زرع القرنية كامل السمك (PK)
المؤشرات: المعيار الذهبي التقليدي
الميزات: استبدال كامل سمك القرنية
التحديات: اللابؤرية العالية، رفض الطعم، صعوبة إدارة الغرز
خلل التنسج البطاني القرني الخلقي الوراثي (CHED)
1. ما هو خلل تنسج القرنية البطاني الخلقي الوراثي (CHED)
Section titled “1. ما هو خلل تنسج القرنية البطاني الخلقي الوراثي (CHED)”خلل تنسج القرنية البطاني الخلقي الوراثي (congenital hereditary endothelial dystrophy: CHED) هو مرض يصيب بطانة القرنية يظهر منذ الولادة أو في مرحلة الرضاعة، ويكون ثنائي الجانب1)2). يؤدي قصور وظيفة الخلايا البطانية إلى وذمة قرنية منتشرة وعتامة1).
تصنيف IC3D وتطور مفهوم المرض
Section titled “تصنيف IC3D وتطور مفهوم المرض”كان CHED يُصنف سابقًا إلى CHED1 (وراثي سائد) وCHED2 (وراثي متنحي). لكن في مراجعة IC3D (اللجنة الدولية لتصنيف ضمور القرنية) عام 2015، تم إلغاء CHED1 واعتباره جزءًا من طيف ضمور القرنية متعدد الأشكال الخلفي (PPCD)1)2). حاليًا، يُسمى CHED2 ببساطة “CHED” ويُعرف كمرض وراثي متنحي2). يُعتقد أنه ناتج عن خلل في تمايز البطانة في أواخر الحمل، مما يؤدي إلى وذمة قرنية كاملة منذ الولادة أو خلال الأشهر الأولى. تظهر التشوهات فقط على السطح الخلفي لغشاء ديسميه، وتكون الخلايا البطانية مفقودة أو متدهورة.
علم الأوبئة
Section titled “علم الأوبئة”معدل حدوث عتامة القرنية الخلقية (CCO) حوالي 6 لكل 100,000 ولادة. الانتشار الدقيق لـ CHED غير معروف، لكن التقارير تأتي غالبًا من مناطق ذات زواج أقارب مرتفع مثل السعودية والهند وباكستان وميانمار وأيرلندا2).
Q
ما الفرق بين CHED وPPCD (ضمور القرنية متعدد الأشكال الخلفي)؟
2. الأعراض الرئيسية والعلامات السريرية
Section titled “2. الأعراض الرئيسية والعلامات السريرية”الأعراض الذاتية
Section titled “الأعراض الذاتية”انخفاض الرؤية عند الولادة أو في فترة ما بعد الولادة المبكرة هو العرض الرئيسي. يحدث كسل العين الانسدادي بسبب عتامة القرنية بسهولة، وغالبًا ما يكون مصحوبًا بالرأرأة 1). عادة ما تكون رهاب الضوء والدموع خفيفة.
العلامات السريرية
Section titled “العلامات السريرية”الوذمة القرنية المنتشرة الثنائية والمتناظرة هي السمة المميزة. تبدو القرنية رمادية مزرقة تشبه الزجاج المصنفر (مظهر الزجاج الأرضي). يثخن غشاء ديسيميت، وقد يظهر بمظهر النحاس المطروق (مظهر النحاس المضروب) عند الفحص بالإنارة المنعكسة.
يزداد سمك القرنية بشكل ملحوظ. في حالات Bellucci وآخرين، تراوح بين 660-680 ميكرومتر 1)، وفي دراسة Salman وآخرين بين 742-1310 ميكرومتر 2). عادة ما يكون ضغط العين طبيعيًا، لكن زيادة سمك القرنية قد تؤدي إلى قراءة مرتفعة كاذبة 1)2).
3. الأسباب وعوامل الخطر
Section titled “3. الأسباب وعوامل الخطر”طفرة جين SLC4A11
Section titled “طفرة جين SLC4A11”الجين المسبب هو SLC4A11 الموجود على الذراع القصير للكروموسوم 20 (20p13) 2). يرمز SLC4A11 للبروتين الغشائي NaBC1، الذي يشارك في النقل الأيوني على سطح الخلايا البطانية للقرنية 2). تم تحديد هذا الجين في عام 2006 كجين مسبب لـ CHED من عائلة ميانمارية ذات زواج أقارب 2).
تنوع الطفرات
Section titled “تنوع الطفرات”درس Salman وآخرون حالات عائلية ومتفرقة من CHED في الهند، وأبلغوا عن طفرات متنوعة بما في ذلك طفرات مغلوطة (p.Ser489Trp، p.Ser480Ile)، وطفرات مركبة متغايرة (p.Arg161Arg + p.Val805fs)، وطفرات موقع الوصل (c.620-2A>G) 2). حوالي 75% هي طفرات متماثلة لنيوكليوتيد واحد 2). من ناحية أخرى، توجد حالات لا تكتشف فيها طفرة SLC4A11، مما يشير إلى تورط عوامل وراثية أخرى مثل جين MPDZ 2).
عوامل الخطر
Section titled “عوامل الخطر”نظرًا لأن الوراثة جسمية متنحية، فإن زواج الأقارب هو أكبر عامل خطر 2).
Q
ما هي متلازمة هاربيان؟
A
متلازمة هاربيان هي مرض مرتبط بنفس طفرة جين SLC4A11 مثل CHED، وتتميز بعتامة القرنية بالإضافة إلى فقدان السمع الحسي العصبي التدريجي. يتم التعبير عن SLC4A11 ليس فقط في الخلايا البطانية للقرنية ولكن أيضًا في الخلايا الليفية والسطور الوعائية في الأذن الداخلية، وكلاهما له أصل جنيني مشترك من العرف العصبي. يمكن أن يظهر فقدان السمع في وقت مبكر عند عمر سنتين أو متأخرًا حتى 33 عامًا.
4. التشخيص وطرق الفحص
Section titled “4. التشخيص وطرق الفحص”فحص المصباح الشقي
Section titled “فحص المصباح الشقي”منذ الولادة، يُلاحظ وجود وذمة قرنية منتشرة ثنائية الجانب وسماكة في غشاء ديسيميه. تتراوح درجة عتامة القرنية من مظهر الزجاج المصنفر إلى العتامة الكاملة. قد يحتاج الأطفال إلى فحص تحت التخدير.
فحوصات التصوير
Section titled “فحوصات التصوير”يُعد التصوير المقطعي التوافقي البصري للجزء الأمامي (AS-OCT) مفيدًا لقياس سمك القرنية وتقييم الوذمة 1)2). يُستخدم المجهر المرآوي لتقييم الخلايا البطانية، ولكن يصعب ملاحظته في حالات العتامة الشديدة. أظهر Bellucci وآخرون موقع الطبقة المانحة بوضوح باستخدام AS-OCT بعد 12 عامًا من الجراحة 1)2).
الفحص الجيني
Section titled “الفحص الجيني”يمكن تأكيد التشخيص عن طريق تسلسل جميع الإكسونات الـ 19 لجين SLC4A11 والمناطق الإنترونية المجاورة 2). ومع ذلك، في بعض الحالات لا يتم اكتشاف طفرات SLC4A11، وقد يكون التحليل الشامل باستخدام التسلسل من الجيل التالي (NGS) مفيدًا 2).
التشخيص التفريقي
Section titled “التشخيص التفريقي”| المرض التفريقي | الفرق الرئيسي عن CHED |
|---|---|
| الجلوكوما الخلقية الأولية | ارتفاع ضغط العين وزيادة قطر القرنية |
| PPCD | وراثة سائدة، خفيف وتقدم بطيء |
| شذوذ بيترز | عتامة مركزية والتصاق القزحية |
5. العلاج القياسي
Section titled “5. العلاج القياسي”العلاج الطبي
Section titled “العلاج الطبي”إذا كانت الوذمة القرنية خفيفة ومستقرة، فقد يتم استخدام قطرات محلول ملحي مفرط التوتر كعلاج عرضي. في السنوات الأخيرة، تم الإبلاغ عن إمكانية استعادة مضادات الالتهاب غير الستيرويدية لوظيفة الخلايا المتحولة SLC4A11، لكن التطبيق السريري لا يزال في مرحلة البحث 2).
العلاج الجراحي
Section titled “العلاج الجراحي”العلاج الرئيسي لـ CHED هو الجراحة. إذا كان هناك عتامة قرنية شديدة منذ الولادة، فإن التدخل المبكر ضروري لمنع الغمش الانسدادي 1).
زرع البطانة القرنية (DSAEK)
المؤشرات: السائد حالياً في جراحة البطانة
الميزات: زرع البطانة مع سدى خلفي رقائقي
المزايا: أقل توغلاً، لابؤرية أقل، تعافي أسرع
زرع غشاء ديسيميت مع البطانة (DMEK)
المؤشرات: الحالات الممكنة تقنياً
الميزة: زرع الغشاء الداخلي (Descemet) فقط مع البطانة
التحدي: صعوبة تقنية في الأطفال
حاليًا، يُعتبر زرع القرنية البطاني (EK) الخيار الأول في العديد من المراكز 1). أجرى Bellucci وآخرون عملية EK بدون تقشير الغشاء الداخلي لطفل حديث الولادة مصاب بـ CHED عمره 3 أشهر، وأبلغوا عن متابعة لمدة 12 عامًا 1).
بعد 12 عامًا من الجراحة، ظلت قرنية كلتا العينين شفافة، وكانت حدة الإبصار المصححة 0.4 LogMAR. كانت كثافة الخلايا البطانية جيدة بشكل غير متوقع: 2383 خلية/مم² في العين اليمنى و2547 خلية/مم² في العين اليسرى، مما يشير إلى دور الغشاء الداخلي في المرض 1).
في دراسة Salman وآخرين، خضع جميع المرضى العشرة لعملية DSAEK، وأصبح DSAEK الإجراء القياسي لـ CHED 2). مقارنةً بـ PK، فإن EK له وقت جراحي أقصر، ومخاطر أقل للمضاعفات الخطيرة، ونتائج بصرية طويلة المدى غير أدنى 1).
Q
متى يجب إجراء زرع القرنية لـ CHED عند الأطفال؟
A
في حالة وجود عتامة قرنية شديدة منذ الولادة، يُفضل التدخل الجراحي المبكر قدر الإمكان لمنع الغمش الانسدادي. أجرى Bellucci وآخرون الجراحة في عمر 3 أشهر وأبلغوا عن نتائج جيدة بعد 12 عامًا. ومع ذلك، قد تبقى الرأرأة أو الغمش بعد الجراحة، لذا فإن المتابعة البصرية طويلة المدى ضرورية.
6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية المرض التفصيلية
Section titled “6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية المرض التفصيلية”وظيفة مضخة البطانة القرنية و SLC4A11
Section titled “وظيفة مضخة البطانة القرنية و SLC4A11”يتم الحفاظ على حالة الجفاف (deturgescence) للقرنية بواسطة وظيفة مضخة البطانة القرنية. يعتمد نظام المضخة هذا على النقل النشط بواسطة Na⁺-K⁺ ATPase، ويتكون من ناقلات أيونية ثانوية مثل SLC4A11 و pNBCe1 و NKCC1 و AE2 و NHE1 و MCT 1/2/4 2). في الخلايا البطانية القرنية الطبيعية، يعتبر SLC4A11 أكثر ناقلات الأيونات وفرة 2).
الآلية الجزيئية لطفرة SLC4A11
Section titled “الآلية الجزيئية لطفرة SLC4A11”تسبب طفرات SLC4A11 وذمة قرنية عبر مسارات متعددة.
في الفئران المعدلة وراثيًا (knockout) لـ SLC4A11، يتراكم الصوديوم والكلوريد في سدى القرنية، مما يؤدي إلى وذمة قرنية 2). أظهرت الدراسات الحديثة أن طفرات SLC4A11 تؤثر على خصائص تدفق H⁺ أكثر من اضطراب نقل البروتين، مما يساهم في النمط الظاهري 2).
في خلايا البطانة القرنية الناقصة لـ SLC4A11، يختفي نشاط الناقل المشترك NH₃:H⁺ 2). يؤدي هذا إلى ضعف شديد في تحلل الجلوتامين (glutaminolysis)، مما يؤثر على إنتاج الطاقة الخلوية 2).
أظهر التحليل الحاسوبي (in silico) الذي أجراه Salman وزملاؤه أن الطفرات المحددة (p.Ser489Trp، p.Ser480Ile، p.Arg869Cys) تؤدي جميعها إلى انخفاض استقرار البروتين وانخفاض عدد الروابط الهيدروجينية 2). يُعتقد أن هذه التغيرات الهيكلية تؤثر على طي البروتين ومرونته، مما يؤدي إلى فقدان وظيفة النقل الأيوني 2).
7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية
Section titled “7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية”العلاج الجيني وتحرير الجينوم
Section titled “العلاج الجيني وتحرير الجينوم”نجح العلاج ببديل جين Slc4a11 باستخدام الفيروس المرتبط بالغدة (AAV) في نموذج الفأر، مما قد يفتح الطريق لعلاج جذري لـ CHED 2). كما يتم دراسة نهج تحرير الجينات باستخدام CRISPR/Cas9 2).
إمكانية العلاج الدوائي
Section titled “إمكانية العلاج الدوائي”أظهرت الدراسات المخبرية (in vitro) أن بعض مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (NSAID) قد تصحح وظيفة بروتين SLC4A11 المتحور، وتجري حاليًا تجارب سريرية 2).
التقدم في التقنيات الجراحية
Section titled “التقدم في التقنيات الجراحية”بفضل تحسين تقنيات زرع البطانة (EK)، أصبح من الممكن إجراء زرع البطانة القرنية دون تقشير غشاء ديسميه (Descemet) بأمان حتى عند الأطفال حديثي الولادة والرضع 1). متابعة Bellucci وزملاؤه لمدة 12 عامًا هي أطول تقرير يظهر الفعالية طويلة المدى لهذه التقنية 1). كما تُحاول تطبيق DMEK على الأطفال، لكن لا تزال هناك تحديات تقنية 1).
العوامل الوراثية غير المفسرة
Section titled “العوامل الوراثية غير المفسرة”وجود حالات CHED لا تُكتشف فيها طفرات SLC4A11 يشير إلى تورط آليات وراثية أخرى مثل جين MPDZ 2). يُتوقع أن يساهم التحليل الشامل باستخدام التسلسل من الجيل التالي (NGS) في توضيح ذلك مستقبلًا 2).
8. المراجع
Section titled “8. المراجع”- Bellucci C, Mora P, Tedesco SA, Gandolfi S, Chierego C, Bellucci R. 12-year follow-up of the first endothelial keratoplasty without Descemet stripping in a 3-month newborn with Congenital Hereditary Endothelial Dystrophy (CHED). BMC Ophthalmol. 2023;23:433.
- Salman M, Verma A, Chaurasia S, Prasad D, Kannabiran C, Singh V, Ramappa M. Identification and in silico analysis of a spectrum of SLC4A11 variations in Indian familial and sporadic cases of congenital hereditary endothelial dystrophy. Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):361.
- Mehta N, Verma A, Achanta DS, Kannabiran C, Roy S, Mishra DK, et al. Updates on congenital hereditary endothelial dystrophy. Taiwan J Ophthalmol. 2023;13(4):405-416. PMID: 38249503.