Буллезная кератопатия (bullous keratopathy) — это патологическое состояние, характеризующееся необратимым отеком стромы и эпителия роговицы вследствие повреждения эндотелиальных клеток роговицы, с образованием пузырей (bulla) под эпителием по мере прогрессирования. Основной причиной снижения остроты зрения является отек стромы, тогда как боль возникает из-за разрыва эпителиальных пузырей.
Эндотелий роговицы поддерживает постоянное содержание воды и толщину стромы роговицы благодаря насосной функции и барьерной функции с избирательной проницаемостью. Когда плотность эндотелиальных клеток падает ниже 400–500 клеток/мм², насосная функция становится недостаточной, что приводит к отеку стромы, а при дальнейшем прогрессировании — к отеку эпителия и образованию пузырей. Поскольку эндотелиальные клетки роговицы не делятся в передней камере, повреждение является необратимым.
Псевдофакичная буллезная кератопатия (PBK) развивается у 1–2% пациентов, перенесших операцию по удалению катаракты, и проявляется в период от 8 месяцев до 7 лет после операции 1). С развитием техники хирургии катаракты частота возникновения имеет тенденцию к снижению, но, наряду с эндотелиальной дистрофией роговицы Фукса, она остается основным показанием для трансплантации роговицы 4,8).
Плотность эндотелиальных клеток роговицы физиологически снижается с возрастом. У новорожденных она составляет 3500–4000 клеток/мм², в возрасте 20 лет – около 2700 клеток/мм², а после 70 лет снижается в среднем до примерно 2200 клеток/мм². Обычная физиологическая скорость снижения составляет 0,5% в год, но после операции по удалению катаракты она ускоряется до примерно 2% в год, а после операции по поводу глаукомы – до примерно 10% в год.
Эндотелиальная дистрофия роговицы Фукса имеет аутосомно-доминантный тип наследования и чаще встречается у женщин, соотношение мужчин и женщин составляет примерно 1:4 4). Считалось, что у японцев она встречается реже, чем у европеоидов и негроидов, однако предшествующая стадия – cornea guttata – наблюдается у 1,2% пациентов перед операцией по удалению катаракты, и с увеличением продолжительности жизни отмечается тенденция к росту и в Японии.
Буллезная кератопатия является одной из основных причин нарушения зрения вследствие заболеваний роговицы и во всем мире является основным показанием для трансплантации роговицы. Поскольку операция по удалению катаракты является наиболее часто выполняемой офтальмологической операцией в мире, псевдофакичная буллезная кератопатия также важна с точки зрения общественного здравоохранения. Благодаря малоинвазивности хирургических методов, улучшению вязкоэластичных веществ и прогрессу в технологиях снижения ультразвуковой энергии частота возникновения с каждым годом снижалась, но не достигла нуля. В последние годы увеличение числа операций по удалению катаракты у очень пожилых людей и наличие носителей эндотелиальной дистрофии роговицы Фукса до операции вновь признаются факторами риска.
Основными показаниями для трансплантации роговицы во всем мире являются эндотелиальная дистрофия роговицы Фукса и псевдофакичная буллезная кератопатия 8). В Японии существует хроническая нехватка доноров роговицы, и характерна высокая зависимость от зарубежных доноров. Согласно последним национальным статистическим данным, около 40–50% всех трансплантаций роговицы приходится на буллезную кератопатию (включая псевдофакичную и афакичную), и хотя абсолютное число снижается с внедрением малоинвазивной хирургии катаракты, она по-прежнему остается основным показанием. Буллезная кератопатия после лазерной иридотомии (ЛИ) раньше была распространена в Японии, но с переходом на профилактическую хирургию катаракты ее частота снижается.
QПроходит ли буллезная кератопатия сама по себе?
A
Нет, буллезная кератопатия — это состояние, вызванное необратимым повреждением эндотелиальных клеток роговицы, и оно не проходит само по себе. Эндотелиальные клетки роговицы у человека чрезвычайно трудно делятся и регенерируют, поэтому однажды утраченные клетки не восстанавливаются. Радикальным лечением является трансплантация эндотелия роговицы, и в последние годы также развивается регенеративная медицина с использованием культивированных эндотелиальных клеток роговицы.
Pacella F, Agostinelli E, Carlesimo SC, et al. J Med Case Rep. 2016;10:282. Figure 2. PMCID: PMC5062904. License: CC BY.
Вся роговица диффузно мутная, что затрудняет визуализацию края зрачка и деталей радужки. Это клиническая картина тяжелого случая, когда помутнение из-за стромального отека распространяется на весь передний сегмент.
Субъективные симптомы буллезной кератопатии варьируются в зависимости от степени отека и пораженного слоя.
Снижение остроты зрения: Это основной симптом. На ранних стадиях характерны суточные колебания: ухудшение зрения утром и улучшение в течение дня. Во время закрытия век испарение слезы снижается, что приводит к накоплению отека, который постепенно уменьшается после открытия век за счет испарения. При прогрессировании приводит к необратимому и стойкому снижению зрения.
Боль в глазу: Возникает при разрыве субэпителиальных пузырей. В тяжелых случаях боль становится невыносимой и вызывает ночные пробуждения.
Ощущение инородного тела: Возникает из-за дефектов эпителия после разрыва пузырей или неровности поверхности роговицы.
Светобоязнь и слезотечение: Вызваны оптической неровностью поверхности роговицы и стимуляцией тройничного нерва.
Медленное начало: Развивается постепенно в течение нескольких недель или месяцев, поэтому пациенты могут относительно хорошо адаптироваться.
Стромальный отек роговицы: Проявляется помутнением роговицы по типу матового стекла. Толщина роговицы значительно увеличивается, иногда превышая 800 мкм.
Складки десцеметовой мембраны: Из-за эндотелиальной недостаточности на задней поверхности роговицы образуются складки. Это важный показатель повреждения эндотелия.
Субэпителиальные буллы (bullae): В запущенных случаях образуются гигантские буллы, разрыв которых приводит к дефекту эпителия и боли.
Стромальные рубцы и васкуляризация: При хронизации происходит васкуляризация с периферии и рубцовое помутнение, что способствует снижению зрения.
Характерные признаки в зависимости от причины
Эндотелиальная дистрофия Фукса: Начинается с центральных капель (guttae), прогрессирует до вида «битого металла». При зеркальной микроскопии наблюдаются как темные пятна.
Псевдофакичный глаз: Проверьте тип и положение интраокулярной линзы. Переднекамерные ИОЛ имеют высокий риск; также оцените состояние эндотелия парного глаза.
Дисковидный отек: Циркулярно ограниченный стромальный отек и сальные ретрокорнеальные преципитаты указывают на герпетический эндотелиит.
Диффузный отек: Отек, распространяющийся от лимба к лимбу, заставляет подозревать токсический синдром переднего отрезка (TASS) или лекарственную токсичность7).
При осмотре на щелевой лампе, если обнаружен стромальный отек без признаков воспаления, в первую очередь следует рассмотреть эндотелиальную дисфункцию. После внутриглазной хирургии стромальный отек обычно более выражен вблизи разреза, а также может наблюдаться вокруг инфильтратов инфекционного кератита. При окрашивании флуоресцеином эпителиальные буллы видны как темные пятна.
Признаками аномалии эндотелия роговицы являются серовато-белые или коричневатые каплевидные отложения на эндотелиальной поверхности вблизи центра роговицы. При увеличении и слиянии этих отложений они приобретают характерный вид «битого металла», который при зеркальном отражении или эндотелиальной микроскопии определяется как темные пятна.
Стадия эпителиального отека: Образование эпителиальных микрокист, усиление светобоязни и ощущения инородного тела.
Стадия образования булл: Образование субэпителиальных булл (bulla), при разрыве — сильная боль в глазу и дефект эпителия.
Рубцовая стадия: хронизация приводит к прогрессированию субэпителиального рубцевания, инвазии сосудов и помутнению стромы.
Стратегия лечения различается на каждой стадии. До стадии стромального отека возможно наблюдение с консервативным лечением или медикаментозной терапией, но после стадии образования пузырей требуется контроль боли и рассмотрение эндотелиальной трансплантации.
QПочему зрение ухудшается по утрам?
A
Когда функция эндотелия роговицы снижена, во время закрытия век (сна) испарение слезы уменьшается, и отек роговицы легче накапливается. В течение дня испарение слезы выводит воду из роговицы, уменьшая отек и улучшая зрение. Эта закономерность известна как типичный симптом буллезной кератопатии и ранних стадий эндотелиальной дистрофии роговицы Фукса.
Клетки эндотелия роговицы не делятся и не размножаются in vivo. Локальные повреждения восстанавливаются за счет расширения и миграции соседних клеток, но при снижении плотности ниже определенного уровня наступает необратимая декомпенсация. Причины буллезной кератопатии разнообразны: ятрогенные, дегенеративные, травматические, воспалительные, лекарственные. Наиболее частыми являются псевдофакичная буллезная кератопатия (PBK) и эндотелиальная дистрофия роговицы Фукса.
Риск определяется факторами до и после операции по удалению катаракты.
Предоперационные факторы: низкая плотность эндотелиальных клеток, пожилой возраст, сопутствующая эндотелиальная дистрофия Фукса, мелкая передняя камера, предоперационная центральная толщина роговицы 600–640 мкм и более, в этих случаях высок риск необратимого отека 1)
Интраоперационные факторы: чрезмерная энергия ультразвука, контакт эндотелия с инструментами или ИОЛ, разрыв задней капсулы, пролапс стекловидного тела, длительное время операции 2)
Послеоперационные факторы: персистирующее воспаление, децентрация ИОЛ, остатки ядра, вторичная глаукома
Переднекамерные ИОЛ (ACIOL) ассоциированы с PBK примерно в 14% случаев, что считается более высоким риском по сравнению с заднекамерными ИОЛ 3). Послеоперационная скорость потери эндотелиальных клеток составляет около 2,5% в год, что примерно в 4 раза быстрее нормальной скорости 0,6% в год. Сообщается о снижении примерно на 11% по сравнению с предоперационным значением через 5 лет и примерно на 18,7% через более чем 10 лет.
Двустороннее прогрессирующее эндотелиальное заболевание с аутосомно-доминантным наследованием, характеризующееся каплевидной роговицей в центре, постепенно распространяющейся к периферии4). Обычно бессимптомно до 50 лет, прогрессирует медленно. На поздних стадиях снижаются как барьерная, так и насосная функции эндотелия, что приводит к буллезной кератопатии.
После лазерной иридотомии: Энергия аргонового лазера напрямую повреждает эндотелиальные клетки. У японцев часто встречаются узкие углы, поэтому снижение количества эндотелиальных клеток после этой процедуры является проблемой.
После кросслинкинга роговицы (CXL): Сообщалось о редком осложнении — отсроченном отеке роговицы. Vandevenne et al. сообщили о случае микрокистозного отека роговицы через 4 месяца после индивидуального кросслинкинга по поводу прогрессирующего кератоконуса, с уменьшением плотности эндотелиальных клеток с 2 414 до 1 514 клеток/мм² (37%), но спонтанным разрешением в течение 1 месяца5)
Лекарственный: Амантадин (при длительном применении необратимое повреждение), хлорпромазин, препараты золота, ингибитор ROCK нетарсудил. Chu et al. сообщили о случае тяжелого отека у 79-летней женщины с увеличением толщины роговицы с 557 до 808 мкм через 5 дней после начала приема нетарсудила; после отмены и применения гипертонического раствора и стероидных капель наступило полное выздоровление через 4 месяца6)
Токсический синдром переднего сегмента (TASS): Неинфекционное воспаление вследствие токсичности перфузионной жидкости или ошибочной инъекции препарата в переднюю камеру. Arici et al. сообщили о случае диффузного отека роговицы после безусложненной операции птеригиума, заподозрив токсичность PVP-I для эндотелия роговицы. Отек разрешился в течение 2 недель на фоне интенсивных инстилляций дексаметазона, но через год плотность эндотелиальных клеток снизилась до 1 001 клеток/мм²7)
Дегенерация кольца Земмеринга: Через 20–30 лет после операции по удалению катаракты из остаточного хрусталикового вещества высвобождаются кальцифицированные частицы и откладываются на эндотелии роговицы.
Травма / роды с наложением щипцов: Разрыв десцеметовой мембраны, приводящий к эндотелиальной недостаточности. Повреждения, возникшие при рождении, могут проявиться спустя длительное время.
Синдром ICE (иридокорнеальный эндотелиальный синдром): Односторонний, с атрофией радужки, девиацией зрачка и периферическими передними синехиями; аномальные эндотелиальные клетки распространяются по задней поверхности роговицы, вызывая отек.
Вторичная глаукома: Хроническое повышение внутриглазного давления увеличивает нагрузку на эндотелиальный насос и в долгосрочной перспективе ускоряет потерю эндотелиальных клеток.
Длительное ношение контактных линз: хроническая гипоксия вызывает морфологические аномалии эндотелиальных клеток (полимегетизм, плеоморфизм), что создает риск будущей декомпенсации.
Сахарный диабет: способствует снижению функции эндотелиальных клеток и повышению риска послеоперационных осложнений.
ISRN Ophthalmol. 2014;2014:562062. Figure 4. PMCID: PMC3929380. License: CC BY.
ОКТ переднего сегмента сравнивает скопление жидкости под эпителием и отек роговицы до и после улучшения. Это репрезентативное изображение изменений слоистой структуры при буллезной кератопатии.
Диагноз буллезной кератопатии основывается на клинических данных, а дополнительные исследования оценивают функцию эндотелия и степень отека.
Это самое основное исследование. Метод трансиллюминации оценивает протяженность и глубину помутнения роговицы, а метод склерального рассеивания подтверждает распространение эпителиального отека. При использовании метода зеркального отражения можно наблюдать вид «битого металла» на эндотелиальной поверхности при фукс-дистрофии.
Характер отека полезен для оценки причины. Диффузный отек указывает на TASS или лекарственную токсичность, локальный отек — на отслойку десцеметовой мембраны или контакт с инструментом, а дискоидный отек — на герпетический эндотелиит роговицы. В глазах с трансплантатом роговицы компартментальный отек и задние отложения (линия Ходадуста) указывают на отторжение.
Это центральное исследование для оценки плотности и морфологии эндотелиальных клеток роговицы.
Показатель
Нормальное значение
Патологическое значение
Плотность клеток
2 200–4 000 клеток/мм² в зависимости от возраста
Ниже 500 клеток/мм² поддержание прозрачности затруднено
КВ (коэффициент вариации)
0,2–0,3
0,35 и выше
Частота встречаемости шестиугольных клеток
60–70 %
50 % и менее
При легких случаях она полезна для предоперационной оценки, но при тяжелом отеке получение изображения затруднено. В таких случаях полезен контактный зеркальный микроскоп или конфокальный микроскоп.
Она необходима для количественной оценки отека. Ультразвуковая пахиметрия является быстрым и стандартным исследованием, в то время как ОКТ переднего сегмента и визуализация Шаймпфлюга позволяют проводить бесконтактные измерения в нескольких точках 9).
Она позволяет визуализировать каждый слой роговицы с высоким разрешением и детально оценить протяженность субэпителиальных пузырей, утолщение стромы и аномалии десцеметовой мембраны. Она полезна для выявления структурных аномалий, которые трудно подтвердить с помощью щелевой лампы 9). В частности, возможны широкие применения: послеоперационная оценка, выявление отслойки десцеметовой мембраны, оценка распространенности эпителиального отека, проверка состояния адгезии трансплантата. ОКТ переднего сегмента бесконтактна, малозатратна для пациента и подходит для динамического наблюдения.
При тяжелом отеке роговицы, когда оценка с помощью зеркального микроскопа затруднена, полезна конфокальная микроскопия. Она позволяет напрямую наблюдать морфологию клеток эндотелия роговицы и оценивать плотность клеток и плеоморфизм. В исследовательских целях она также используется для наблюдения за нервным сплетением, кератоцитами и иммунными клетками.
Возрастные изменения плотности эндотелиальных клеток и предоперационная оценка
У пожилых пациентов, перенесших операцию по удалению катаракты, помимо естественного возрастного снижения, на состояние эндотелиальных клеток влияют сопутствующие системные заболевания и предшествующие офтальмологические операции или травмы. Ссылаясь на данные зеркальной микроскопии, полученные до операции, оценивают хирургический прогноз и риск развития буллезной кератопатии. В частности, в случаях с плотностью эндотелиальных клеток менее 1000 клеток/мм², КВ более 0,4 и частотой встречаемости шестиугольных клеток менее 40 % риск послеоперационной декомпенсации высок, что требует модификации хирургической техники, такой как обильное использование вязкоэластичных веществ, минимизация ультразвуковой энергии и работа с твердыми ядрами.
Лечение буллёзной кератопатии сочетает медикаментозную и хирургическую терапию в зависимости от обратимости повреждения эндотелия и зрительных потребностей.
Лечение основано на четырёх столпах: «устранение причины», «сохранение/восстановление функции эндотелия», «уменьшение отёка и боли» и «восстановление зрительной функции». На обратимом этапе (воспалительный, лекарственный, послеоперационный транзиторный) устранение причины может привести к уменьшению отёка. На необратимом этапе основное внимание уделяется симптоматическому лечению консервативной терапией и радикальному лечению хирургическим путём.
Проводится как мост до трансплантации эндотелия или как симптоматическая терапия в случаях, когда операция затруднена.
Глазные капли с 5% хлоридом натрия и глазная мазь с 6% хлоридом натрия: делают слезную пленку гипертонической, осмотически выводя воду из роговицы. Нанесение мази перед сном полезно для уменьшения ночного накопления отека. Эффект ограничен эпителиальным отеком, на отек стромы действие слабое.
Лечебные мягкие контактные линзы (BCL): полезны для облегчения боли при разрыве эпителиальных пузырей. Из-за риска инфекционного кератита рекомендуется регулярное наблюдение и профилактические антибиотики в виде глазных капель.
Стероидные глазные капли: используются при наличии воспаления. Могут усиливать активность Na⁺/K⁺-АТФазы эндотелия.
Гипотензивные препараты: используются при повышении внутриглазного давления. Однако местное применение ингибиторов карбоангидразы не рекомендуется в качестве первой линии при эндотелиальной дисфункции из-за опасений вмешательства в функцию эндотелиального насоса. Препараты простагландинов могут вызывать воспаление, поэтому требуется осторожность.
Метод фена: простой метод, при котором утром теплый воздух фена направляется на поверхность роговицы для усиления испарения и ускорения улучшения дневного зрения.
Трансплантация амниотической мембраны и передняя стромальная пункция (ASP) : направлены на стимуляцию регенерации поверхностного эпителия для облегчения рефрактерной боли.
Новая медикаментозная терапия глазными каплями – ингибиторами ROCK
Ингибиторы Rho-ассоциированной coiled-coil киназы (ROCK) способствуют пролиферации, миграции и адгезии клеток эндотелия роговицы и подавляют апоптоз. Erdinest и соавт. сообщили, что применение рипасудила 0,4% в виде глазных капель три раза в день в течение 3–11 месяцев у 3 пациентов с ПБК, не ответивших на стандартное консервативное лечение, привело к уменьшению центральной толщины роговицы и улучшению корригированной остроты зрения у всех пациентов, что позволило избежать трансплантации роговицы 10). У пациента 3 через 11 месяцев лечения помутнение стромы полностью исчезло, центральная толщина роговицы уменьшилась с 582 мкм до 540 мкм, а острота зрения улучшилась с 0,3 logMAR до 0,04 logMAR.
Кроме того, сообщалось, что периоперационное введение рипасудила снижало скорость потери эндотелиальных клеток через 12 месяцев после операции по удалению катаракты в глазах высокого риска: 4,5% в группе рипасудила против 12,8% в контрольной группе, что предполагает возможность профилактического использования 1).
Радикальным лечением необратимой дисфункции эндотелия роговицы является трансплантация роговицы.
Трансплантация эндотелия роговицы (DSAEK и DMEK)
DSAEK: трансплантация слоя эндотелиальных клеток донора и 50–100 мкм задней стромы. Бесшовно, малоиндуцированный астигматизм, отличная устойчивость к травмам.
Ультратонкая DSAEK (UT-DSAEK): техника истончения трансплантата до толщины менее 130 мкм для достижения зрительных результатов, близких к DMEK.
DMEK: селективная трансплантация только мембраны Десцемета и слоя эндотелиальных клеток. Быстрое и хорошее восстановление зрения, низкая частота отторжения.
Показания : В принципе, глаз должен быть псевдофакичным, а строма роговицы не должна иметь выраженного помутнения. При аниридии или обширных передних синехиях показания ограничены.
Сквозная кератопластика (ПК)
Показания : Этот метод выбирают в случаях тяжелого стромального рубцевания или выраженной васкуляризации, когда только эндотелиальная трансплантация не позволит улучшить зрение.
Особенности : Риск послеоперационного отторжения выше, чем при эндотелиальной трансплантации, что требует длительного применения стероидных глазных капель.
Примечания : Послеоперационная прочность роговицы снижается, что повышает риск расхождения раны при тупой травме.
Мета-анализ Sela и соавт. (включая 3 РКИ, 2 исследования парных глаз и 3 когортных исследования, всего 8 исследований, 376 глаз: 187 DMEK, 189 UT-DSAEK) показал, что logMAR BCVA через 12 месяцев был значительно лучше в группе DMEK (средняя разница −0,06; 95% ДИ от −0,10 до −0,02)8). С другой стороны, частота повторного введения воздуха (rebubbling) составила 19,79% при DMEK и 8,99% при UT-DSAEK, что было значительно выше в группе DMEK (ОШ 2,76; 95% ДИ 1,46–5,22)8). Интересно, что при DSAEK с толщиной трансплантата менее 70 мкм значимых различий в BCVA не наблюдалось, что предполагает возможность уменьшения разницы между двумя методами при истончении8).
Случаи, когда отек не уменьшается через 6 месяцев после операции, расцениваются как эндотелиальная декомпенсация и являются показанием для трансплантации эндотелия роговицы 9). Даже в сложных глазах, таких как микрокорнеа или с остаточной ИОЛ передней камеры, DSAEK выполнима, и есть сообщения о хорошем восстановлении зрения без замены ИОЛ 3).
Выбор между DMEK и DSAEK основывается на наличии сложных глаз, опыте хирурга, ожидаемом зрительном прогнозе и возможностях послеоперационного ведения. В сложных глазах (обширные дефекты радужки, ИОЛ передней камеры, витрэктомия в анамнезе, глаза с глаукомной трубкой, афакичные глаза) разворачивание и позиционирование трансплантата затруднены, поэтому DSAEK (или ультратонкая DSAEK) безопаснее 3,8). С другой стороны, в неосложненных случаях DMEK обеспечивает более раннее восстановление зрения и более низкую частоту отторжения 9).
В послеоперационном ведении проводится тампонада передней камеры воздухом или газом (SF6, C3F8 и т.д.) для обеспечения адгезии трансплантата к задней строме. Пациент должен оставаться в положении лежа на спине в течение нескольких дней после операции; при отслойке трансплантата выполняется повторная инъекция воздуха (ребблинг). Послеоперационные стероидные капли продолжаются в течение нескольких месяцев до года и более для предотвращения отторжения, затем назначается низкодозовая поддерживающая терапия.
Терапия интракамеральной инъекцией культивированных эндотелиальных клеток роговицы (японская регенеративная медицина)
Киносита и соавт. разработали терапию, включающую инъекцию культивированных человеческих эндотелиальных клеток роговицы с ингибитором ROCK Y-27632 в переднюю камеру. Из 11 глаз с буллезной кератопатией 10 сохранили прозрачность роговицы через 5 лет, со средней плотностью эндотелиальных клеток 1257 клеток/мм² 14). Это лечение получило разрешение на производство и продажу в Японии в 2022 году после клинических исследований фазы II/III и привлекает международное внимание как регенеративная медицина для восполнения нехватки донорских роговиц 1,14).
Процедура этой терапии включает выделение и культивирование эндотелиальных клеток из донорской роговицы, затем инъекцию клеточной суспензии с ингибитором ROCK Y-27632 в переднюю камеру. После инъекции пациент находится в положении лежа на животе (лицом вниз) в течение нескольких часов, чтобы клетки под действием силы тяжести осели и прикрепились к эндотелиальной поверхности. По сравнению с традиционной трансплантацией эндотелия роговицы, разрез меньше, и одна донорская роговица может быть использована для лечения нескольких пациентов, что имеет большое значение для эффективного использования донорских роговиц.
Стратегия лечения определяется на основе комплексной оценки степени прогрессирования отека, плотности эндотелиальных клеток, зрительных потребностей, сопутствующих заболеваний, общего состояния и пожеланий пациента. В легких и начальных случаях применяется консервативное лечение или капли с ингибитором ROCK для наблюдения; в умеренных и прогрессирующих случаях рассматривается трансплантация эндотелия. В запущенных случаях с помутнением стромы и васкуляризацией выбирается сквозная кератопластика. Даже у пациентов, подходящих для операции, если боль является основной жалобой, а зрительный прогноз плохой, трансплантация амниотической мембраны или терапевтическая ФТК могут быть полезны в качестве симптоматического лечения.
У пациентов с сильной болью из-за пузырей без перспективы улучшения зрения для облегчения боли выбирают переднюю стромальную пункцию (ASP), терапевтическую эксимерлазерную кератэктомию (PTK) и трансплантацию амниотической мембраны.
QМогут ли капли ингибитора ROCK избежать трансплантации роговицы?
A
При легкой и средней степени буллезной кератопатии капли ингибитора ROCK (рипасудил) улучшали отек роговицы и в некоторых сообщенных случаях отсрочивали или предотвращали трансплантацию роговицы. Однако при запущенных случаях с тяжелым снижением эндотелиальных клеток эффект ограничен. В настоящее время капли ингибитора ROCK еще не установлены как стандартное лечение; основным радикальным лечением остается трансплантация эндотелия роговицы. Пожалуйста, проконсультируйтесь с лечащим врачом для выбора подходящего лечения в зависимости от вашего состояния.
QДоступна ли в Японии терапия инъекциями культивированных эндотелиальных клеток роговицы?
A
Да, в 2022 году в Японии была получена лицензия на производство и продажу терапии инъекциями культивированных эндотелиальных клеток роговицы. Однако учреждения, где она может проводиться, ограничены, и существуют целевые патологии и критерии отбора. Она показана не всем пациентам с буллезной кератопатией; необходимо обсудить с лечащим врачом возможность лечения. В условиях серьезного дефицита доноров роговицы эта японская регенеративная медицина вызывает большие ожидания.
Роговица сохраняет прозрачность, поддерживая содержание воды около 78% (детургесценция). Это относительное обезвоживание поддерживается равновесием следующих пяти факторов.
Стромальное давление набухания (SP) : около 50 мм рт. ст. Гликозаминогликаны стромы роговицы вызывают расширение ткани за счет анионного отталкивания и притягивают жидкость.
Эпителиальная барьерная функция : Плотные контакты эпителия обеспечивают примерно вдвое большее сопротивление поступлению воды, чем эндотелий роговицы.
Эндотелиальная насосная функция : Активный транспорт выводит жидкость из стромы роговицы в водянистую влагу.
Испарение слезы : Осмотическое вытягивание воды с поверхности роговицы.
Внутриглазное давление (ВГД) : ВГД, превышающее стромальное давление набухания, вызывает переднее перемещение жидкости.
Регуляция водного баланса эндотелия роговицы объясняется механизмом «насос-утечка», предложенным Морисом. Эндотелиальные клетки посредством первичного и вторичного активного транспорта создают чистый поток ионов из стромы роговицы в переднюю камеру, формируя осмотический градиент. Эта насосная функция в основном зависит от HCO₃⁻ и Cl⁻, при этом ключевую роль играет Na⁺/K⁺-АТФаза 11).
Давление абсорбции (IP) здорового глаза выражается как IP = ВГД − СП и обычно составляет отрицательное давление около −35…−45 мм рт. ст. При эндотелиальной дисфункции влажность стромы увеличивается, СП снижается, и при дальнейшем прогрессировании СП становится ниже ВГД, превращая IP в положительное давление. В состоянии положительного давления вода перекачивается из стромы в эпителий, вызывая эпителиальный отек и образование пузырей. С другой стороны, при высоком внутриглазном давлении (более примерно 50 мм рт. ст.) даже при здоровом эндотелии водянистая влага может проталкиваться в эпителиальный слой, вызывая эпителиальный отек, но в этом случае СП не изменяется, и отек стромы отсутствует.
Порочный круг эндотелиальной дистрофии роговицы Фукса
Согласно сообщению Tone и соавт., на ранних стадиях эндотелиальной дистрофии роговицы Фукса наблюдается компенсаторное увеличение плотности Na⁺/K⁺-АТФазы, но по мере прогрессирования заболевания она постепенно снижается 11). ПЦР в реальном времени выявляет значительную нисходящую регуляцию плотности Na⁺/K⁺-АТФазы в запущенных случаях, а также нисходящую регуляцию MCT1 и MCT4, что подтверждает нарушение насосной функции эндотелия. Также было показано, что повышенная проницаемость эндотелия роговицы (нарушение барьерной функции) предшествует нарушению насосной функции 11).
Механизмы повреждения эндотелия при хирургии катаракты
Потеря эндотелиальных клеток после операции по удалению катаракты происходит по нескольким механизмам. Контакт с инструментами и ИОЛ во время операции, а также механические и физические повреждения от ультразвуковой энергии являются основными причинами. Повреждение радужки повышает концентрацию воспалительных цитокинов в передней камере, ускоряя долгосрочную потерю эндотелия 1,2).
Если отек роговицы возникает в присутствии ИОЛ, даже при наличии эндотелиальных гутт, это определяется как ПБК. В отличие от эндотелиальной дистрофии роговицы Фукса, при ПБК отек роговицы обычно начинается с периферии и прогрессирует к центру.
Когда плотность эндотелиальных клеток роговицы падает ниже примерно 2000 клеток/мм², проницаемость постепенно увеличивается, но компенсаторный насосный механизм поддерживает детургесценцию до уровня около 500–400 клеток/мм². Ниже этого порога высока вероятность развития буллезной кератопатии. Однако порог варьируется у разных людей, и возникновение отека при одинаковой плотности клеток зависит от индивидуальной функции эндотелия.
Заживление ран эндотелия и компенсаторные механизмы
Эндотелиальные клетки роговицы практически не делятся в среде передней камеры. При возникновении дефекта они покрываются за счет расширения и миграции окружающих клеток. В процессе этого восстановления площадь клеток увеличивается, и становятся заметными плеоморфизм и полимегетизм. При зеркальной микроскопии эти изменения количественно оцениваются как увеличение коэффициента вариации (CV) и снижение процента гексагональных клеток. Пока плотность клеток высока, насосная функция сохраняется, но при достижении предела компенсации быстро развивается отек. Снижение функции эндотелия может предшествовать снижению плотности, и абсолютное значение плотности не позволяет полностью предсказать развитие буллезной кератопатии.
Хроническая потеря эндотелиальных клеток после операции по удалению катаракты или других внутриглазных операций связана с воспалительными цитокинами (TNF-α, IL-1, IL-6) в передней камере. Эти цитокины индуцируют апоптоз эндотелиальных клеток и снижают как барьерную, так и насосную функцию. Персистирующее послеоперационное воспаление является важным фактором риска псевдофакичной буллезной кератопатии 1).
EndoArt (EyeYon Medical) представляет собой куполообразный искусственный эндотелиальный слой диаметром 6,0 мм и толщиной 50 мкм, соответствующий кривизне задней поверхности роговицы. Он изготовлен из гидрофильного акрила и вводится в переднюю камеру по методике, аналогичной DMEK. Поскольку это небиологический материал, иммуносупрессивная терапия не требуется, и возможно длительное хранение. Auffarth и соавт. сообщили об имплантации EndoArt двум пациентам с хроническим отеком роговицы: толщина роговицы уменьшилась с 730 до 526 мкм в случае 1 и с 761 до 457 мкм в случае 2 и оставалась стабильной в течение 17 месяцев 12). Он получил статус прорывной терапии (Breakthrough Therapy Designation) от FDA США, и ожидается его применение при сложных глазах (аниридия, после витрэктомии, глаза с трубкой).
DSO — это метод, при котором удаляется только центральная десцеметова мембрана, что позволяет здоровым эндотелиальным клеткам периферии мигрировать и регенерировать в центр, уменьшая отек роговицы. Основным показанием были ранние случаи эндотелиальной дистрофии роговицы Фукса, но в последнее время сообщается о применении при локализованном отеке роговицы, например, при контакте с трубкой MIGS. Хан и Лин сообщили о случае отека роговицы после отслойки десцеметовой мембраны после удаления устройства MIGS, который лечили с помощью DSO: эксцентричная десцеметорексис привела к разрешению отека через 6 недель, а центральная плотность эндотелиальных клеток восстановилась с неопределяемой до 975 клеток/мм²13). Также рассматривается сопутствующее применение глазных капель ингибиторов ROCK (рипасудил, нетарсудил) в качестве вспомогательной терапии.
Для эндотелиальной дистрофии роговицы Фукса антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на экспансию CTG-повторов гена TCF4, и молекулярные терапии, нацеленные на путь окислительного стресса, находятся на стадии фундаментальных исследований. Было показано, что аномалии пути окислительного стресса (снижение сигнала Nrf2/NQO1, митохондриальная дисфункция) участвуют в гибели клеток, и рассматривается применение митохондриальных протекторов и антиоксидантов.
Клеточные препараты и развитие регенеративной медицины
Помимо разработанной в Японии инъекционной терапии культивированными эндотелиальными клетками роговицы, в других странах ведутся исследования с использованием эндотелиальных клеток роговицы, полученных из iPS-клеток или стволовых клеток. Это может позволить лечить множество глаз от одного донорского глаза и рассматривается как решение глобальной нехватки донорских роговиц1,14). Кроме того, проводятся клинические испытания долгосрочных эффектов и безопасности ингибиторов ROCK, количественной оценки миграции эндотелиальных клеток, а также оптимальной концентрации и продолжительности лечения.
Для прогнозирования прогрессирования буллезной кератопатии и оценки ответа на лечение изучаются изменения центральной толщины роговицы со временем, плотность эндотелиальных клеток, выявление эпителиального отека и микрокист с помощью ОКТ переднего сегмента, а также концентрация цитокинов в слезной жидкости. Ожидается, что повышение точности предоперационной оценки позволит на ранней стадии определить оптимальную стратегию лечения для каждого пациента (продолжение консервативного лечения, глазные капли ингибиторов ROCK, эндотелиальная трансплантация, проникающая кератопластика).
Результаты, сообщаемые пациентами, и оценка качества жизни
Буллезная кератопатия часто прогрессирует двусторонне и оказывает значительное влияние на зрительную функцию в повседневной жизни. Утреннее снижение зрения мешает домашним делам и поездкам, а при прогрессировании чтение, вождение и мелкая работа становятся затруднительными. В последние годы предпринимаются усилия по оценке сообщаемых пациентами результатов (PROMs), связанных со зрительной функцией, до и после операции, и объективное понимание улучшения качества жизни, связанного со зрением, все чаще используется в качестве показателя для выбора лечения8). Оценки качества жизни с помощью Visual Function Questionnaire-14 или NEI VFQ-25 до и после эндотелиальной трансплантации показывают тенденцию к большему улучшению в группе DMEK8).
Лечение буллёзной кератопатии становится всё более разнообразным: от пересадки донорской роговицы (полнослойной или эндотелиальной) до селективной клеточной терапии, медикаментозного лечения и искусственных эндотелиальных устройств. Разработанная в Японии терапия инъекцией культивированных эндотелиальных клеток роговицы в переднюю камеру является пионерской и привлекает внимание как решение глобальной нехватки донорских роговиц. Ожидается, что в ближайшие десять лет варианты лечения ещё больше расширятся благодаря расширению применения глазных капель с ингибитором ROCK, клиническому внедрению EndoArt, расширению показаний к DSO и практическому применению генной терапии. Цель состоит в том, чтобы снизить потребность в трансплантации роговицы и значительно улучшить зрительную функцию и качество жизни пациентов за счёт ранней диагностики и поэтапной стратегии лечения.
Jukić A, Pavan J, Čapić Ivančić B, et al. RhoKinase (ROCK) Inhibition as a Therapeutic Strategy for Pseudophakic Bullous Keratopathy: A Comprehensive Review. J Clin Med. 2025;14(17):6093.
European Society of Cataract and Refractive Surgeons. ESCRS Clinical Guidelines for Cataract Surgery. 2024.
Singhal A, Kaushik J, Singh A, et al. Descemet Stripping Endothelial Keratoplasty in Microcornea for Pseudophakic Bullous Keratopathy With Anterior Chamber Intraocular Lens. Cureus. 2021;13(11):e19262.
Matthaei M, Hribek A, Clahsen T, Bachmann B, Cursiefen C, Jun AS. Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy: Clinical, Genetic, Pathophysiologic, and Therapeutic Aspects. Annu Rev Vis Sci. 2019;5:151-175.
Vandevenne MMS, Berendschot TTJM, Visser N, Dickman MM, Nuijts RMMA. Late-onset corneal edema after customized crosslinking for progressive keratoconus. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;35:102090.
Chu MJ, Song M, Palmares T, Song A, Song J. Rhopressa-induced corneal edema: a case report. J Med Case Rep. 2021;15:182.
Arici C, Mergen B, Kılıçarslan O, Ağaçhan A, Tülü Aygün B, Özdamar A. Diffuse corneal edema after uneventful pterygium surgery: toxic anterior segment syndrome or toxic keratopathy? Turk J Ophthalmol. 2022;52:69-71.
Sela TC, Iflah M, Muhsen K, Zahavi A. Descemet membrane endothelial keratoplasty compared with ultrathin Descemet stripping automated endothelial keratoplasty: a meta-analysis. BMJ Open Ophthalmol. 2023;8:e001397.
American Academy of Ophthalmology Cornea/External Disease PPP Panel. Corneal Edema and Opacification Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2019.
Erdinest N, Shemesh N, Weill Y, et al. Managing pseudophakic bullous keratopathy with a topical rho kinase inhibitor: a case series. J Med Case Rep. 2025;19:214.
Tone SO, Kocaba V, Böhm M, Wylegala A, White TL, Jurkunas UV. Fuchs endothelial corneal dystrophy: the vicious cycle of Fuchs pathogenesis. Prog Retin Eye Res. 2021;80:100863.
Auffarth GU, Son HS, Koch M, et al. Implantation of an artificial endothelial layer for treatment of chronic corneal edema. Cornea. 2021;40:1633-1638.
Khan NC, Lin CC. Descemet stripping only for Descemet’s membrane detachment and sectoral corneal edema. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023;29:101784.
Kinoshita S, Koizumi N, Okumura N, et al. Injection of Cultured Cells with a ROCK Inhibitor for Bullous Keratopathy. N Engl J Med. 2018;378(11):995-1003.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
