穿透性角膜移植术（PK）
先天性遗传性角膜内皮营养不良（CHED）
1. 什么是先天性遗传性角膜内皮营养不良（CHED）？
Section titled “1. 什么是先天性遗传性角膜内皮营养不良（CHED）？”先天性遗传性角膜内皮营养不良（congenital hereditary endothelial dystrophy：CHED）是一种出生时或婴儿期发病的双眼角膜内皮营养不良1)2)。角膜内皮细胞功能障碍导致弥漫性角膜水肿和混浊1)。
IC3D分类与疾病概念的变迁
Section titled “IC3D分类与疾病概念的变迁”传统上CHED分为常染色体显性遗传的CHED1和常染色体隐性遗传的CHED2。但2015年IC3D（国际角膜营养不良分类委员会）修订后，CHED1被认为是后部多形性角膜营养不良（PPCD）谱系的一部分而被废除1)2)。目前CHED2简称为“CHED”，定义为常染色体隐性遗传疾病2)。被认为是胎儿后期内皮分化异常所致，由于内皮功能不成熟，出生时或出生后数月内出现弥漫性角膜水肿。仅在Descemet膜后表面发现异常，内皮细胞缺失或变性。
先天性角膜混浊（CCO）的发生率约为每10万出生人口6人。CHED的确切患病率尚不清楚，但沙特阿拉伯、印度、巴基斯坦、缅甸、爱尔兰等近亲结婚率高的地区报告较多2)。
Q
CHED和PPCD（后部多形性角膜营养不良）有何不同？
2. 主要症状与临床所见
Section titled “2. 主要症状与临床所见”出生时或出生后早期视力下降是主要症状。角膜混浊易导致形觉剥夺性弱视，常伴有眼球震颤1)。畏光和流泪通常较轻。
双眼对称性弥漫性角膜水肿是特征性表现。角膜呈青灰色毛玻璃样外观。后弹力层增厚，在裂隙灯后照法下可呈锤击铜样外观。
角膜厚度显著增加。Bellucci 等报道为 660～680 μm1)，Salman 等报道为 742～1310 μm2)。眼压通常正常，但因角膜增厚可能出现假性升高1)2)。
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”SLC4A11 基因突变
Section titled “SLC4A11 基因突变”致病基因是位于第20号染色体短臂（20p13）的 SLC4A112)。SLC4A11 编码跨膜蛋白 NaBC1，参与角膜内皮细胞表面的离子转运2)。该基因于2006年在缅甸近亲结婚家系中被确定为 CHED 的致病基因2)。
突变的多样性
Section titled “突变的多样性”Salman 等对印度 CHED 家族病例和散发患者进行了研究，报道了多种突变，包括错义突变（p.Ser489Trp、p.Ser480Ile）、复合杂合突变（p.Arg161Arg + p.Val805fs）以及剪接位点突变（c.620-2A>G）2)。约75%为单碱基纯合突变2)。然而，也存在未检测到 SLC4A11 突变的病例，提示其他遗传因素如 MPDZ 基因可能参与2)。
由于是常染色体隐性遗传，近亲结婚是最大的风险因素2)。
Q
什么是 Harboyan 综合征？
A
Harboyan 综合征是与 CHED 相同的 SLC4A11 基因突变相关的疾病，表现为角膜混浊合并进行性感音神经性耳聋。SLC4A11 不仅在角膜内皮细胞中表达，还在内耳的纤维细胞和血管纹中表达；这两种组织具有共同的神经嵴胚胎起源。耳聋最早可在2岁、最晚可在33岁发病。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”裂隙灯显微镜检查
Section titled “裂隙灯显微镜检查”出生时即出现双眼弥漫性角膜水肿和Descemet膜增厚。角膜混浊程度从磨玻璃样到完全混浊不等。儿童可能需要麻醉下检查。
眼前段光学相干断层扫描（AS-OCT）可用于测量角膜厚度和评估水肿1)2)。角膜内皮镜用于评估内皮细胞，但在严重角膜混浊时难以观察。Bellucci等人通过术后12年的AS-OCT清晰显示了供体板层的位置1)2)。
通过对SLC4A11基因的全部19个外显子及相邻内含子区域进行测序，可以确诊2)。然而，部分病例未检测到SLC4A11突变，此时采用下一代测序（NGS）进行全面分析可能有用2)。
| 鉴别疾病 | 与CHED的主要区别 |
|---|---|
| 原发性先天性青光眼 | 眼压升高、角膜直径增大 |
| PPCD | 常染色体显性遗传、病情轻且进展缓慢 |
| Peters异常 | 中央混浊、虹膜粘连 |
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”对于轻度且稳定的角膜水肿，可使用高渗盐水滴眼液进行对症治疗。近年来，有报道称非甾体抗炎药（NSAID）可能恢复SLC4A11突变细胞的功能，但临床应用仍处于研究阶段2)。
CHED的主要治疗方法是手术。如果出生时就有严重的角膜混浊，需要早期干预以防止形觉剥夺性弱视1)。
角膜内皮移植术（DSAEK）
角膜内皮移植术（DMEK）
适应症：技术上可行的病例
特点：仅移植后弹力层和内皮
挑战：在儿童中技术上困难
目前，许多机构将角膜内皮移植（EK）作为首选 1)。Bellucci 等人对一名 3 个月大的 CHED 新生儿进行了后弹力层非剥离 EK，并报告了 12 年的随访结果 1)。
术后 12 年，双眼角膜保持透明，矫正视力为 0.4 LogMAR。内皮细胞密度出乎意料地良好：右眼 2383 cells/mm²，左眼 2547 cells/mm²，提示后弹力层参与病理过程。1)
Salman 等人的研究中，所有 10 例均接受了 DSAEK，DSAEK 正成为 CHED 的标准术式 2)。与 PK 相比，EK 手术时间更短，严重并发症风险更低，长期视力结果也不逊色 1)。
Q
儿童 CHED 的角膜移植应在何时进行？
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”角膜内皮泵功能与 SLC4A11
Section titled “角膜内皮泵功能与 SLC4A11”角膜的脱水状态由角膜内皮的泵功能维持。该泵系统以 Na⁺-K⁺ ATPase 的主动转运为核心，由 SLC4A11、pNBCe1、NKCC1、AE2、NHE1 和 MCT 1/2/4 等次级膜离子转运体组成 2)。在正常角膜内皮细胞中，SLC4A11 是表达最丰富的离子转运体 2)。
SLC4A11 突变的分子机制
Section titled “SLC4A11 突变的分子机制”SLC4A11 突变通过多种途径引起角膜水肿。
在 SLC4A11 敲除小鼠中，钠离子和氯离子在角膜基质中积聚，导致角膜水肿 2)。近年研究表明，SLC4A11 突变体的 H⁺ 通量特性改变而非蛋白质运输障碍与表型相关 2)。
在SLC4A11缺陷的角膜内皮细胞中，NH₃:H⁺共转运体活性消失2)。这严重损害了谷氨酰胺分解，影响细胞能量产生2)。
Salman等人的计算机模拟分析显示，已鉴定的突变（p.Ser489Trp、p.Ser480Ile、p.Arg869Cys）均导致蛋白质稳定性下降和氢键数量减少2)。这些结构变化被认为影响蛋白质折叠和柔韧性，导致离子转运功能丧失2)。
7. 最新研究与未来展望
Section titled “7. 最新研究与未来展望”基因治疗与基因组编辑
Section titled “基因治疗与基因组编辑”使用腺相关病毒（AAV）的Slc4a11基因替代疗法已在小鼠模型中取得成功，可能为CHED的根治性治疗开辟道路2)。基于CRISPR/Cas9的基因编辑方法也在探索中2)。
药物治疗的可能性
Section titled “药物治疗的可能性”某些非甾体抗炎药在体外显示出纠正SLC4A11突变蛋白功能的潜力，临床试验正在进行中2)。
手术技术的进步
Section titled “手术技术的进步”EK技术的改进使得新生儿和婴儿也能安全地进行不剥离后弹力层的角膜内皮移植1)。Bellucci等人的12年随访是该术式长期有效性的最长报告1)。DMEK在儿童中的应用也在尝试中，但技术挑战仍然存在1)。
未解明的遗传因素
Section titled “未解明的遗传因素”未检测到SLC4A11突变的CHED病例的存在提示其他遗传机制（如MPDZ基因）的参与2)。使用NGS进行综合分析有望为未来的阐明做出贡献2)。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Bellucci C, Mora P, Tedesco SA, Gandolfi S, Chierego C, Bellucci R. 12-year follow-up of the first endothelial keratoplasty without Descemet stripping in a 3-month newborn with Congenital Hereditary Endothelial Dystrophy (CHED). BMC Ophthalmol. 2023;23:433.
- Salman M, Verma A, Chaurasia S, Prasad D, Kannabiran C, Singh V, Ramappa M. Identification and in silico analysis of a spectrum of SLC4A11 variations in Indian familial and sporadic cases of congenital hereditary endothelial dystrophy. Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):361.
- Mehta N, Verma A, Achanta DS, Kannabiran C, Roy S, Mishra DK, et al. Updates on congenital hereditary endothelial dystrophy. Taiwan J Ophthalmol. 2023;13(4):405-416. PMID: 38249503.