水疱性角膜症（Bullous Keratopathy）

1. 什麼是水疱性角膜症？

水疱性角膜病變（bullous keratopathy）是因角膜內皮細胞損傷導致角膜基質與上皮發生不可逆性水腫，隨著病程進展，上皮下形成水疱（bulla）的病理狀態。視力下降的主因是基質水腫，而疼痛則因上皮水疱破裂引起。

角膜內皮透過幫浦功能與具有選擇性通透性的屏障功能，維持角膜基質含水量與角膜厚度的恆定。當內皮細胞密度低於400～500 cells/mm²時，幫浦功能失代償，出現基質水腫，進一步進展則形成上皮水腫與水疱。由於角膜內皮細胞在前房內不分裂，因此損傷是不可逆的。

病因分類

分類	代表性病因
醫源性	白內障術後（人工水晶體眼/無水晶體眼）、雷射虹膜切開術後、角膜移植術後排斥反應
變性/營養不良	Fuchs角膜內皮營養不良、後部多形性角膜營養不良（PPCD）、ICE症候群
發炎性	疱疹性角膜內皮炎、巨細胞病毒角膜內皮炎、特發性角膜內皮炎
外傷性	產鉗分娩導致的Descemet膜破裂、角膜撕裂傷、鈍挫傷
藥物性	金剛烷胺、氯丙嗪、部分ROCK抑制劑眼藥水（如奈他舒地爾等）
代謝/全身性	糖尿病、黏多醣症、家族性高脂血症（LCAT缺乏症、Tangier病）、Schnyder角膜失養症

流行病學與發生率

假性水晶體眼性水疱性角膜病變（PBK）發生於1-2%的白內障手術患者，通常在術後8個月至7年間顯現¹⁾。隨著白內障手術技術的進步，發生率呈下降趨勢，但它與Fuchs角膜內皮失養症一樣，仍是角膜移植的主要適應症^4,8)。

角膜內皮細胞密度隨年齡增長生理性下降。新生兒為3,500-4,000 cells/mm²，20多歲時約2,700 cells/mm²，70歲以上平均降至約2,200 cells/mm²。正常生理下降率為每年0.5%，但白內障術後加速至每年約2%，青光眼術後加速至每年約10%。

Fuchs角膜內皮失養症具有體染色體顯性遺傳背景，男女比約1:4，女性較多⁴⁾。與白種人和黑種人相比，日本人較少見，但其前驅階段滴狀角膜（cornea guttata）在白內障術前患者中觀察到1.2%，隨著壽命延長，日本也有增加趨勢。

水疱性角膜病變是角膜疾病導致視力障礙的主要原因之一，也是全球角膜移植的主要適應症。由於白內障手術是全球最常進行的眼科手術，假性水晶體眼性水疱性角膜病變在公共衛生方面也很重要。隨著手術方式的微創化、黏彈性物質的改進以及超音波能量減少技術的進步，發生率逐年下降，但並未完全消失。近年來，超高齡患者白內障手術的增加以及術前存在Fuchs角膜內皮失養症帶原者被重新認識為風險因素。

在角膜移植統計中的地位

角膜移植的主要適應症在全球範圍內以Fuchs角膜內皮失養症和假性水晶體眼性水疱性角膜病變為主⁸⁾。日本角膜捐贈者長期不足，高度依賴海外捐贈者是其特點。根據近年國內統計，角膜移植總數中約40-50%為水疱性角膜病變（包括假性水晶體眼和無水晶體眼）。隨著白內障手術的微創化，絕對數量有所減少，但仍是角膜移植的主要適應症。雷射虹膜切開術（LI）後的水疱性角膜病變曾一度在日本多見，但隨著轉向預防性白內障手術而減少。

Q 水疱性角膜病變會自然痊癒嗎？

不，水疱性角膜病變是由角膜內皮細胞不可逆損傷引起的疾病，不會自然痊癒。人類角膜內皮細胞分裂和再生能力極差，一旦丟失無法恢復。根治性治療是角膜內皮移植術，近年來利用培養角膜內皮細胞的再生醫學也逐步實用化。

2. 主要症狀與臨床所見

Pacella F, Agostinelli E, Carlesimo SC, et al. J Med Case Rep. 2016;10:282. Figure 2. PMCID: PMC5062904. License: CC BY.

整個角膜呈瀰漫性白色混濁，瞳孔緣和虹膜細節難以透見。這是基質水腫導致的混濁波及整個前眼部的重症病例的臨床影像。

自覺症狀

水疱性角膜病變的自覺症狀因水腫程度和受累層次而異。

視力下降：最主要的症狀。早期特徵性表現為晨起視力下降，日間改善的日內波動。閉眼時淚液蒸發減少，水腫積聚，睜眼後因蒸發逐漸減輕。進展後導致不可逆的持續性視力下降。
眼痛：伴隨上皮下水疱破裂發生。重症病例可出現難以忍受的疼痛，導致夜間驚醒。
異物感：由水疱破裂導致的上皮缺損或角膜表面不規則引起。
畏光、流淚：由角膜表面光學不規則和三叉神經刺激引起。
緩慢發病：數週至數月逐漸進展，患者可能適應較好。

臨床所見

角膜所見

角膜基質水腫：呈磨玻璃樣角膜混濁。角膜厚度顯著增加，有時超過800 μm。

Descemet膜皺褶：因內皮功能不全，角膜後表面形成皺褶。這是內皮損傷的重要指標。

上皮下水疱：在進展期，形成巨大水疱，破裂導致上皮缺損和疼痛。

實質瘢痕與血管侵入：慢性化導致周邊部血管侵入和瘢痕性混濁，成為視力下降的原因之一。

不同病因的特徵性表現

Fuchs角膜內皮營養不良：從中央部滴狀角膜（guttae）開始，進展後呈現錘擊樣外觀。在鏡面反射顯微鏡下觀察為暗點。

假性晶狀體眼性：確認人工晶狀體的類型和位置。前房型IOL風險高，同時評估對側眼的內皮狀態。

盤狀水腫：圓形侷限的實質水腫和豬脂樣角膜後沉著物提示疱疹性角膜內皮炎。

瀰漫性水腫：從角膜緣到角膜緣的水腫提示中毒性前節症候群（TASS）或藥物毒性⁷⁾。

裂隙燈檢查中，若觀察到無炎症體徵的實質水腫，首先考慮內皮功能不全。內眼手術後的實質水腫通常靠近傷口部位，感染性角膜炎的浸潤灶周圍也可見實質水腫。螢光素染色時，上皮水疱部分表現為暗點。

提示角膜內皮異常的表現包括在角膜中央附近內皮面觀察到的灰白色或褐色滴狀物。滴狀物擴大融合後呈現稱為錘擊樣外觀的特徵性表現，在鏡面反射法或內皮顯微鏡下表現為暗點。

分期與進展模式

水疱性角膜病變的進展大致可分為以下階段。

內皮功能低下期：角膜厚度增加輕微，自覺症狀僅限於晨間視物模糊。
實質水腫期：Descemet膜皺褶、持續性實質水腫、視力下降進展。
上皮水腫期：上皮微囊形成，畏光、異物感增強。
水疱形成期：上皮下水疱形成，破裂時出現劇烈眼痛和上皮缺損。
瘢痕期：慢性化導致上皮下瘢痕、血管侵入和實質混濁進展。

各階段的治療策略不同。在實質水腫期之前，可以透過保守治療和藥物治療進行觀察，但進入水疱形成期後，需要疼痛管理和考慮內皮移植。

Q 為什麼早晨視力會下降？

當角膜內皮功能下降時，閉眼（睡眠）期間淚液蒸發減少，角膜水腫容易積聚。白天，淚液蒸發從角膜中帶走水分，減輕水腫，改善視力。這種模式是水疱性角膜病和早期Fuchs角膜內皮營養不良的典型症狀。

3. 原因和風險因素

角膜內皮細胞在體內不分裂或增殖。局部損傷通過鄰近細胞的擴大和遷移來修復，但當密度降至一定水平以下時，會發生不可逆的代償失調。水疱性角膜病的原因多種多樣：醫源性、退行性、外傷性、炎症性和藥物性。最常見的是假性晶狀體眼性水疱性角膜病（PBK）和Fuchs角膜內皮營養不良。

假性晶狀體眼性水疱性角膜病（PBK）的風險因素

風險由白內障手術前後的因子決定。

術前因子：低內皮細胞密度、高齡、合併Fuchs角膜內皮營養不良、淺前房、術前中央角膜厚度≥600–640 μm的病例發生不可逆水腫的風險高¹⁾。
術中因子：超音波能量過多、器械或IOL接觸內皮、後囊破裂、玻璃體脫出、手術時間延長²⁾。
術後因子：炎症遷延、IOL偏位、核殘留、續發性青光眼。

前房型IOL（ACIOL）約14%合併PBK的報告，被認為比後房型IOL風險更高³⁾。術後內皮細胞減少率約為每年2.5%，是正常每年0.6%的約4倍，術後5年較術前減少約11%，10年以上減少約18.7%。

Fuchs角膜內皮營養不良

這是一種體染色體顯性遺傳的雙側進行性內皮疾病，角膜中央出現滴狀角膜，並逐漸向周邊擴展⁴⁾。通常50歲以下無症狀，進展緩慢。隨著病情進展，內皮的屏障功能和泵功能均下降，導致水疱性角膜病變。

其他原因

雷射虹膜切開術後：氬雷射能量直接損傷內皮細胞。日本人窄角眼較多，術後內皮細胞減少成為問題。
角膜交聯術後：罕見的併發症包括遲發性角膜水腫。Vandevenne等人報告了一例進行性圓錐角膜在客製化交聯術後4個月出現微囊性角膜水腫的病例，內皮細胞密度從2,414 cells/mm²降至1,514 cells/mm²（減少37%），但1個月內自行消退⁵⁾。
藥物性：金剛烷胺（長期使用導致永久性損傷）、氯丙嗪、金製劑、ROCK抑制劑奈他舒地爾。Chu等人報告一名79歲女性在開始使用奈他舒地爾5天後角膜厚度從557 μm增至808 μm的嚴重水腫；停藥並使用高滲鹽水和類固醇眼藥水後4個月完全恢復⁶⁾。
中毒性眼前節症候群：由灌注液毒性或前房內藥物誤注入等引起的非感染性炎症。Arici等人報告了一例在無併發症的翼狀贅肉手術後出現瀰漫性角膜水腫的病例，懷疑是PVP-I的角膜內皮毒性所致。經密集地塞米松眼藥水治療，2週內消退，但1年後內皮細胞密度降至1,001 cells/mm²⁷⁾。
Soemmering環退化：白內障術後20-30年，殘留水晶體物質中的鈣化顆粒脫落並沉積在角膜內皮上。
外傷/產鉗分娩：Descemet膜破裂可進展為內皮功能障礙。出生時的損傷可能在長期過程中顯現。
ICE症候群（虹膜角膜內皮症候群）：單側，伴有虹膜萎縮、瞳孔偏位和周邊虹膜前粘連；異常內皮細胞在角膜後表面擴散導致水腫。
續發性青光眼：慢性眼壓升高增加內皮泵的負荷，長期加速內皮細胞減少。
長期佩戴隱形眼鏡：慢性缺氧導致內皮細胞形態異常（多形性、多形變），增加未來失代償的風險。
糖尿病：導致內皮細胞功能下降，增加術後併發症風險。

4. 診斷與檢查方法

ISRN Ophthalmol. 2014;2014:562062. Figure 4. PMCID: PMC3929380. License: CC BY.

前眼部OCT比較上皮下積液和角膜水腫改善前後的變化。這是顯示水疱性角膜病變層狀結構變化的代表性影像。

水疱性角膜病變的診斷基於臨床發現，輔助檢查評估內皮功能和水腫程度。

裂隙燈顯微鏡檢查

這是最基本的檢查。透過徹照法評估角膜混濁的範圍和深度，透過鞏膜散射法確認上皮水腫的擴散。使用鏡面反射法，在Fuchs相關病例中可觀察到內皮的錘擊樣外觀。

水腫模式有助於推斷病因。瀰漫性水腫提示TASS或藥物毒性，局部水腫提示Descemet膜剝離或器械接觸，盤狀水腫提示疱疹性角膜內皮炎。角膜移植眼中，扇形水腫和角膜後沉著物（Khodadoust線）提示排斥反應。

鏡面顯微鏡檢查

這是評估角膜內皮細胞密度和形態的核心檢查。

指標	正常值	異常值
細胞密度	依年齡為2,200–4,000 cells/mm²	低於500 cells/mm²時難以維持透明性
CV值（變異係數）	0.2～0.3	0.35以上
六角形細胞出現率	60～70%	50%以下

在輕症病例中，它對術前評估有用，但在嚴重水腫的病例中，成像變得困難。在這種情況下，接觸型鏡面顯微鏡或共聚焦顯微鏡是有用的。

角膜厚度測量（角膜測厚）

它對水腫的定量評估至關重要。超音波角膜測厚是一種快速且標準的檢查，而眼前段OCT和Scheimpflug成像可以非接觸地測量多個部位⁹⁾。

眼前段光學相干斷層掃描（OCT）

它可以高解析度顯示角膜各層，詳細評估上皮下大皰的範圍、基質增厚和Descemet膜異常。它有助於識別裂隙燈難以確認的結構異常⁹⁾。特別是，它可以廣泛應用於術後評估、Descemet膜剝離的檢測、上皮水腫範圍的評估以及移植物粘附狀態的確認。眼前段OCT是非接觸式的，對患者負擔小，也適合縱向觀察。

共聚焦顯微鏡

在嚴重角膜水腫且鏡面顯微鏡評估困難的病例中，共聚焦顯微鏡是有用的。它可以直接觀察角膜內皮細胞形態，評估細胞密度和多形性。在研究用途中，它也用于觀察神經叢、角膜細胞和免疫細胞。

內皮細胞密度的年齡相關變化和術前評估

在接受白內障手術的老年患者中，除了與年齡相關的自然減少外，並存的全身疾病和既往眼科手術或外傷史也會影響內皮細胞的狀態。根據術前獲得的鏡面顯微鏡結果，估計手術預後和發生大皰性角膜病變的風險。特別是在內皮細胞密度≤1,000 cells/mm²、CV≥0.4、六角形細胞出現率<40%的病例中，術後失代償的風險很高，需要手術方式的調整，如充分使用粘彈劑、最小化超音波能量以及處理硬核。

鑑別診斷

懷疑水疱性角膜病變時，以下鑑別診斷很重要。

Fuchs角膜內皮營養不良：有無滴狀角膜、家族史、雙眼性
後部多形性角膜營養不良（PPCD）：體染色體顯性遺傳、水疱樣病變
虹膜角膜內皮（ICE）症候群：單眼性、伴有虹膜萎縮和瞳孔偏位
疱疹性或巨細胞病毒性角膜內皮炎：通過房水PCR確診
圓錐角膜急性水腫：根據病史可判斷
急性閉角型青光眼後的角膜水腫：發作史和對側眼檢查
角膜移植後的內皮型排斥反應：Khodadoust線、移植史

5. 標準治療方法

水疱性角膜病變的治療根據內皮損傷的可逆性和視功能需求，結合內科治療和外科治療。

治療基本方針

治療以「去除病因」、「保護和恢復內皮功能」、「減輕水腫和疼痛」、「恢復視功能」為四大支柱。在內皮損傷可逆階段（炎症性、藥物性、術後一過性），消除病因有望減輕水腫。在不可逆階段，以保守治療的對症處理和外科治療的根治為主。

內科（保守）治療

作為內皮移植前的過渡，或手術困難病例的對症治療進行。

5%氯化鈉點眼液/6%氯化鈉眼藥膏：使淚液層高張，透過滲透壓將角膜中的水分吸出。睡前塗抹藥膏有助於抑制夜間水腫累積。效果僅限於上皮水腫，對實質水腫效果有限。
治療用軟式隱形眼鏡（BCL）：有助於緩解上皮水皰破裂引起的疼痛。由於存在感染性角膜炎的風險，建議定期觀察和預防性使用抗生素點眼液。
類固醇點眼液：用於發炎相關的情況。可能增強內皮Na⁺/K⁺-ATP酶幫浦活性。
降眼壓藥物：用於眼壓升高的情況。但局部使用碳酸酐酶抑制劑可能干擾內皮幫浦功能，因此在內皮功能不全時不作為首選。前列腺素類藥物可能誘發發炎，需謹慎使用。
吹風機法：早晨用吹風機的熱風對著角膜表面吹，促進蒸發，加速日間視力改善的簡易方法。
羊膜移植/前基質穿刺（ASP）：旨在透過促進表層上皮再生來緩解難治性疼痛。

ROCK抑制劑點眼液的新藥物治療

Rho相關捲曲螺旋形成激酶（ROCK）抑制劑可促進角膜內皮細胞的增殖、遷移和黏附，並抑制凋亡。Erdinest等人報告，對常規保守治療無效的3例PBK患者，使用利帕舒地爾0.4%點眼液每日3次，持續3-11個月，所有病例均顯示中央角膜厚度減少和矯正視力改善，避免了角膜移植¹⁰⁾。病例3在治療11個月後，實質混濁完全消失，中央角膜厚度從582μm降至540μm，視力從0.3 logMAR改善至0.04 logMAR。

此外，有報導稱，在高風險眼白內障術後12個月，圍手術期使用利帕舒地爾的內皮細胞丟失率在利帕舒地爾組為4.5%，而對照組為12.8%，提示其可能具有預防性用途¹⁾。

手術治療（首選）

角膜內皮不可逆功能障礙的根治性治療是角膜移植。

角膜內皮移植術（DSAEK·DMEK）

DSAEK：移植捐贈角膜的內皮層和50-100μm的後部基質。無縫線，引起的散光小，抗外傷能力強。

超薄DSAEK（UT-DSAEK）：將植片厚度減薄至130μm以下，旨在達到接近DMEK的視力效果。

DMEK：僅選擇性移植Descemet膜和內皮層。視力恢復快且良好，排斥反應率低。

適應症：原則上應為人工水晶體眼，且實質混濁不嚴重的病例適用。無虹膜或廣泛虹膜前粘連者適應症受限。

穿透性角膜移植術（PK）

適應症：適用於實質疤痕或血管侵入嚴重，僅行內皮移植無法改善視力的病例。

特點：術後排斥反應風險高於內皮移植，需長期使用類固醇眼藥水管理。

注意事項：術後角膜強度降低，鈍性外傷易導致傷口裂開。

DMEK與超薄DSAEK的證據

Sela等人的統合分析（8項研究，包括3項RCT、2項對側眼研究和3項隊列研究；376隻眼：DMEK 187隻，UT-DSAEK 189隻）顯示，12個月時logMAR BCVA在DMEK組顯著較佳（平均差−0.06，95%信賴區間−0.10至−0.02）⁸⁾。然而，需要再次注氣（rebubbling）的頻率在DMEK組為19.79%，UT-DSAEK組為8.99%，DMEK組顯著較高（OR 2.76，95%信賴區間1.46–5.22）⁸⁾。有趣的是，當DSAEK植片厚度小於70 μm時，BCVA無顯著差異，提示薄層化可能縮小兩種術式的差距⁸⁾。

指標	PK	DSAEK/UT-DSAEK	DMEK
12個月BCVA	恢復慢	UT-DSAEK良好	最佳⁸⁾
再次注氣（空氣再注入）	不需要	約9%	約20%⁸⁾
5年排斥反應率	約22%	約22%	約2.8%⁹⁾
植片脫離率	低	中等	相對較高^3,9)
術後抗外傷能力	低	良好	良好

術後6個月仍無改善的水腫病例被判斷為內皮失代償，適合進行角膜內皮移植⁹⁾。在小角膜或殘留前房型人工水晶體等複雜眼中也可實施DSAEK，有報告稱無需更換人工水晶體即可獲得良好的視力恢復³⁾。

手術方式的選擇與術後管理

DMEK和DSAEK的選擇基於患者是否存在複雜眼、術者經驗、預期視力預後和術後管理體系。在複雜眼（廣泛虹膜缺損、前房型人工水晶體、玻璃體手術史、青光眼引流管植入眼、無水晶體眼）中，移植片的展開和定位困難，因此DSAEK（或超薄DSAEK）更安全^3,8)。另一方面，在無併發症的病例中，DMEK具有早期視力恢復和低排斥反應率的優點⁹⁾。

術後管理中，使用空氣或氣體（SF6、C3F8等）進行前房填塞，使移植片與後部基質緊密貼合。患者術後需保持仰臥位數天，若發生移植片脫離，則進行空氣再注入（rebubbling）。術後類固醇眼藥水持續使用數月至一年以上以預防排斥，之後轉為低劑量維持治療。

培養角膜內皮細胞前房內注射療法（源自日本的再生醫療）

Kinoshita等人開發了一種將培養的人角膜內皮細胞與ROCK抑制劑Y-27632一起注入前房的方法。據報導，在大皰性角膜病變的11隻眼中，10隻眼在5年後仍保持角膜透明，平均內皮細胞密度為1,257 cells/mm²¹⁴⁾。該療法在日本經過II/III期臨床試驗後於2022年獲得生產銷售批准，作為彌補捐贈角膜不足的再生醫療而受到國際關注^1,14)。

該療法的步驟包括從捐贈角膜分離和培養內皮細胞，並將含有ROCK抑制劑Y-27632的細胞懸浮液注入前房。注入後，患者保持俯臥位（臉朝下）數小時，使細胞在重力作用下沉降並粘附於角膜內皮面。與傳統的角膜內皮移植術相比，該療法切口更小，且一個捐贈角膜可治療多例患者，因此在有效利用捐贈角膜方面也具有重要意義。

治療選擇思路

治療方案根據水腫進展程度、內皮細胞密度、視功能需求、合併症、全身狀況和患者意願綜合判斷決定。輕度和早期病例採用保守治療或ROCK抑制劑眼藥水觀察，中度和進展期病例考慮內皮移植。伴有實質混濁或血管侵入的進展期病例選擇全層角膜移植。即使符合手術適應症的病例，若以疼痛為主訴且視力預後不佳，羊膜移植或治療性PTK的對症治療是有用的。

輔助及對症治療

對於視力無改善希望且因水泡導致劇烈疼痛的病例，可選擇前基質穿刺（ASP）、治療性準分子雷射角膜切除術（PTK）、羊膜移植等以緩解疼痛。

Q 使用ROCK抑制劑眼藥水可以避免角膜移植嗎？

對於輕中度水泡性角膜病變，有報告指出使用ROCK抑制劑（利帕舒地爾）眼藥水可改善角膜水腫，延遲或避免角膜移植。但對於內皮細胞嚴重減少的進展期病例，效果有限。目前ROCK抑制劑眼藥水尚未確立為標準治療，根治療法仍以角膜內皮移植為主。請與主治醫師商量，選擇適合個別病情的治療。

Q 在日本可以接受培養角膜內皮細胞注射療法嗎？

是的，2022年日本批准了培養角膜內皮細胞注射療法的生產和銷售。但可實施的設施有限，且有相應的適應症和標準。並非所有水泡性角膜病變患者都適用，需與主治醫師商量判斷是否可行。在角膜捐贈嚴重短缺的情況下，作為日本本土的再生醫療，其發展備受期待。

6. 病理生理學·詳細發病機轉

角膜透明性的維持機制

角膜透過維持約78%的含水量來保持透明性（脫水狀態）。這種相對脫水狀態由以下五個因素的平衡維持。

基質膨脹壓（SP）：約50 mmHg。角膜基質中的糖胺聚醣透過陰離子排斥使組織擴張，產生向內吸引液體的作用。
上皮屏障功能：上皮的緊密連接對水流入的阻力約為角膜內皮的2倍。
內皮幫浦功能：透過主動運輸將液體從角膜基質排入房水。
淚液蒸發：透過滲透壓從角膜表面抽出水分。
眼壓（IOP）：當眼壓超過基質膨脹壓時，會發生液體向前移動。

泵漏機制與Na⁺/K⁺-ATP酶

角膜內皮的水分調節由Maurice提出的泵漏機制解釋。內皮細胞通過一級和二級主動運輸機制驅動從角膜基質到前房的淨離子流，形成滲透壓梯度。這種泵功能主要依賴於HCO₃⁻和Cl⁻，Na⁺/K⁺-ATP酶扮演核心角色¹¹⁾。

健康眼的吸水壓IP表示為IP = IOP − SP，通常為約−35至−45 mmHg的負壓。內皮功能障礙時，基質水分增加，SP下降；進一步進展時，SP低於IOP，IP轉為正壓。正壓狀態下，水分從基質被泵向上皮側，形成上皮水腫和水皰。另一方面，高眼壓（超過約50 mmHg）時，即使內皮健康，房水也可能被推入上皮層引起上皮水腫，但此時SP不變，不伴有基質水腫。

Fuchs角膜內皮營養不良的惡性循環

根據Tone等人的報告，Fuchs角膜內皮營養不良早期可見Na⁺/K⁺-ATP酶密度的代償性增加，但隨著病情進展逐漸下降¹¹⁾。即時PCR檢測到進展期病例中Na⁺/K⁺-ATP酶密度顯著下調，同時MCT1和MCT4下調，證實內皮泵功能衰竭。角膜內皮通透性增加（屏障功能障礙）也被證明先於泵功能障礙發生¹¹⁾。

白內障手術導致內皮損傷的機制

白內障術後內皮細胞減少由多種機制引起。術中器械或IOL接觸、超音波能量造成的機械性和物理性損傷是主要原因；虹膜損傷會升高前房內發炎細胞因子濃度，加速長期內皮細胞減少^1,2)。

在IOL存在的情況下發生角膜水腫時，即使存在角膜內皮滴狀物，也定義為PBK。與Fuchs角膜內皮營養不良不同，PBK的角膜水腫往往從周邊開始並向中央進展。

角膜內皮細胞密度的閾值

當角膜內皮細胞密度低於約2,000 cells/mm²時，通透性逐漸增加，但通過代償性泵機制，在約500–400 cells/mm²之前仍能維持去腫脹狀態。低於此閾值時，很可能進展為大皰性角膜病變。但閾值存在個體差異，相同細胞密度下是否發生水腫取決於個體內皮功能。

內皮細胞的創傷癒合與代償機制

角膜內皮細胞在前房環境中實際上不進行細胞分裂，當出現缺損時，透過周圍細胞的擴大和遷移來覆蓋。在此修復過程中，細胞面積增加，形狀的異形性（pleomorphism）和大小不均（polymegethism）變得顯著。透過鏡面顯微鏡，這些變化被定量評估為CV值（變異係數）升高和六角形細胞出現率降低。在細胞密度較高時，幫浦功能得以維持，但一旦達到代償極限，就會迅速轉向水腫。內皮功能下降有時先於密度下降，僅憑密度的絕對值無法完全預測水疱性角膜病變的發生。

發炎性細胞激素與內皮損傷

白內障手術及其他內眼手術後的慢性內皮細胞減少與前房內的發炎性細胞激素（TNF-α、IL-1、IL-6）有關。這些細胞激素誘導內皮細胞凋亡，降低屏障功能和幫浦功能。術後遷延性發炎是PBK的重要風險因子¹⁾。

7. 最新研究與未來展望

EndoArt 人工內皮層

EndoArt（EyeYon Medical公司）是一種直徑6.0毫米、厚度50微米的穹頂形人工內皮層，貼合角膜後表面曲率。由親水性丙烯酸材料製成，採用類似DMEK的技術植入前房。由於是非生物材料，無需免疫抑制治療，可長期保存。Auffarth等人報告了兩例慢性角膜水腫患者移植EndoArt的情況，角膜厚度從病例1的730微米降至526微米，病例2的761微米降至457微米，並在17個月時保持穩定¹²⁾。已獲得美國FDA突破性療法認定，預計將應用於複雜眼（無虹膜、玻璃體切除術後、引流管植入眼）。

僅後彈力層剝離術（DSO）

DSO是一種僅移除中央Descemet膜的手術方式，透過周邊健康內皮細胞向中央遷移和再生來消退角膜水腫。早期Fuchs角膜內皮營養不良是其主要適應症，但近年來也有報告將其應用於MIGS管接觸等局限性角膜水腫。Khan和Lin報告了一例因MIGS裝置取出後Descemet膜剝離導致角膜水腫而施行DSO的病例，偏心性descemetorrhexis後6週水腫消退，中央角膜內皮細胞密度從無法檢測恢復到975 cells/mm²¹³⁾。ROCK抑制劑眼藥水（利帕舒地爾、奈他舒地爾）作為輔助治療也在研究中。

基因治療與分子標靶治療

針對Fuchs角膜內皮營養不良，靶向TCF4基因CTG重複擴增的反義寡核苷酸以及靶向氧化壓力路徑的分子治療正處於基礎研究階段。氧化壓力路徑異常（Nrf2/NQO1訊號下降、粒線體功能障礙）已被證明與細胞死亡有關，粒線體保護劑和抗氧化劑的應用正在研究中。

細胞製劑與再生醫學的發展

除了日本首創的培養角膜內皮細胞注射療法外，其他國家也在推進使用iPS細胞和幹細胞來源的角膜內皮細胞的研究。這種方法有可能用一隻捐贈角膜治療多隻眼睛，有望解決全球角膜捐贈短缺問題^1,14)。此外，關於ROCK抑制劑的長期療效和安全性、內皮細胞遷移的定量評估以及最佳濃度和給藥時間的臨床試驗正在進行中。

生物標記與預後預測

對於水疱性角膜病變的進展預測和治療反應評估，正在研究中央角膜厚度的隨時間變化、內皮細胞密度、前段OCT檢測上皮水腫和微囊、淚液細胞因子濃度等。透過提高術前評估的準確性，有望早期為每位患者確定最佳治療策略（繼續保守治療、ROCK抑制劑眼藥水、內皮移植、PK）。

患者報告結果與生活品質評估

水疱性角膜病變常雙眼進展，對日常生活視功能的影響巨大。早晨視力下降會妨礙家務和通勤，進展後閱讀、駕駛和精細工作變得困難。近年來，術前術後評估視功能相關患者報告結果（PROMs）的嘗試正在推進，客觀掌握視功能相關生活品質的改善程度正被用作治療選擇的指標⁸⁾。內皮移植前後使用Visual Function Questionnaire-14和NEI VFQ-25進行的生活品質評估顯示，DMEK組的改善程度更大⁸⁾。

未來展望

水疱性角膜病變的治療正從使用捐贈角膜的全層或內皮移植，轉向選擇性細胞治療、藥物治療和人工內皮裝置，日趨多樣化。日本首創的培養角膜內皮細胞前房內注射療法是這方面的先驅，作為解決全球角膜捐贈短缺問題的方案而備受關注。隨著ROCK抑制劑眼藥水應用範圍的擴大、EndoArt的臨床普及、DSO適應症的擴展以及基因治療的實用化，預計未來十年治療選擇將進一步增加。透過早期診斷和階段性治療策略的建立，目標是減少角膜移植的需求，大幅改善患者的視覺功能和生活品質。

8. 參考文獻

Jukić A, Pavan J, Čapić Ivančić B, et al. RhoKinase (ROCK) Inhibition as a Therapeutic Strategy for Pseudophakic Bullous Keratopathy: A Comprehensive Review. J Clin Med. 2025;14(17):6093.
European Society of Cataract and Refractive Surgeons. ESCRS Clinical Guidelines for Cataract Surgery. 2024.
Singhal A, Kaushik J, Singh A, et al. Descemet Stripping Endothelial Keratoplasty in Microcornea for Pseudophakic Bullous Keratopathy With Anterior Chamber Intraocular Lens. Cureus. 2021;13(11):e19262.
Matthaei M, Hribek A, Clahsen T, Bachmann B, Cursiefen C, Jun AS. Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy: Clinical, Genetic, Pathophysiologic, and Therapeutic Aspects. Annu Rev Vis Sci. 2019;5:151-175.
Vandevenne MMS, Berendschot TTJM, Visser N, Dickman MM, Nuijts RMMA. Late-onset corneal edema after customized crosslinking for progressive keratoconus. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;35:102090.
Chu MJ, Song M, Palmares T, Song A, Song J. Rhopressa-induced corneal edema: a case report. J Med Case Rep. 2021;15:182.
Arici C, Mergen B, Kılıçarslan O, Ağaçhan A, Tülü Aygün B, Özdamar A. Diffuse corneal edema after uneventful pterygium surgery: toxic anterior segment syndrome or toxic keratopathy? Turk J Ophthalmol. 2022;52:69-71.
Sela TC, Iflah M, Muhsen K, Zahavi A. Descemet membrane endothelial keratoplasty compared with ultrathin Descemet stripping automated endothelial keratoplasty: a meta-analysis. BMJ Open Ophthalmol. 2023;8:e001397.
American Academy of Ophthalmology Cornea/External Disease PPP Panel. Corneal Edema and Opacification Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2019.
Erdinest N, Shemesh N, Weill Y, et al. Managing pseudophakic bullous keratopathy with a topical rho kinase inhibitor: a case series. J Med Case Rep. 2025;19:214.
Tone SO, Kocaba V, Böhm M, Wylegala A, White TL, Jurkunas UV. Fuchs endothelial corneal dystrophy: the vicious cycle of Fuchs pathogenesis. Prog Retin Eye Res. 2021;80:100863.
Auffarth GU, Son HS, Koch M, et al. Implantation of an artificial endothelial layer for treatment of chronic corneal edema. Cornea. 2021;40:1633-1638.
Khan NC, Lin CC. Descemet stripping only for Descemet’s membrane detachment and sectoral corneal edema. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023;29:101784.
Kinoshita S, Koizumi N, Okumura N, et al. Injection of Cultured Cells with a ROCK Inhibitor for Bullous Keratopathy. N Engl J Med. 2018;378(11):995-1003.