福克斯角膜内皮营养不良

本疾病的要点

• Fuchs角膜内皮营养不良（FECD）是一种双眼性的角膜内皮细胞异常，表现为角膜中央出现滴状角膜（guttae），并逐渐向周边扩展。
• 当内皮细胞的屏障和泵功能下降时，会导致角膜基质和上皮水肿，最终发展为大疱性角膜病变。
• 主要为常染色体显性遗传，TCF4基因的CTG三核苷酸重复扩增是主要原因之一（占患者的26%～79%，因种族而异）^1,8)。
• 女性多见（男女比例1:4），症状在50～60岁显现。日本人由于内皮细胞密度高于白人，发病往往较晚。
• 根治性治疗是角膜内皮移植术（DMEK或DSAEK）。在日本，DSAEK自2009年起纳入医保，DMEK自2016年起纳入医保。
• 选择性剥离Descemet膜的Descemetorhexis（DSO）联合ROCK抑制剂滴眼液（利帕舒地尔）作为一种新选择备受关注¹⁴⁾。
• 它是全球角膜移植的最常见原因之一^1,6)。

1. 什么是Fuchs角膜内皮营养不良？

Fuchs角膜内皮营养不良（FECD）是一种双眼性角膜内皮细胞异常的进行性疾病。1910年，Ernst Fuchs首次将13例病例报告为“dystrophia epithelialis corneae”，后来被确认为内皮疾病，并得名¹⁾。

角膜中央内皮面出现滴状角膜（guttae/guttata），并逐渐向周边扩散。当内皮细胞的屏障和泵功能（Na⁺/K⁺-ATP酶）下降时，会出现角膜基质水肿，进而发展为上皮水肿和水疱形成。Descemet膜增厚和不规则导致角膜透明性丧失。

历史与分类定位

在IC3D（国际角膜营养不良分类）第2版（Weiss 2015）中，FECD被归类为“角膜内皮营养不良”类别¹⁵⁾。根据发病年龄大致分为以下两型。

• 早发型（FECD1）：幼年至青年期发病。主要由编码VIII型胶原α2链的COL8A2基因（1p34.3-p32.3）的点突变（L450W、Q455K等）引起¹⁾。
• 晚发型（FECD2及以后）：在50至60岁期间缓慢发病。最常见原因是TCF4基因的CTG三核苷酸重复扩增（在欧美人群中占79%）¹⁾。

流行病学（日本与国际比较）

指标	数值	来源
白内障术前患者滴状角膜发生率	1.2%	国内多中心调查
日本Kumejima研究40岁以上患病率	4.1%	Higa 20117)
日本女性患病率（40岁以上）	5.8%	Higa 20117)
日本：男性患病率（40岁以上）	2.4%	Higa 20117)
冰岛：雷克雅未克眼研究，55岁以上	女性11%，男性7%	Zoega 200610)
性别比（国际）	2.5:1至3.5:1（女性居多）	Matthaei 20191)
日本人中TCF4重复扩增的频率	47例中12例（26%）	Nakano 20158)

作为黄种人的日本人，与白种人和黑种人相比，FECD的发病率往往较低。然而，随着日本社会的老龄化，预计未来病例数将进一步增加。日本人的角膜内皮细胞密度高于白人，因此被认为发病相对较晚。

在常伴有窄房角的日本人中，激光虹膜切开术（LI）后内皮细胞减少的病例并不少见，因此早期发现FECD需要特别注意。

Q 发病频率有多高？

A

在冲绳久米岛进行的人群研究（Kumejima Study）中，40岁以上人群中有4.1%检测到角膜滴状赘疣（corneal guttae）。女性为5.8%，男性为2.4%⁷⁾。国内数据也显示，接受白内障术前检查的患者中有1.2%出现滴状角膜。据报道，日本人发病率低于欧美人群，但随着老龄化社会的发展，发病率呈上升趋势。

2. 主要症状与临床所见

Fuchs角膜内皮营养不良的裂隙灯、镜面显微镜和AS-OCT图像，显示角膜内皮滴状赘疣和后表面高反射征象。

Iovino C, et al. Corneal endothelium features in Fuchs’ Endothelial Corneal Dystrophy: A preliminary 3D anterior segment optical coherence tomography study. PLoS One. 2018. Figure 2. PMCID: PMC6264151. License: CC BY.

显示Fuchs角膜内皮营养不良角膜内皮异常的复合图像。裂隙灯下可见锤击金属样外观，镜面显微镜和AS-OCT显示内皮细胞缺失和角膜后表面高反射点。

自觉症状

通常，50岁以下患者无症状。症状随水肿程度缓慢进展。

• 晨间雾视：夜间闭眼使角膜水肿加重，起床时视力最差。白天睁眼后水肿改善，傍晚视力恢复，这是特征性模式¹⁾。
• 全天视力下降：水肿严重时，全天视力均下降²⁾。
• 畏光和眩光：因Descemet膜不规则导致光散射而加重¹⁾。
• 眼痛和流泪：严重上皮水肿形成水疱，水疱破裂引起剧烈眼痛和流泪¹⁾。

临床所见（医生检查确认的所见）

裂隙灯显微镜检查是基础。结合直接照明、后部散射照明和镜面反射法进行观察。

Grade 0-1（无至轻度）

所见：中央部12个或以下（Grade 0）或超过12个非融合性滴状赘疣（Grade 1）

症状：通常无症状。镜面显微镜下检测为暗点。

2-3级（中度）

所见: 中央1-5毫米融合性滴状角膜。轻度锤击金属样外观。

症状: 晨起视物模糊。镜面显微镜下内皮图像不清晰。

4级（重度）

所见: 中央超过5毫米广泛融合性滴状角膜。伴有色素沉着的锤击金属样外观。

症状: 从早晨到日间持续视物模糊和畏光。

4级+水肿（极重度）

所见: 基质水肿、上皮水肿和水疱形成。角膜明显混浊。

症状: 全天严重视力下降、眼痛和流泪。生活质量显著下降。

该临床分期基于Krachmer等人（1978年）的改良分类⁵⁾。

裂隙灯检查所见细节:

• 角膜滴状物（guttae）: 变性的内皮细胞产生的异常胶原样物质从Descemet膜后表面半球形向前房突出。表现为角膜后表面的灰白色或褐色颗粒状物。
• 锤击金属样外观: 滴状物融合增多并伴有色素沉着形成的特征性外观。在镜面反射法下观察最清晰。
• 角膜水肿: 按Descemet膜不规则→基质肿胀（基质水肿）→上皮下液体积聚（上皮水肿）的顺序进展。

Q 为什么早晨看不清，白天却能看清？

A

健康的角膜通过内皮细胞不断将水分泵入前房来保持透明。在FECD中，由于内皮泵功能下降，睡眠时（闭眼时）水分蒸发也停止，早晨角膜水肿最严重，雾视加重。睁眼时角膜表面水分蒸发，白天水肿有所改善，视力恢复。随着疾病进展，这种日间波动消失，全天持续雾视。

3. 病因与风险因素

遗传因素

FECD主要为常染色体显性遗传，但外显率和表现度存在变异，部分病例无明确家族史。

主要致病基因:

• TCF4 基因（18q21.2）: CTG三核苷酸重复（CTG18.1）扩增是最常见原因。重复次数超过50次被认为致病，在欧美FECD患者中检出率约79%^1,9)。47例日本FECD患者中12例（26%）存在该扩增，低于欧美人群⁸⁾。在欧美患者中与严重程度相关，但在日本患者中相关性较弱¹⁾。
• COL8A2 基因（1p34.3-p32.3）: 编码VIII型胶原α2链。点突变如L450W、Q455K、Q455V导致早发型FECD（FECD1）¹⁾。
• 其他候选基因: 已报道 SLC4A11, TCF8/ZEB1, AGBL1, LOXHD1, TGFBI, CLU 等¹⁾。

在日本患者中，TCF4 重复扩增的频率低于欧美人群，因此需要阐明其他遗传背景⁸⁾。

非遗传风险因素

• 女性: 发病风险较高，国际男女比为2.5:1至3.5:1^1,2)
• 年龄增长: 症状在50至60岁期间显现¹⁾
• 家族史: 一级亲属中有患者时风险增加²⁾
• 吸烟: 通过增加氧化应激促进发病²⁾
• 糖尿病: 代谢紊乱影响内皮细胞²⁾
• 眼部背景疾病：假性剥脱综合征（PEX）、窄角眼、激光虹膜切开术（LI）后内皮减少
• 全身合并症：已有报道与强直性肌营养不良1型（DM1）相关¹⁾

Q 会遗传吗？对孩子有影响吗？

A

FECD主要呈常染色体显性遗传。理论上，遗传给孩子的概率为50%。但发病年龄和严重程度存在很大差异（不完全外显），许多携带致病基因的人一生中症状非常轻微。特别是，日本人中TCF4基因异常的比例低于西方国家⁸⁾，遗传背景可能不同。如有担忧，建议咨询遗传学专家。

4. 诊断与检查方法

日本尚无统一的诊断标准，但通过以下检查组合进行临床诊断。

裂隙灯显微镜检查

• 使用直接照明法评估角膜后表面的滴状赘疣和水肿。
• 镜面反射法最为重要，对于确认锤击金属样外观不可或缺。
• 使用后散射照明了解实质水肿和混浊的程度。
• 注意：日本人的角膜内皮细胞密度高于白人，因此即使内皮减少程度相同，症状也可能不明显。

镜面显微镜（镜面反射型内皮细胞拍摄装置）

这是诊断和随访FECD最重要的检查。

参数	正常值	异常阈值
内皮细胞密度（新生儿期）	3,500～4,000 cells/mm²	—
内皮细胞密度（20多岁）	2,700 cells/mm²	—
内皮细胞密度（70岁以上）	平均约 2,200 个细胞/mm²	—
维持透明性的最低密度	—	400～500 cells/mm² 以下
CV值（变异系数）	0.2～0.3	≥ 0.35
六角形细胞出现率（hexagonality）	60〜70%	≤ 50%

• 暗点（dark spot）：guttae 的隆起偏离镜面反射平面，在镜面反射图像上观察为黑色圆形区域。这并非内皮细胞实际缺失，而是由于隆起导致细胞不在同一平面上而无法显示。
• 在高度水肿或混浊的病例中，接触型镜面显微镜比非接触型更有用，可以获得更广范围、更清晰的内皮图像。
• 正常内皮细胞年减少率为0.5%/年。白内障术后为2%/年，青光眼术后为10%/年，加速减少。

其他检查

• 共聚焦显微镜：可分层观察角膜全层。可评估guttae的形态和Descemet膜的细节¹⁾。
• 眼前节OCT：可无创定量角膜厚度、Descemet膜增厚和上皮下水肿¹⁾。
• 超声角膜测厚（角膜厚度测量）：术前评估的金标准。中央角膜厚度>640 μm是术后角膜失代偿风险增加的指标¹⁾。
• Scheimpflug成像：可评估中央与周边厚度比¹⁾。
• 改良Krachmer分级（Krachmer et al. 1978）⁵⁾：用于分期和手术适应证的判断。

鉴别诊断

疾病	鉴别要点
后部多形性角膜营养不良（PPCD）	常染色体显性遗传，双眼性，Descemet膜带状/水疱样混浊。基因：PPCD1（20p11.2-q11.2）、PPCD2（COL8A2）、PPCD3（ZEB1）
先天性遗传性角膜内皮营养不良（CHED）	常染色体隐性遗传（SLC4A11突变），出生至婴儿期发病，出生时即有角膜水肿和混浊
人工晶体性大疱性角膜病变（PBK）	白内障术后内皮损伤。无滴状角膜，有手术史
假性剥脱综合征角膜病变	PEX物质沉积，眼压升高，晶状体前囊PEX物质是鉴别关键
虹膜角膜内皮（ICE）综合征	单眼性，伴有虹膜萎缩、前粘连和青光眼。无滴状角膜
窄角眼的角膜内皮变化	可能出现滴状角膜样表现。通过眼压和房角形态鉴别

Q 什么是镜面显微镜？它能告诉我们什么？

A

镜面显微镜（镜面反射型内皮细胞摄影装置）是一种利用特殊光反射非侵入性拍摄和测量角膜最内层内皮细胞的设备。检查测量内皮细胞数量（细胞密度）、大小变异（CV值）和形状均匀性（六角形细胞比例）。在FECD中，滴状角膜表现为黑点（暗点），有助于评估疾病分期。拍摄只需几分钟，无痛。

5. 标准治疗方法

治疗目标是恢复角膜透明度和维持视力。根据病期选择对症治疗或手术治疗。

对症治疗（药物治疗）

旨在手术前缓解症状。不能恢复内皮细胞数量或抑制病情进展。

• 5%高渗盐水滴眼液/眼膏：利用渗透压差从角膜中吸取水分，减轻水肿。主要用于缓解晨间雾视。
• 治疗性隐形眼镜：用于减轻水疱破裂引起的眼痛和流泪。
• 用吹风机干燥角膜：将暖风吹向闭着的眼睛，促进角膜表面水分蒸发¹⁾。可暂时改善水肿。

手术治疗（根治性治疗）

DMEK（后弹力层角膜内皮移植术）

移植物：仅后弹力层+内皮（厚度约15 μm）

特点：2006年Melles首次报道¹¹⁾。视力恢复快，排斥率低。需要熟练的手术者。

日本保险适用：2016年起

DSAEK（后弹力层剥离自动角膜内皮移植术）

移植物：薄层基质+后弹力层+内皮（厚度50–150 μm）

特点：超薄型（UT-DSAEK <130 μm）、纳米薄型（<70 μm）可获得接近DMEK的视力效果。操作简便，学习曲线短^4,12)。

日本保险适用：2009年起

PKP（穿透性角膜移植术）

移植物: 全层角膜（直径7.0–8.5 mm）

特点: 经典选择。缝合、散光管理和长期排斥风险是挑战。在FECD领域，正逐渐被内皮移植术取代。

DSO（不联合内皮移植的Descemet膜剥离术）

操作: 仅选择性剥离中央4 mm的Descemet膜。无需移植物。

适应症: 残留的周边内皮细胞能够向中央迁移和增殖的病例。约75%可实现角膜透明化¹⁴⁾。

ROCK抑制剂滴眼液: 术后联合使用利帕舒地尔可促进无反应病例的透明化¹⁴⁾。

DMEK vs UT-DSAEK 比较

指标	DMEK	UT-DSAEK	来源
12个月BCVA（logMAR差值）	−0.06（DMEK优势）	—	Sela 2023荟萃分析3)
20/25及以上达成率	66%	33%（p=0.02）	Dunker 2020 RCT4)
再次气泡注入的OR	—	2.76（DSAEK优势）	Sela 20233)
12个月ECD	无差异	无差异	Dunker 20204)
植片厚度<70 μm	—	与DMEK视力无差异	Sela 20233)

Sela等人（2023年）的荟萃分析（8项研究，376只眼）显示，12个月时的BCVA在DMEK组显著更优（−0.06 logMAR）³⁾。Dunker等人（2020年）的多中心RCT也显示，DMEK达到20/25或以上的比例高于UT-DSAEK（66% vs 33%，p=0.02）⁴⁾。然而，对于移植物厚度小于70 μm的UT-DSAEK，与DMEK的差异缩小了³⁾。

培养人角膜内皮细胞注射疗法（京都方案）

京都大学研究组（Kinoshita 2018）开发了一种治疗方法，将培养的健康供体角膜内皮细胞与ROCK抑制剂（Y-27632）同时注入前房¹³⁾。

• 术后24周时，11只眼中的10只（91%）细胞密度恢复到超过1,000 cells/mm²
• 11只眼中的10只角膜厚度改善至<630 μm
• 无需移植物；可能用少量供体细胞治疗大量患者

ROCK抑制剂通过促进内皮细胞粘附、抑制凋亡和促进细胞周期进展来发挥作用¹³⁾。

与白内障手术联合

FECD常合并白内障，需要谨慎选择手术时机和方法。

• 术前中央角膜厚度>640 μm提示单独白内障手术后角膜失代偿风险高，因此建议同时进行内皮移植^1,16)。
• 对于Krachmer分级2.5~4级，约20%的病例在单独白内障手术后需要内皮移植，因此建议同时手术¹⁾。
• 术中采用软壳技术等使用粘弹剂的内皮保护技术¹⁾。

Q DMEK和DSAEK应该选择哪一个？

A

DMEK使用最薄的移植物（约15 μm），视力恢复更快，术后屈光变化更少。荟萃分析也显示12个月时DMEK的BCVA更优³⁾。另一方面，DSAEK的移植物操作稍容易，术者学习曲线较短，在日本也广泛开展。超薄DSAEK（<70 μm）据报道可获得与DMEK几乎相当的视力结果³⁾。根据主治医生的经验、设施的经验以及患者的角膜状况综合判断选择。两者分别自2016年（DMEK）或2009年（DSAEK）起在日本获得保险覆盖。

6. 病理生理学·详细发病机制

内皮细胞的进行性丧失与Descemet膜变化

正常角膜内皮细胞在前房内不发生细胞分裂。当内皮缺损时，邻近细胞会扩大和迁移以覆盖缺损区域，因此细胞密度随年龄增长而不可逆地下降。当低于400-500 cells/mm²时，维持角膜透明度变得困难。

在FECD中，变性的内皮细胞在Descemet膜后表面产生并沉积异常的胶原样物质，形成guttae。Descemet膜增厚且不规则，形成进一步损害内皮功能的恶性循环。

恶性循环模型（Ong Tone 2021）²⁾

• 氧化应激途径：紫外线、吸烟和衰老导致活性氧（ROS）产生 → 线粒体功能障碍 → 进一步产生ROS → DNA损伤和凋亡
• 内质网（ER）应激途径：突变蛋白（如COL8A2）在内质网中积累 → 激活未折叠蛋白反应（UPR） → 促进凋亡
• 内皮-间质转化（EndMT）：内皮细胞转化为成纤维细胞样细胞 → 细胞外基质（ECM）异常沉积 → 促进guttae形成
• guttae引起的继发性应激：guttae的机械性破坏和接触应激 → 剩余内皮细胞进一步凋亡 → 加速恶性循环

衰老、紫外线暴露和吸烟都会增加氧化应激，成为恶性循环的入口²⁾。

TCF4 CTG重复扩增的分子机制¹⁾

1. 核内RNA foci形成：从扩增的CTG重复序列转录的RNA在核内聚集形成foci。
2. MBNL1蛋白的隔离：RNA foci捕获并隔离剪接因子MBNL1。
3. mRNA错误剪接：MBNL1功能丧失导致许多mRNA的异常剪接 → 内皮细胞功能障碍。
4. RAN翻译：重复相关非ATG翻译（RAN translation）产生毒性肽，损害内皮细胞。

泵和屏障功能障碍

角膜内皮的泵功能依赖于Na⁺/K⁺-ATP酶。当内皮细胞受损时，通过以下途径发生水肿。

• 内皮泵功能下降 → 房水向角膜基质移动 → 基质肿胀（基质水肿）
• 基质水肿加重 → 上皮下液体蓄积 → 上皮水肿 → 水疱形成 → 破裂导致疼痛

如果眼压升高（高眼压）超过角膜基质的膨胀压，即使内皮相对健康也可能发生上皮水肿，需注意。

7. 最新研究与未来展望

致患者：请务必阅读

本节介绍的治疗方法和研究成果目前包括处于研究或临床试验阶段的。它们并非作为常规诊疗普遍提供。未经与主治医生充分协商，请勿尝试。

基因治疗与分子靶向治疗

• 反义寡核苷酸（ASO）疗法：靶向TCF4 CTG重复序列衍生的RNA foci，旨在消除核内foci、释放MBNL1、恢复正常剪接（Hu 2018, Zarouchlioti 2018）¹⁾。
• 氧化应激减轻疗法：NAC（N-乙酰半胱氨酸）、锂、萝卜硫素等抗氧化药物正在作为候选进行研究¹⁾。

再生医学与细胞治疗的普及

• 培养人角膜内皮细胞注射疗法（京都方案）的多中心推广¹³⁾。有可能从少量供体角膜治疗大量患者，有望解决供体不足问题。
• ROCK抑制剂（利帕舒地尔、Y-27632）单独或作为DSO后辅助治疗的适应症扩展¹⁴⁾。

早期诊断与风险分层

• 结合基因型（TCF4重复次数）、性别、年龄、种族和吸烟史的早期诊断评分系统的开发研究¹⁾。
• 利用紫外线诱导的体内小鼠模型阐明病理机制和药物筛选²⁾。

由于TCF4重复扩增在日本人群中的贡献相对较小⁸⁾，阐明日本人特有的遗传和环境背景是未来的重要课题。

8. 参考文献

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