Tedavi dört temel üzerine kuruludur: «Nedenin ortadan kaldırılması», «Endotel fonksiyonunun korunması/restorasyonu», «Ödem ve ağrının azaltılması» ve «Görme fonksiyonunun geri kazanılması». Endotel hasarı geri dönüşümlü evredeyse (inflamatuar, ilaca bağlı, geçici postoperatif) nedenin giderilmesiyle ödemde düzelme beklenir. Geri dönüşümsüz evrede ise konservatif tedavi ile semptomatik yönetim ve cerrahi tedavi ile küratif yaklaşım esastır.
Endotel nakline köprü oluşturmak veya cerrahi yapılamayan olgularda semptomatik tedavi olarak uygulanır.
%5 sodyum klorür göz damlası ve %6 sodyum klorür göz merhemi: Gözyaşı tabakasını hipertonik hale getirerek korneadan ozmotik olarak su çeker. Yatmadan önce merhem uygulanması gece ödem birikimini azaltmada faydalıdır. Etki epitelyal ödemle sınırlıdır, stromal ödem üzerinde etkisi azdır.
Terapötik yumuşak kontakt lens (BCL): Epitelyal bül rüptürüne bağlı ağrının hafifletilmesinde faydalıdır. Enfeksiyöz keratit riski nedeniyle düzenli takip ve profilaktik antibiyotik damla önerilir.
Steroid göz damlası: Enflamasyonun rol oynadığı durumlarda kullanılır. Endotelyal Na⁺/K⁺-ATPaz pompa aktivitesini artırabilir.
Göz içi basıncını düşüren ilaçlar: Göz içi basıncı yüksekliğinin rol oynadığı durumlarda kullanılır. Ancak karbonik anhidraz inhibitörlerinin topikal uygulaması, endotelyal pompa fonksiyonuna müdahale endişesi nedeniyle endotel yetmezliğinde ilk seçenek değildir. Prostaglandin preparatları enflamasyonu tetikleyebileceğinden dikkatli olunmalıdır.
Saç kurutma makinesi yöntemi: Sabahları saç kurutma makinesinin sıcak havasını kornea yüzeyine tutarak buharlaşmayı hızlandıran ve gün içi görme iyileşmesini hızlandıran basit bir yöntem.
Amniyon membran transplantasyonu ve anterior stromal ponksiyon (ASP): Tedaviye dirençli ağrının hafifletilmesi amacıyla yüzeyel epitel rejenerasyonunu teşvik eder.
ROCK inhibitörü göz damlası ile yeni ilaç tedavisi
Rho ile ilişkili sarmal sarmal oluşturan kinaz (ROCK) inhibitörleri, kornea endotel hücrelerinin proliferasyonunu, göçünü ve yapışmasını artırır ve apoptozu inhibe eder. Erdinest ve ark., konvansiyonel konservatif tedaviye yanıt vermeyen 3 PBK olgusuna günde 3 kez %0,4 ripasudil damla 3-11 ay süreyle uygulamış ve tüm olgularda santral kornea kalınlığında azalma ve düzeltilmiş görme keskinliğinde iyileşme gözlemlemiş, kornea naklini önlemiş olduklarını bildirmiştir10). Olgu 3’te 11 aylık tedavi sonunda stromal opasite tamamen kaybolmuş, santral kornea kalınlığı 582 µm’den 540 µm’ye, görme keskinliği 0,3 logMAR’dan 0,04 logMAR’a iyileşmiştir.
Ayrıca, ripasudilin perioperatif uygulaması, yüksek riskli gözlerde katarakt cerrahisi sonrası 12. ayda endotel hücre kaybı oranını ripasudil grubunda %4,5, kontrol grubunda %12,8 olarak bildirmiş ve profilaktik kullanım olasılığını düşündürmüştür1).
Kornea endotelinin geri dönüşümsüz fonksiyon bozukluğunda küratif tedavi kornea naklidir.
Kornea endotel transplantasyonu (DSAEK ve DMEK)
DSAEK: Donör korneanın endotel hücre tabakası ve 50-100 µm arka stromasının nakli. Dikişsiz, indüklenmiş astigmatizması az, travma direnci yüksek.
Ultra-ince DSAEK (UT-DSAEK): Greft kalınlığının 130 µm’nin altına inceltilerek DMEK’e yakın görme sonuçları hedeflenir.
DMEK: Sadece Descemet membranı ve endotel hücre tabakasının seçici nakli. Hızlı ve iyi görme iyileşmesi, düşük red oranı.
Endikasyon: Prensip olarak psödofakik gözlerde ve stromal opasitenin yoğun olmadığı olgularda uygundur. Aniridi veya yaygın iris ön sineşisi olan gözlerde endikasyon sınırlıdır.
Tam Kat Kornea Nakli (PK)
Endikasyon: Stromal skar ve vasküler invazyonun ileri düzeyde olduğu ve sadece endotel nakli ile görme iyileşmesi beklenmeyen olgularda tercih edilir.
Özellikler: Ameliyat sonrası red reaksiyonu riski endotel nakline göre daha yüksektir ve uzun süreli steroid damla tedavisi gerekir.
Dikkat edilmesi gerekenler: Ameliyat sonrası kornea dayanıklılığı azalır ve künt travma ile yara ayrılması kolayca oluşabilir.
Sela ve arkadaşlarının meta-analizinde (3 randomize kontrollü çalışma, 2 eş-göz çalışması ve 3 kohort çalışması dahil olmak üzere 8 çalışma, 376 göz: 187 göz DMEK, 189 göz UT-DSAEK), 12. ayda logMAR BCVA, DMEK grubunda anlamlı olarak daha iyiydi (ortalama fark -0.06, %95 güven aralığı -0.10 ila -0.02)8). Öte yandan, yeniden balon (rebubbling) gerektirme sıklığı DMEK’te %19.79, UT-DSAEK’te %8.99 olup DMEK tarafında anlamlı derecede yüksekti (OR 2.76, %95 GA 1.46-5.22)8). İlginç bir şekilde, greft kalınlığı 70 μm’nin altında olan DSAEK’te BCVA’da anlamlı fark bulunmadı; bu da inceltmenin iki prosedür arasındaki farkı azaltabileceğini düşündürmektedir8).
Altı ay geçmesine rağmen ödemi düzelmeyen olgular endotel yetmezliği olarak değerlendirilir ve kornea endotel transplantasyonu endikasyonu oluşur 9). Mikrokornea veya ön kamara GİL varlığı gibi komplike gözlerde bile DSAEK uygulanabilir ve GİL değişimi olmaksızın iyi görme geri kazanımı bildirilmiştir 3).
DMEK ve DSAEK arasındaki seçim, hastada komplike göz varlığı, cerrahın deneyimi, beklenen görme prognozu ve postoperatif yönetim sistemine dayanarak yapılır. Komplike gözlerde (geniş iris defekti, ön kamara GİL, vitrektomi öyküsü, glokom tüpü implante göz, afakik göz) greftin açılması ve konumlandırılması zor olduğundan DSAEK (veya ultra-ince DSAEK) daha güvenlidir 3,8). Öte yandan, komplikasyonsuz olgularda DMEK, erken görme iyileşmesi ve düşük red reaksiyonu oranı avantajları sunar 9).
Postoperatif yönetimde, grefti arka stromaya yapıştırmak için hava veya gaz (SF6, C3F8 gibi) ile ön kamara tamponadı yapılır. Hastadan ameliyat sonrası birkaç gün sırtüstü yatması istenir ve greft dekolmanı durumunda hava yeniden enjeksiyonu (rebubbling) yapılır. Postoperatif steroid damlalar, reddi önlemek için birkaç aydan bir yıldan fazla süreyle devam ettirilir ve ardından düşük doz idame tedavisine geçilir.
Kinoshita ve ark., kültüre insan kornea endotel hücrelerini ROCK inhibitörü Y-27632 ile birlikte ön kamaraya enjekte eden bir tedavi geliştirdi. Büllöz keratopatili 11 gözden 10’unda 5 yıl sonra kornea şeffaflığının korunduğu ve ortalama endotel hücre yoğunluğunun 1257 hücre/mm² olduğu bildirilmiştir 14). Bu tedavi, Japonya’da Faz II/III klinik çalışmaların ardından 2022’de üretim ve satış onayı almış olup, donör kornea eksikliğini gideren bir rejeneratif tıp olarak uluslararası ilgi görmektedir 1,14).
Bu tedavinin prosedürü, donör korneadan endotel hücrelerinin izole edilip kültüre edilmesi ve ROCK inhibitörü Y-27632 eklenmiş hücre süspansiyonunun ön kamaraya enjekte edilmesidir. Enjeksiyon sonrası hasta birkaç saat yüzüstü pozisyonda (yüz aşağı bakacak şekilde) tutulur ve hücrelerin yerçekimi etkisiyle kornea endotel yüzeyine çöküp yapışması sağlanır. Geleneksel kornea endotel transplantasyonuna kıyasla kesi daha küçüktür ve bir donör korneadan birden fazla hastanın tedavisi mümkün olduğundan, donör korneaların etkin kullanımı açısından da büyük önem taşır.
Tedavi stratejisi, ödemin ilerleme derecesi, endotel hücre yoğunluğu, görsel ihtiyaçlar, eşlik eden hastalıklar, genel durum ve hasta tercihi bütüncül olarak değerlendirilerek belirlenir. Hafif ve erken evre olgularda konservatif tedavi veya ROCK inhibitörü damlalarla takip edilir; orta ve ileri evre olgularda endotel transplantasyonu düşünülür. Stromal opasite ve vasküler invazyonun eşlik ettiği ileri olgularda tam kat kornea transplantasyonu tercih edilir. Cerrahi endikasyonu olsa bile ağrının ana şikayet olduğu ve görme prognozunun kötü olduğu durumlarda amniyotik membran transplantasyonu veya terapötik PTK ile semptomatik tedavi faydalıdır.
Görme iyileşmesi umudu olmayan ve büller nedeniyle şiddetli ağrısı olan vakalarda, ağrıyı hafifletmek amacıyla ön stromal ponksiyon (ASP), terapötik eksimer lazer keratektomi (PTK) ve amniyon membran transplantasyonu gibi yöntemler seçilir.
Hafif ila orta şiddetteki büllöz keratopatide, ROCK inhibitörü (ripasudil) damlalarının kornea ödemini iyileştirdiği ve kornea naklini geciktirdiği veya önlediği bildirilmiştir. Ancak endotel hücrelerinin ileri derecede azaldığı ilerlemiş vakalarda etki sınırlıdır. Şu anda ROCK inhibitörü damlalar henüz standart tedavi olarak yerleşmemiştir ve küratif tedavinin temeli kornea endotel transplantasyonudur. Doktorunuzla görüşerek durumunuza uygun tedaviyi seçiniz.
Evet, 2022 yılında Japonya’da kültüre kornea endotel hücresi enjeksiyon tedavisi üretim ve satış onayı almıştır. Ancak uygulama yapılabilecek merkezler sınırlıdır ve uygun hastalık durumu ile kriterler vardır. Tüm büllöz keratopati hastaları için uygun değildir ve tedavinin uygulanabilirliği doktorunuzla görüşülerek değerlendirilmelidir. Kornea donörü sıkıntısının ciddi olduğu bu durumda, Japonya kaynaklı bir rejeneratif tıp olarak gelişmesi beklenmektedir.
Kornea, yaklaşık %78 su içeriğini koruyarak şeffaflığını sürdürür (deturgescence). Bu göreceli dehidratasyon durumu, aşağıdaki beş faktörün dengesi ile sağlanır.
Stromal şişme basıncı (SP): Yaklaşık 50 mmHg. Kornea stromasındaki glikozaminoglikanlar, anyonik itme ile dokuyu genişleterek sıvı çekme yönünde etki eder.
Epitel bariyer fonksiyonu: Epitelin sıkı bağlantıları, su girişine karşı kornea endotelinin yaklaşık iki katı direnç gösterir.
Endotel pompa fonksiyonu: Aktif taşıma ile kornea stromasından aköz hümöre sıvı boşaltır.
Gözyaşı buharlaşması: Kornea yüzeyinden ozmotik su çekilmesi.
Göz içi basıncı (GİB): Stromal şişme basıncını aşan göz içi basıncında sıvının öne doğru hareketi oluşur.
Kornea endotelinin su düzenlemesi, Maurice tarafından önerilen pump-leak mekanizması ile açıklanır. Endotel hücreleri, birincil ve ikincil aktif taşıma mekanizmaları aracılığıyla kornea stromasından ön kamaraya net iyon akışını sağlar ve ozmotik bir gradyan oluşturur. Bu pompa işlevi esas olarak HCO₃⁻ ve Cl⁻‘ye bağlıdır ve Na⁺/K⁺-ATPaz merkezi rolü oynar11).
Sağlıklı bir gözde emme basıncı (IP), IP = IOP − SP formülü ile ifade edilir ve normalde yaklaşık -35 ila -45 mmHg negatif basınçtır. Endotel yetmezliğinde stromal su artar ve SP düşer; ilerledikçe SP, IOP’nin altına düşer ve IP pozitif basınca döner. Pozitif basınç durumunda su stromadan epitel tarafına pompalanır ve epitel ödemi ile büller oluşur. Öte yandan, yüksek göz içi basıncında (yaklaşık 50 mmHg üzeri), endotel sağlıklı olsa bile ön kamara suyu epitel tabakasına itilebilir ve epitel ödemi oluşabilir, ancak bu durumda SP değişmez ve stromal ödem eşlik etmez.
Tone ve arkadaşlarının raporuna göre, Fuchs kornea endotel distrofisinin erken evrelerinde Na⁺/K⁺-ATPaz yoğunluğunda kompansatuar bir artış görülür, ancak hastalık ilerledikçe kademeli olarak azalır11). Gerçek zamanlı PCR’de ilerlemiş vakalarda Na⁺/K⁺-ATPaz yoğunluğunda anlamlı bir aşağı regülasyon tespit edilmiş olup, MCT1 ve MCT4’ün aşağı regülasyonu ile birlikte endotel pompa fonksiyonunun bozulduğunu doğrular. Kornea endotel geçirgenliğindeki artışın (bariyer fonksiyon bozukluğu) pompa fonksiyon bozukluğundan önce geldiği de gösterilmiştir11).
Katarakt cerrahisine bağlı endotel hasarının mekanizması
Katarakt cerrahisi sonrası endotel hücre kaybı birden fazla mekanizma ile oluşur. Cerrahi sırasında aletlerin ve göz içi lensin (GİL) teması, ultrason enerjisinin neden olduğu mekanik ve fiziksel hasar ana nedenlerdir. İris hasarı, ön kamaradaki inflamatuar sitokin konsantrasyonunu artırarak uzun vadeli endotel kaybını hızlandırır1,2).
GİL varlığında kornea ödemi oluşursa, kornea endotelinde guttae olsa bile psödofakik büllöz keratopati (PBK) olarak tanımlanır. Fuchs kornea endotel distrofisinden farklı olarak, PBK’de kornea ödemi periferden başlayıp merkeze doğru ilerleme eğilimindedir.
Kornea endotel hücre yoğunluğu yaklaşık 2000 hücre/mm²’nin altına düştüğünde geçirgenlik kademeli olarak artar, ancak kompansatuar pompa mekanizması sayesinde deturjessans yaklaşık 500-400 hücre/mm²’ye kadar korunur. Bu eşiğin altında büllöz keratopatiye ilerleme olasılığı yüksektir. Bununla birlikte, eşik kişiden kişiye değişir ve aynı hücre yoğunluğunda ödem oluşup oluşmayacağı bireysel endotel fonksiyonuna bağlıdır.
Endotel hücrelerinin yara iyileşmesi ve kompansatuar mekanizmaları
Kornea endotel hücreleri, ön kamara ortamında hücre bölünmesi gerçekleştirmez ve bir kusur oluştuğunda, çevredeki hücrelerin genişlemesi ve göçü ile kaplanır. Bu onarım sürecinde hücre alanı artar ve şekil farklılığı (pleomorfizm) ile boyut farklılığı (polimegatizm) belirginleşir. Speküler mikroskopide, bu değişiklikler CV (varyasyon katsayısı) artışı ve altıgen hücre oranında azalma olarak kantitatif olarak değerlendirilir. Hücre yoğunluğu yüksek olduğu sürece pompa fonksiyonu korunur, ancak kompanzasyon sınırına ulaşıldığında hızla ödeme geçilir. Endotel fonksiyonundaki azalma, yoğunluk azalmasından önce gelebilir ve yalnızca mutlak yoğunluk değeri, büllöz keratopati gelişimini tam olarak tahmin edemez.
Katarakt cerrahisi ve diğer iç göz cerrahileri sonrası kronik endotel hücre kaybında, ön kamaradaki inflamatuar sitokinler (TNF-α, IL-1, IL-6) rol oynar. Bu sitokinler, endotel hücrelerinde apoptozu indükleyerek hem bariyer hem de pompa fonksiyonunu azaltır. Cerrahi sonrası kalıcı inflamasyon, PBK için önemli bir risk faktörüdür 1).
EndoArt (EyeYon Medical firması), kornea arka yüzeyinin eğriliğine uyum sağlayan, 6.0 mm çapında ve 50 μm kalınlığında kubbe şeklinde yapay bir endotel tabakasıdır. Hidrofilik akrilik malzemeden yapılmıştır ve DMEK ile benzer bir teknikle ön kamaraya yerleştirilir. Biyolojik olmayan bir malzeme olduğu için immünosüpresif tedavi gerektirmez ve uzun süreli saklanabilir. Auffarth ve ark., kronik kornea ödemi olan iki olguya EndoArt implante etmiş ve kornea kalınlığının olgu 1’de 730’dan 526 μm’ye, olgu 2’de 761’den 457 μm’ye düştüğünü ve 17. ayda stabil olduğunu bildirmiştir 12). ABD FDA’dan Çığır Açan Tedavi Tanımı (Breakthrough Therapy Designation) almış olup, komplike gözlerde (aniridi, vitrektomi sonrası, tüp implantlı gözler) uygulanması beklenmektedir.
DSO, yalnızca merkezi Descemet membranının çıkarıldığı ve çevredeki sağlıklı endotel hücrelerinin merkeze göç edip çoğalarak kornea ödeminin gerilemesini sağlayan bir cerrahi yöntemdir. Başlangıçta Fuchs kornea endotel distrofisinin erken evreleri ana endikasyon iken, son yıllarda MIGS tüp teması gibi lokalize kornea ödemlerinde de uygulandığı bildirilmiştir. Khan ve Lin, MIGS cihazı çıkarıldıktan sonra Descemet membran ayrılmasına bağlı kornea ödeminde DSO uyguladıkları bir olguyu rapor etmiş ve eksantrik descemetoreksis ile 6 hafta sonra ödemin gerilediğini, merkezi kornea endotel hücre yoğunluğunun saptanamaz düzeyden 975 hücre/mm²’ye yükseldiğini belirtmişlerdir 13). Yardımcı tedavi olarak ROCK inhibitörü damlaların (ripasudil, netarsudil) birlikte kullanımı da araştırılmaktadır.
Fuchs kornea endotel distrofisi için, TCF4 genindeki CTG tekrar uzamasını hedef alan antisens oligonükleotidler ve oksidatif stres yolunu hedef alan moleküler tedaviler temel araştırma aşamasındadır. Oksidatif stres yolundaki anormalliklerin (Nrf2/NQO1 sinyalinde azalma, mitokondriyal disfonksiyon) hücre ölümünde rol oynadığı gösterilmiş olup, mitokondri koruyucu ilaçlar ve antioksidanların uygulanması araştırılmaktadır.
Japonya kaynaklı kültüre kornea endotel hücresi enjeksiyon tedavisine ek olarak, diğer ülkelerde de iPS hücreleri ve kök hücre kaynaklı kornea endotel hücreleri kullanılarak araştırmalar yürütülmektedir. Bir donör korneadan çok sayıda gözün tedavi edilebilme potansiyeli, küresel kornea donör kıtlığına bir çözüm olarak umut vaat etmektedir 1,14). Ayrıca, ROCK inhibitörlerinin uzun dönem etki ve güvenliği, endotel hücre göçünün kantitatif değerlendirmesi ve optimal konsantrasyon ile uygulama süresine ilişkin klinik çalışmalar devam etmektedir.
Büllöz keratopatinin ilerlemesinin tahmini ve tedavi yanıtının değerlendirilmesi için santral kornea kalınlığının zaman içindeki değişimi, endotel hücre yoğunluğu, ön segment OCT ile epitelyal ödem ve mikrokistlerin tespiti ve gözyaşı sitokin konsantrasyonları araştırılmaktadır. Preoperatif değerlendirmenin doğruluğunun artmasıyla, her hasta için en uygun tedavi stratejisine (konservatif tedavinin devamı, ROCK inhibitörü damlalar, endotel nakli veya penetran keratoplasti) erken karar verilmesi beklenmektedir.
Hasta tarafından bildirilen sonuçlar ve yaşam kalitesi değerlendirmesi
Büllöz keratopati sıklıkla iki taraflı ilerler ve günlük yaşamda görme işlevi üzerinde büyük bir etkiye sahiptir. Sabah görme azalması ev işleri ve işe gidip gelmeyi engeller; ilerledikçe okuma, araba kullanma ve ince işler zorlaşır. Son yıllarda, ameliyat öncesi ve sonrası görme işlevine ilişkin hasta tarafından bildirilen sonuç ölçütlerinin (PROMs) değerlendirilmesine yönelik çalışmalar artmakta olup, görme ile ilgili yaşam kalitesindeki iyileşmenin objektif olarak belirlenmesi tedavi seçiminde bir gösterge olarak kullanılmaktadır 8). Endotel nakli öncesi ve sonrası Visual Function Questionnaire-14 ve NEI VFQ-25 ile yapılan yaşam kalitesi değerlendirmelerinde, DMEK grubunda iyileşmenin daha fazla olduğu gösterilmiştir 8).
Büllöz keratopati tedavisi, donör kornea kullanılarak yapılan tam kat veya endotel naklinden, seçici hücre tedavisi, ilaç tedavisi ve yapay endotel cihazlarına doğru çeşitlenmektedir. Japonya kaynaklı kültüre kornea endotel hücrelerinin ön kamara içi enjeksiyon tedavisi bunun öncüsüdür ve küresel donör kornea kıtlığına bir çözüm olarak dikkat çekmektedir. ROCK inhibitörü göz damlalarının uygulama alanının genişlemesi, EndoArt’ın klinik yaygınlaşması, DSO’nun endikasyonlarının genişlemesi ve gen tedavisinin pratiğe geçmesiyle, önümüzdeki 10 yılda tedavi seçeneklerinin daha da artması beklenmektedir. Erken tanı ve aşamalı tedavi stratejilerinin oluşturulmasıyla, kornea nakli ihtiyacının azaltılması ve hastaların görme işlevi ile yaşam kalitesinin önemli ölçüde iyileştirilmesi hedeflenmektedir.
Jukić A, Pavan J, Đapic Ivančić B, Kalauz M, Kasalica Žužul R, Jukić T. RhoKinase (ROCK) Inhibition as a Therapeutic Strategy for Pseudophakic Bullous Keratopathy: A Comprehensive Review. Journal of clinical medicine. 2025;14(17). doi:10.3390/jcm14176093. PMID:40943853; PMCID:PMC12429473.
European Society of Cataract and Refractive Surgeons. ESCRS Clinical Guidelines for Cataract Surgery. 2024.
Singhal A, Kaushik J, Singh A, Shetty R. Descemet Stripping Endothelial Keratoplasty in Microcornea for Pseudophakic Bullous Keratopathy With Anterior Chamber Intraocular Lens. Cureus. 2021;13(11):e19262. doi:10.7759/cureus.19262. PMID:34900458; PMCID:PMC8648131.
Matthaei M, Hribek A, Clahsen T, Bachmann B, Cursiefen C, Jun AS. Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy: Clinical, Genetic, Pathophysiologic, and Therapeutic Aspects. Annual review of vision science. 2019;5:151-175. doi:10.1146/annurev-vision-091718-014852. PMID:31525145.
Vandevenne MMS, Berendschot TTJM, Visser N, Dickman MM, Nuijts RMMA. Late-onset corneal edema after customized crosslinking for progressive keratoconus. American journal of ophthalmology case reports. 2024;35:102090. doi:10.1016/j.ajoc.2024.102090. PMID:38983453; PMCID:PMC11231532.
Chu MJ, Song M, Palmares T, Song A, Song J. Rhopressa-induced corneal edema: a case report. J Med Case Rep. 2021;15:182. doi:10.1186/s13256-021-02665-0.
Arici C, Mergen B, Kılıçarslan O, Ağaçhan A, Tülü Aygün B, Özdamar A. Diffuse corneal edema after uneventful pterygium surgery: toxic anterior segment syndrome or toxic keratopathy? Turk J Ophthalmol. 2022;52:69-71.
Sela TC, Iflah M, Muhsen K, Zahavi A. Descemet membrane endothelial keratoplasty compared with ultrathin Descemet stripping automated endothelial keratoplasty: a meta-analysis. BMJ open ophthalmology. 2023;8(1). doi:10.1136/bmjophth-2023-001397. PMID:37914389; PMCID:PMC10626808.
Farid M, Rhee MK, Akpek EK, Amescua G, Garcia-Ferrer FJ, Lin A, et al. Corneal Edema and Opacification Preferred Practice Pattern®. Ophthalmology. 2019;126(1):P216-P285. doi:10.1016/j.ophtha.2018.10.022. PMID:30366795.
Erdinest N, Shemesh N, Weill Y, Morad S, Nitzan I, Smadja D, et al. Managing pseudophakic bullous keratopathy with a topical rho kinase inhibitor: a case series. Journal of medical case reports. 2025;19(1):214. doi:10.1186/s13256-025-05263-6. PMID:40340708; PMCID:PMC12060286.
Tone SO, Kocaba V, Böhm M, Wylegala A, White TL, Jurkunas UV. Fuchs endothelial corneal dystrophy: the vicious cycle of Fuchs pathogenesis. Prog Retin Eye Res. 2021;80:100863. doi:10.1016/j.preteyeres.2020.100863. PMID:32438095; PMCID:PMC7648733.
Auffarth GU, Son HS, Koch M, Weindler J, Merz P, Daphna O, et al. Implantation of an Artificial Endothelial Layer for Treatment of Chronic Corneal Edema. Cornea. 2021;40(12):1633-1638. doi:10.1097/ICO.0000000000002806. PMID:34294634; PMCID:PMC8963521.
Khan NC, Lin CC. Descemet stripping only for Descemet’s membrane detachment and sectoral corneal edema. American journal of ophthalmology case reports. 2023;29:101784. doi:10.1016/j.ajoc.2022.101784. PMID:36619161; PMCID:PMC9811206.
Kinoshita S, Koizumi N, Ueno M, Okumura N, Imai K, Tanaka H, et al. Injection of Cultured Cells with a ROCK Inhibitor for Bullous Keratopathy. The New England journal of medicine. 2018;378(11):995-1003. doi:10.1056/NEJMoa1712770. PMID:29539291.
Makale metnini kopyalayıp tercih ettiğiniz yapay zeka asistanına yapıştırabilirsiniz.
Makale panoya kopyalandı
Aşağıdaki yapay zeka asistanlarından birini açın ve kopyalanan metni sohbet kutusuna yapıştırın.
