福克斯角膜內皮失養症

Fuchs角膜內皮營養不良（FECD）是一種雙眼性的角膜內皮細胞異常，表現為角膜中央出現滴狀角膜（guttae），並逐漸向周邊擴展。
當內皮細胞的屏障和幫浦功能下降時，會導致角膜基質和上皮水腫，最終發展為水疱性角膜病變。
主要為體染色體顯性遺傳，TCF4基因的CTG三核苷酸重複擴增是主要原因之一（佔患者的26%～79%，因種族而異）^1,8)。
女性多見（男女比例1:4），症狀在50～60歲顯現。日本人由於內皮細胞密度高於白人，發病往往較晚。
根治性治療是角膜內皮移植術（DMEK或DSAEK）。在日本，DSAEK自2009年起納入健保，DMEK自2016年起納入健保。
選擇性剝離Descemet膜的Descemetorhexis（DSO）聯合ROCK抑制劑點眼液（利帕舒地爾）作為一種新選擇備受關注¹⁴⁾。
它是全球角膜移植的最常見原因之一^1,6)。

1. 什麼是Fuchs角膜內皮營養不良？

Fuchs角膜內皮營養不良（FECD）是一種雙眼性角膜內皮細胞異常的進行性疾病。1910年，Ernst Fuchs首次將13例病例報告為「dystrophia epithelialis corneae」，後來被確認為內皮疾病，並得名¹⁾。

角膜中央內皮面出現滴狀角膜（guttae/guttata），並逐漸向周邊擴散。當內皮細胞的屏障和幫浦功能（Na⁺/K⁺-ATP酶）下降時，會出現角膜基質水腫，進而發展為上皮水腫和水疱形成。Descemet膜增厚和不規則導致角膜透明性喪失。

歷史與分類定位

在IC3D（國際角膜營養不良分類）第2版（Weiss 2015）中，FECD被歸類為「角膜內皮營養不良」類別¹⁵⁾。根據發病年齡大致分為以下兩型。

早發型（FECD1）：幼年至青年期發病。主要由編碼VIII型膠原α2鏈的COL8A2基因（1p34.3-p32.3）的點突變（L450W、Q455K等）引起¹⁾。
晚發型（FECD2及以後）：在50至60歲期間緩慢發病。最常見原因是TCF4基因的CTG三核苷酸重複擴增（在歐美人群中占79%）¹⁾。

流行病學（日本與國際比較）

指標	數值	來源
白內障術前患者滴狀角膜發生率	1.2%	國內多中心調查
日本Kumejima研究40歲以上盛行率	4.1%	Higa 2011⁷⁾
日本女性盛行率（40歲以上）	5.8%	Higa 2011⁷⁾
日本：男性盛行率（40歲以上）	2.4%	Higa 2011⁷⁾
冰島：雷克雅維克眼研究，55歲以上	女性11%，男性7%	Zoega 2006¹⁰⁾
性別比（國際）	2.5:1至3.5:1（女性居多）	Matthaei 2019¹⁾
日本人中TCF4重複擴增的頻率	47例中12例（26%）	Nakano 2015⁸⁾

身為黃種人的日本人，與白種人和黑種人相比，FECD的發生率往往較低。然而，隨著日本社會高齡化，預計未來病例數會進一步增加。日本人的角膜內皮細胞密度高於白人，因此被認為發病相對較晚。

在常伴有窄前房角的日本人中，雷射虹膜切開術（LI）後內皮細胞減少的病例並不少見，因此早期發現FECD需要特別注意。

Q 發生的頻率有多高？

在沖繩久米島進行的居民研究（Kumejima Study）中，40歲以上者有4.1%檢測到角膜滴狀贅疣（corneal guttae）。女性為5.8%，男性為2.4%⁷⁾。國內數據也顯示，接受白內障術前檢查的患者中有1.2%出現滴狀角膜。據報導，日本人發生率低於歐美人，但隨著高齡化社會的發展，發生率有增加趨勢。

2. 主要症狀與臨床所見

Fuchs角膜內皮營養不良的裂隙燈、鏡面顯微鏡和AS-OCT影像，顯示角膜內皮滴狀贅疣和後表面高反射徵象。

Iovino C, et al. Corneal endothelium features in Fuchs’ Endothelial Corneal Dystrophy: A preliminary 3D anterior segment optical coherence tomography study. PLoS One. 2018. Figure 2. PMCID: PMC6264151. License: CC BY.

顯示Fuchs角膜內皮營養不良角膜內皮異常的複合影像。裂隙燈下可見錘擊金屬樣外觀，鏡面顯微鏡和AS-OCT顯示內皮細胞消失和角膜後表面高反射點。

自覺症狀

通常，50歲以下患者無症狀。症狀隨水腫程度緩慢進展。

晨間霧視：夜間閉眼使角膜水腫加重，起床時視力最差。白天睜眼後水腫改善，傍晚視力恢復，這是特徵性模式¹⁾。
全天視力下降：水腫嚴重時，全天視力均下降²⁾。
畏光和眩光：因Descemet膜不規則導致光散射而加重¹⁾。
眼痛和流淚：嚴重上皮水腫形成水皰，水皰破裂引起劇烈眼痛和流淚¹⁾。

臨床所見（醫師檢查確認的所見）

裂隙燈顯微鏡檢查是基礎。結合直接照明、後方散射照明和鏡面反射法進行觀察。

Grade 0-1（無至輕度）

所見：中央部12個或以下（Grade 0）或超過12個非融合性滴狀贅疣（Grade 1）

症狀：通常無症狀。鏡面顯微鏡下檢測為暗點。

2-3級（中度）

所見: 中央1-5毫米融合性滴狀角膜。輕度錘擊金屬樣外觀。

症狀: 早晨視力模糊。鏡面顯微鏡下內皮影像不清晰。

4級（重度）

所見: 中央超過5毫米廣泛融合性滴狀角膜。伴有色素沉著的錘擊金屬樣外觀。

症狀: 從早晨到日間持續視力模糊和畏光。

4級+水腫（極重度）

所見: 基質水腫、上皮水腫和水疱形成。角膜明顯混濁。

症狀: 全天嚴重視力下降、眼痛和流淚。生活品質顯著下降。

該臨床分期基於Krachmer等人（1978年）的改良分類⁵⁾。

裂隙燈檢查所見細節:

角膜滴狀物（guttae）: 變性的內皮細胞產生的異常膠原樣物質從Descemet膜後表面半球形向前房突出。表現為角膜後表面的灰白色或褐色顆粒狀物。
錘擊金屬樣外觀: 滴狀物融合增多並伴有色素沉著形成的特徵性外觀。在鏡面反射法下觀察最清晰。
角膜水腫: 按Descemet膜不規則→基質腫脹（基質水腫）→上皮下液體積聚（上皮水腫）的順序進展。

Q 為什麼早晨看不清，白天卻能看清？

健康的角膜透過內皮細胞不斷將水分泵入前房來保持透明。在FECD中，由於內皮泵功能下降，睡眠時（閉眼時）水分蒸發也停止，早晨角膜水腫最嚴重，霧視加重。睜眼時角膜表面水分蒸發，白天水腫有所改善，視力恢復。隨著疾病進展，這種日間波動消失，全天持續霧視。

3. 原因與風險因素

遺傳因素

FECD主要為體染色體顯性遺傳，但外顯率和表現度存在變異，部分病例無明確家族史。

主要致病基因:

TCF4 基因（18q21.2）: CTG三核苷酸重複（CTG18.1）擴增是最常見原因。重複次數超過50次被認為致病，在歐美FECD患者中檢出率約79%^1,9)。47例日本FECD患者中12例（26%）存在該擴增，低於歐美人群⁸⁾。在歐美患者中與嚴重程度相關，但在日本患者中相關性較弱¹⁾。
COL8A2 基因（1p34.3-p32.3）: 編碼VIII型膠原α2鏈。點突變如L450W、Q455K、Q455V導致早發型FECD（FECD1）¹⁾。
其他候選基因: 已報導 SLC4A11, TCF8/ZEB1, AGBL1, LOXHD1, TGFBI, CLU 等¹⁾。

在日本患者中，TCF4 重複擴增的頻率低於歐美人群，因此需要闡明其他遺傳背景⁸⁾。

非遺傳風險因素

女性: 發病風險較高，國際男女比為2.5:1至3.5:1^1,2)
年齡增長: 症狀在50至60歲期間顯現¹⁾
家族史: 一級親屬中有患者時風險增加²⁾
吸菸: 透過增加氧化壓力促進發病²⁾
糖尿病: 代謝紊亂影響內皮細胞²⁾
眼部背景疾病：偽剝落症候群（PEX）、窄角眼、雷射虹膜切開術（LI）後內皮減少
全身合併症：已有報告與強直性肌肉失養症1型（DM1）相關¹⁾

Q 會遺傳嗎？對孩子有影響嗎？

FECD主要為體染色體顯性遺傳。理論上，遺傳給孩子的機率為50%。但發病年齡和嚴重程度差異很大（不完全外顯率），許多攜帶基因者終身僅有極輕微症狀。特別是，日本人中TCF4基因異常的比例低於西方國家⁸⁾，遺傳背景可能不同。如有疑慮，建議諮詢遺傳專科醫師。

4. 診斷與檢查方法

日本尚無統一的診斷標準，但透過以下檢查組合進行臨床診斷。

裂隙燈顯微鏡檢查

使用直接照明法評估角膜後表面的滴狀贅疣和水腫。
鏡面反射法最為重要，對於確認錘擊金屬樣外觀不可或缺。
使用後散射照明了解實質水腫和混濁的程度。
注意：日本人的角膜內皮細胞密度高於白人，因此即使內皮減少程度相同，症狀也可能不明顯。

鏡面顯微鏡（鏡面反射型內皮細胞拍攝裝置）

這是診斷和追蹤FECD最重要的檢查。

參數	正常值	異常閾值
內皮細胞密度（新生兒期）	3,500～4,000 cells/mm²	—
內皮細胞密度（20多歲）	2,700 cells/mm²	—
內皮細胞密度（70歲以上）	平均約 2,200 個細胞/mm²	—
維持透明性的最低密度	—	400～500 cells/mm² 以下
CV值（變異係數）	0.2～0.3	≥ 0.35
六角形細胞出現率（hexagonality）	60〜70%	≤ 50%

暗點（dark spot）：guttae 的隆起偏離鏡面反射平面，在鏡面反射影像上觀察為黑色圓形區域。這並非內皮細胞實際缺失，而是因為隆起導致細胞不在同一平面上而無法顯示。
在高度水腫或混濁的病例中，接觸型鏡面顯微鏡比非接觸型更有用，可獲得更大範圍、更清晰的內皮影像。
正常內皮細胞年減少率為0.5%/年。白內障術後為2%/年，青光眼術後為10%/年，加速減少。

其他檢查

共軛焦顯微鏡：可分層觀察角膜全層。可評估guttae的形態和Descemet膜的細節¹⁾。
前段OCT：可非侵入性定量角膜厚度、Descemet膜增厚和上皮下水腫¹⁾。
超音波角膜厚度測量（角膜厚度測量）：術前評估的黃金標準。中央角膜厚度>640 μm是術後角膜代償不全風險增加的指標¹⁾。
Scheimpflug成像：可評估中央與周邊厚度比¹⁾。
改良Krachmer分類（Krachmer et al. 1978）⁵⁾：用於分期和手術適應症的判斷。

鑑別診斷

疾病	鑑別要點
後部多形性角膜失養症（PPCD）	AD遺傳，雙眼性，Descemet膜帶狀/水泡樣混濁。基因：PPCD1（20p11.2-q11.2）、PPCD2（COL8A2）、PPCD3（ZEB1）
先天性遺傳性角膜內皮失養症（CHED）	AR遺傳（SLC4A11突變），出生至嬰兒期發病，出生時即有角膜水腫和混濁
人工水晶體性水泡性角膜病變（PBK）	白內障術後內皮損傷。無guttae，有手術史
假性剝落症候群角膜病變	PEX物質沉積，眼壓升高，水晶體前囊PEX物質是鑑別關鍵
虹膜角膜內皮（ICE）症候群	單眼性，伴有虹膜萎縮、前粘連和青光眼。無guttae
窄角眼的角膜內皮變化	可能出現滴狀角膜樣表現。透過眼壓和隅角形態鑑別

Q 什麼是鏡面顯微鏡？它能告訴我們什麼？

鏡面顯微鏡（鏡面反射型內皮細胞攝影裝置）是一種利用特殊光反射非侵入性拍攝和測量角膜最內層內皮細胞的設備。檢查測量內皮細胞數量（細胞密度）、大小變異（CV值）和形狀均勻性（六角形細胞比例）。在FECD中，guttae表現為黑點（暗點），有助於評估疾病分期。拍攝只需幾分鐘，無痛。

5. 標準治療方法

治療目標是恢復角膜透明度和維持視力。根據病期選擇對症治療或手術治療。

對症治療（藥物治療）

旨在手術前緩解症狀。不能恢復內皮細胞數量或抑制病情進展。

5%高滲鹽水點眼液/眼膏：利用滲透壓差從角膜中吸取水分，減輕水腫。主要用於緩解晨間霧視。
治療性隱形眼鏡：用於減輕水皰破裂引起的眼痛和流淚。
用吹風機乾燥角膜：將暖風吹向閉著的眼睛，促進角膜表面水分蒸發¹⁾。可暫時改善水腫。

手術治療（根治性治療）

DMEK（後彈力層角膜內皮移植術）

移植物：僅後彈力層+內皮（厚度約15 μm）

特點：2006年Melles首次報告¹¹⁾。視力恢復快，排斥率低。需要熟練的手術者。

日本保險適用：2016年起

DSAEK（後彈力層剝離自動角膜內皮移植術）

移植物：薄層基質+後彈力層+內皮（厚度50–150 μm）

特點：超薄型（UT-DSAEK <130 μm）、奈米薄型（<70 μm）可獲得接近DMEK的視力效果。操作簡便，學習曲線短^4,12)。

日本保險適用：2009年起

PKP（全層角膜移植）

移植片: 全層角膜（直徑7.0–8.5 mm）

特點: 經典選擇。縫合、散光管理及長期排斥風險為挑戰。在FECD領域，正逐漸被內皮移植術取代。

DSO（不聯合內皮移植的Descemet膜剝離術）

操作: 僅選擇性剝離中央4 mm的Descemet膜。無需移植片。

適應症: 殘留周邊內皮細胞能向中央遷移和增殖的病例。約75%可達角膜透明化¹⁴⁾。

ROCK抑制劑眼藥水: 術後併用利帕舒地爾可促進無反應病例的透明化¹⁴⁾。

DMEK vs UT-DSAEK 比較

指標	DMEK	UT-DSAEK	出處
12個月BCVA（logMAR差值）	−0.06（DMEK優勢）	—	Sela 2023統合分析³⁾
20/25以上達成率	66%	33%（p=0.02）	Dunker 2020 RCT⁴⁾
再次氣泡注入的OR	—	2.76（DSAEK優勢）	Sela 2023³⁾
12個月ECD	無差異	無差異	Dunker 2020⁴⁾
植片厚度<70 μm	—	與DMEK視力無差異	Sela 2023³⁾

Sela等人（2023年）的統合分析（8項研究，376隻眼）顯示，12個月時的BCVA在DMEK組顯著較佳（−0.06 logMAR）³⁾。Dunker等人（2020年）的多中心RCT也顯示，DMEK達到20/25或以上的比例高於UT-DSAEK（66% vs 33%，p=0.02）⁴⁾。然而，對於移植片厚度小於70 μm的UT-DSAEK，與DMEK的差異縮小了³⁾。

培養人類角膜內皮細胞注射療法（京都協議）

京都大學研究團隊（Kinoshita 2018）開發了一種治療方法，將培養的健康捐贈者角膜內皮細胞與ROCK抑制劑（Y-27632）同時注入前房¹³⁾。

術後24週時，11隻眼中的10隻（91%）細胞密度恢復到超過1,000 cells/mm²
11隻眼中的10隻角膜厚度改善至<630 μm
無需移植片；可能用少量捐贈者細胞治療大量患者

ROCK抑制劑通過促進內皮細胞黏附、抑制凋亡和促進細胞週期進展來發揮作用¹³⁾。

與白內障手術合併

FECD常合併白內障，需要謹慎選擇手術時機和方法。

術前中央角膜厚度>640 μm表示單獨白內障手術後角膜失代償風險高，因此建議同時進行內皮移植^1,16)。
對於Krachmer分級2.5~4級，約20%的病例在單獨白內障手術後需要內皮移植，因此建議同時手術¹⁾。
術中採用軟殼技術等使用黏彈性物質的內皮保護技術¹⁾。

Q DMEK和DSAEK應該選擇哪一個？

DMEK使用最薄的移植片（約15 μm），視力恢復更快，術後屈光變化較少。統合分析也顯示12個月時DMEK的BCVA較佳³⁾。另一方面，DSAEK的移植片操作稍容易，術者學習曲線較短，在國內也廣泛進行。超薄DSAEK（<70 μm）據報告可獲得與DMEK幾乎相當的視力結果³⁾。根據主治醫師的經驗、設施的經驗以及患者的角膜狀況綜合判斷選擇。兩者分別自2016年（DMEK）或2009年（DSAEK）起在國內獲得保險給付。

6. 病理生理學·詳細發病機轉

內皮細胞的進行性喪失與Descemet膜變化

正常角膜內皮細胞在前房內不會進行細胞分裂。當內皮缺損時，鄰近細胞會擴大並遷移以覆蓋缺損區域，因此細胞密度隨年齡增長而不可逆地下降。當低於400-500 cells/mm²時，維持角膜透明度變得困難。

在FECD中，變性的內皮細胞在Descemet膜後表面產生並沉積異常的膠原樣物質，形成guttae。Descemet膜增厚且不規則，形成進一步損害內皮功能的惡性循環。

惡性循環模型（Ong Tone 2021）²⁾

氧化壓力途徑：紫外線、吸菸和老化導致活性氧（ROS）產生 → 粒線體功能障礙 → 進一步ROS產生 → DNA損傷和凋亡
內質網（ER）壓力途徑：突變蛋白（如COL8A2）在內質網中積累 → 激活未摺疊蛋白反應（UPR） → 促進凋亡
內皮-間質轉化（EndMT）：內皮細胞轉化為纖維母細胞樣細胞 → 細胞外基質（ECM）異常沉積 → 促進guttae形成
guttae引起的繼發性壓力：guttae的機械性破壞和接觸壓力 → 剩餘內皮細胞進一步凋亡 → 加速惡性循環

老化、紫外線暴露和吸菸都會增加氧化壓力，成為惡性循環的入口²⁾。

TCF4 CTG重複擴增的分子機制¹⁾

核內RNA foci形成：從擴增的CTG重複序列轉錄的RNA在核內聚集形成foci。
MBNL1蛋白的隔離：RNA foci捕獲並隔離剪接因子MBNL1。
mRNA錯誤剪接：MBNL1功能喪失導致許多mRNA的異常剪接 → 內皮細胞功能障礙。
RAN轉譯：重複相關非ATG轉譯（RAN translation）產生毒性肽，損害內皮細胞。

泵和屏障功能障礙

角膜內皮的幫浦功能依賴於Na⁺/K⁺-ATP酶。當內皮細胞受損時，會經由以下途徑發生水腫。

內皮幫浦功能下降 → 房水向角膜基質移動 → 基質腫脹（基質水腫）
基質水腫加劇 → 上皮下液體蓄積 → 上皮水腫 → 水泡形成 → 破裂導致疼痛

如果眼壓升高（高眼壓）超過角膜基質的膨脹壓，即使內皮相對健康也可能發生上皮水腫，需注意。

7. 最新研究與未來展望

基因治療與分子標靶治療

反義寡核苷酸（ASO）療法：靶向TCF4 CTG重複序列衍生的RNA foci，旨在消除核內foci、釋放MBNL1、恢復正常剪接（Hu 2018, Zarouchlioti 2018）¹⁾。
氧化壓力減輕療法：NAC（N-乙醯半胱氨酸）、鋰、蘿蔔硫素等抗氧化藥物正在作為候選進行研究¹⁾。

再生醫學與細胞治療的普及

培養人類角膜內皮細胞注射療法（京都方案）的多中心推廣¹³⁾。有可能從少量捐贈角膜治療大量患者，有望解決捐贈不足問題。
ROCK抑制劑（利帕舒地爾、Y-27632）單獨或作為DSO後輔助治療的適應症擴展¹⁴⁾。

早期診斷與風險分層

結合基因型（TCF4重複次數）、性別、年齡、種族和吸菸史的早期診斷評分系統的開發研究¹⁾。
利用紫外線誘導的體內小鼠模型闡明病理機制和藥物篩選²⁾。

由於TCF4重複擴增在日本人群中的貢獻相對較小⁸⁾，闡明日本人特有的遺傳和環境背景是未來的重要課題。

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