Distrofi endotel kornea herediter kongenital (CHED)

1. Apa itu Distrofi Endotel Kornea Herediter Kongenital (CHED)

Distrofi endotel kornea herediter kongenital (congenital hereditary endothelial dystrophy: CHED) adalah distrofi endotel kornea bilateral yang muncul sejak lahir atau masa bayi¹⁾²⁾. Disfungsi sel endotel menyebabkan edema kornea difus dan kekeruhan¹⁾.

Klasifikasi IC3D dan Perubahan Konsep Penyakit

Dahulu CHED diklasifikasikan menjadi CHED1 (dominan autosomal) dan CHED2 (resesif autosomal). Namun, revisi IC3D (International Committee for Classification of Corneal Dystrophies) tahun 2015 menghapus CHED1 dan menganggapnya sebagai bagian dari spektrum distrofi kornea polimorf posterior (PPCD)¹⁾²⁾. Saat ini CHED2 disebut sebagai “CHED” dan didefinisikan sebagai penyakit resesif autosomal²⁾. Dianggap sebagai kelainan diferensiasi endotel pada akhir kehamilan, menyebabkan edema kornea total sejak lahir atau dalam beberapa bulan pertama. Kelainan hanya terlihat pada permukaan posterior membran Descemet, dan sel endotel hilang atau mengalami degenerasi.

Epidemiologi

Insiden kekeruhan kornea kongenital (CCO) sekitar 6 per 100.000 kelahiran. Prevalensi pasti CHED tidak diketahui, tetapi laporan banyak berasal dari daerah dengan pernikahan kerabat tinggi seperti Arab Saudi, India, Pakistan, Myanmar, dan Irlandia²⁾.

Q Apa perbedaan CHED dan PPCD (distrofi kornea polimorf posterior)?

CHED disebabkan oleh mutasi resesif pada gen SLC4A11, muncul sejak lahir dengan edema kornea bilateral berat. Sementara PPCD adalah penyakit dominan autosomal di mana sel endotel berubah menjadi sel mirip epitel. Tipe ringan yang dulu disebut CHED1 kini diklasifikasikan sebagai bagian dari PPCD.

2. Gejala Utama dan Temuan Klinis

Gejala Subjektif

Penurunan penglihatan sejak lahir atau awal masa postnatal merupakan gejala utama. Ambliopia obstruktif akibat kekeruhan kornea mudah terjadi, dan sering disertai nistagmus ¹⁾. Fotofobia dan lakrimasi biasanya ringan.

Temuan Klinis

Edema kornea difus bilateral dan simetris merupakan temuan khas. Kornea tampak seperti kaca buram keabu-abuan (ground-glass appearance). Membran Descemet menebal, dan pada pemeriksaan transiluminasi dapat menunjukkan gambaran beaten copper appearance.

Ketebalan kornea meningkat secara signifikan. Pada kasus Bellucci dkk., berkisar antara 660–680 μm ¹⁾, dan pada studi Salman dkk., antara 742–1310 μm ²⁾. Tekanan intraokular biasanya normal, namun peningkatan ketebalan kornea dapat menyebabkan nilai palsu yang tinggi ¹⁾²⁾.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Mutasi Gen SLC4A11

Gen penyebab adalah SLC4A11 yang terletak pada lengan pendek kromosom 20 (20p13) ²⁾. SLC4A11 mengkode protein transmembran NaBC1, yang terlibat dalam transpor ion pada permukaan sel endotel kornea ²⁾. Gen ini diidentifikasi pada tahun 2006 sebagai gen penyebab CHED dari keluarga dengan perkawinan sedarah di Myanmar ²⁾.

Keanekaragaman Mutasi

Salman dkk. meneliti kasus keluarga dan sporadis CHED di India, dan melaporkan berbagai mutasi termasuk mutasi missense (p.Ser489Trp, p.Ser480Ile), mutasi heterozigot majemuk (p.Arg161Arg + p.Val805fs), dan mutasi situs sambung (c.620-2A>G) ²⁾. Sekitar 75% adalah mutasi homozigot nukleotida tunggal ²⁾. Di sisi lain, terdapat kasus di mana mutasi SLC4A11 tidak terdeteksi, menunjukkan keterlibatan faktor genetik lain seperti gen MPDZ ²⁾.

Faktor Risiko

Karena pewarisan autosomal resesif, perkawinan sedarah merupakan faktor risiko terbesar ²⁾.

Q Apa itu sindrom Harboyan?

Sindrom Harboyan adalah penyakit yang terkait dengan mutasi gen SLC4A11 yang sama dengan CHED, ditandai dengan kekeruhan kornea ditambah gangguan pendengaran sensorineural progresif. SLC4A11 diekspresikan tidak hanya pada sel endotel kornea tetapi juga pada sel fibrosit dan stria vaskularis telinga dalam, dan kedua jaringan memiliki asal embriologis yang sama dari puncak saraf. Gangguan pendengaran dapat muncul sedini usia 2 tahun atau selambatnya 33 tahun.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Pemeriksaan Slit Lamp

Sejak lahir, ditemukan edema kornea difus bilateral dan penebalan membran Descemet. Tingkat kekeruhan kornea bervariasi dari seperti kaca buram hingga kekeruhan total. Pada anak-anak, pemeriksaan mungkin perlu dilakukan dengan anestesi.

Pemeriksaan Pencitraan

Optical Coherence Tomography Segmen Anterior (AS-OCT) berguna untuk mengukur ketebalan kornea dan mengevaluasi edema ¹⁾²⁾. Specular microscopy digunakan untuk mengevaluasi sel endotel, tetapi sulit diamati pada kekeruhan kornea yang parah. Bellucci dkk. menunjukkan posisi lamela donor dengan jelas pada AS-OCT 12 tahun pasca operasi ¹⁾²⁾.

Pemeriksaan Genetik

Diagnosis pasti dapat ditegakkan dengan sekuensing seluruh 19 ekson gen SLC4A11 dan daerah intron yang berdekatan ²⁾. Namun, pada beberapa kasus, mutasi SLC4A11 tidak terdeteksi, dan analisis komprehensif dengan sekuensing generasi berikutnya (NGS) mungkin berguna ²⁾.

Diagnosis Banding

Penyakit Banding	Perbedaan utama dengan CHED
Glaukoma kongenital primer	Peningkatan tekanan intraokular dan diameter kornea
PPCD	Dominan autosomal, ringan dan progresi lambat
Anomali Peters	Kekeruhan sentral dan perlengketan iris

5. Pengobatan Standar

Pengobatan Medis

Jika edema kornea ringan dan stabil, terapi simtomatik dengan tetes mata garam hipertonik dapat dilakukan. Dalam beberapa tahun terakhir, dilaporkan bahwa NSAID dapat memulihkan fungsi sel mutan SLC4A11, namun aplikasi klinis masih dalam tahap penelitian ²⁾.

Pengobatan Bedah

Pengobatan utama CHED adalah operasi. Jika terdapat kekeruhan kornea berat sejak lahir, intervensi dini diperlukan untuk mencegah ambliopia deprivasi ¹⁾.

Transplantasi Kornea Penuh (PK)

Indikasi: Standar emas tradisional

Karakteristik: Mengganti seluruh ketebalan kornea

Tantangan: Astigmatisme tinggi, reaksi penolakan, sulitnya manajemen jahitan

Transplantasi Endotel Kornea (DSAEK)

Indikasi: Arus utama EK saat ini

Karakteristik: Transplantasi endotel + stroma posterior lamellar

Keuntungan: Minim invasif, sedikit astigmatisme, pemulihan cepat

Transplantasi Membran Descemet dengan Endotel (DMEK)

Indikasi: Kasus yang memungkinkan secara teknis

Karakteristik: Transplantasi membran Descemet + endotel saja

Tantangan: Sulit secara teknis pada anak-anak

Saat ini, transplantasi endotel kornea (EK) menjadi pilihan pertama di banyak pusat ¹⁾. Bellucci dkk. melakukan EK tanpa pengelupasan membran Descemet pada neonatus CHED usia 3 bulan dan melaporkan hasil follow-up selama 12 tahun ¹⁾.

12 tahun pasca operasi, kornea kedua mata tetap jernih, dan ketajaman penglihatan terkoreksi adalah 0,4 LogMAR. Kepadatan sel endotel sangat baik: 2383 sel/mm² di mata kanan dan 2547 sel/mm² di mata kiri, menunjukkan keterlibatan membran Descemet dalam patologi ¹⁾.

Dalam studi Salman dkk., semua 10 pasien menjalani DSAEK, dan DSAEK menjadi prosedur standar untuk CHED ²⁾. Dibandingkan dengan PK, EK memiliki waktu operasi yang lebih singkat, risiko komplikasi serius yang lebih rendah, dan hasil penglihatan jangka panjang yang tidak kalah ¹⁾.

Q Kapan transplantasi kornea untuk CHED pada anak harus dilakukan?

Jika terdapat kekeruhan kornea berat sejak lahir, intervensi bedah sedini mungkin dianjurkan untuk mencegah ambliopia deprivasi. Bellucci dkk. melakukan operasi pada usia 3 bulan dan melaporkan hasil baik setelah 12 tahun. Namun, nistagmus atau ambliopia dapat menetap setelah operasi, sehingga follow-up penglihatan jangka panjang diperlukan.

6. Fisiopatologi dan Mekanisme Penyakit Detail

Fungsi Pompa Endotel Kornea dan SLC4A11

Keadaan dehidrasi (deturgescence) kornea dipertahankan oleh fungsi pompa endotel kornea. Sistem pompa ini berpusat pada transpor aktif oleh Na⁺-K⁺ ATPase, dan terdiri dari transporter ion sekunder seperti SLC4A11, pNBCe1, NKCC1, AE2, NHE1, dan MCT 1/2/4 ²⁾. Pada sel endotel kornea normal, SLC4A11 adalah transporter ion yang paling banyak diekspresikan ²⁾.

Mekanisme Molekuler Mutasi SLC4A11

Mutasi SLC4A11 menyebabkan edema kornea melalui beberapa jalur.

Pada tikus knockout SLC4A11, natrium dan klorida terakumulasi di stroma kornea, menyebabkan edema kornea ²⁾. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa mutan SLC4A11 lebih terkait dengan perubahan fluks H⁺ daripada gangguan trafficking protein, yang berkontribusi pada fenotipe ²⁾.

Pada sel endotel kornea yang kekurangan SLC4A11, aktivitas kotransporter NH₃:H⁺ menghilang ²⁾. Hal ini menyebabkan gangguan signifikan pada glutaminolisis, yang memengaruhi produksi energi seluler ²⁾.

Analisis in silico oleh Salman dkk. menunjukkan bahwa mutasi yang teridentifikasi (p.Ser489Trp, p.Ser480Ile, p.Arg869Cys) semuanya menyebabkan penurunan stabilitas protein dan penurunan jumlah ikatan hidrogen ²⁾. Perubahan struktural ini diyakini memengaruhi pelipatan dan fleksibilitas protein, yang menyebabkan hilangnya fungsi transpor ion ²⁾.

7. Penelitian Terkini dan Prospek Masa Depan

Terapi Gen dan Penyuntingan Genom

Terapi penggantian gen Slc4a11 menggunakan virus adeno-associated (AAV) telah berhasil pada model tikus, yang berpotensi membuka jalan menuju pengobatan definitif untuk CHED ²⁾. Pendekatan penyuntingan gen menggunakan CRISPR/Cas9 juga sedang dieksplorasi ²⁾.

Potensi Terapi Obat

Beberapa NSAID tertentu telah terbukti secara in vitro dapat memperbaiki fungsi protein SLC4A11 mutan, dan uji klinis sedang berlangsung ²⁾.

Kemajuan Teknik Bedah

Penyempurnaan teknik EK memungkinkan transplantasi endotel kornea tanpa pengelupasan membran Descemet dilakukan dengan aman bahkan pada neonatus dan bayi ¹⁾. Tindak lanjut 12 tahun oleh Bellucci dkk. adalah laporan terpanjang yang menunjukkan efektivitas jangka panjang teknik ini ¹⁾. Aplikasi DMEK pada anak-anak juga sedang dicoba, namun masih ada tantangan teknis ¹⁾.

Faktor Genetik yang Belum Terpecahkan

Adanya kasus CHED tanpa mutasi SLC4A11 menunjukkan keterlibatan mekanisme genetik lain, seperti gen MPDZ ²⁾. Analisis komprehensif menggunakan NGS diharapkan dapat berkontribusi pada penjelasan di masa depan ²⁾.

8. Referensi

Bellucci C, Mora P, Tedesco SA, Gandolfi S, Chierego C, Bellucci R. 12-year follow-up of the first endothelial keratoplasty without Descemet stripping in a 3-month newborn with Congenital Hereditary Endothelial Dystrophy (CHED). BMC Ophthalmol. 2023;23:433.
Salman M, Verma A, Chaurasia S, Prasad D, Kannabiran C, Singh V, Ramappa M. Identification and in silico analysis of a spectrum of SLC4A11 variations in Indian familial and sporadic cases of congenital hereditary endothelial dystrophy. Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):361.
Mehta N, Verma A, Achanta DS, Kannabiran C, Roy S, Mishra DK, et al. Updates on congenital hereditary endothelial dystrophy. Taiwan J Ophthalmol. 2023;13(4):405-416. PMID: 38249503.