Distrofia endotelial corneana hereditária congênita (CHED)

1. O que é a Distrofia Endotelial Corneana Hereditária Congênita (CHED)

A distrofia endotelial corneana hereditária congênita (congenital hereditary endothelial dystrophy: CHED) é uma distrofia endotelial corneana bilateral que se manifesta ao nascimento ou na infância¹⁾²⁾. A disfunção das células endoteliais causa edema difuso e opacidade da córnea¹⁾.

Classificação IC3D e Evolução do Conceito da Doença

Anteriormente, a CHED era classificada em CHED1 (autossômica dominante) e CHED2 (autossômica recessiva). No entanto, a revisão do IC3D (Comitê Internacional para Classificação de Distrofias Corneanas) em 2015 aboliu a CHED1, reconhecendo-a como parte do espectro da distrofia polimorfa posterior (PPCD)¹⁾²⁾. Atualmente, a CHED2 é simplesmente chamada de “CHED” e definida como uma doença recessiva autossômica²⁾. Acredita-se ser uma anormalidade na diferenciação endotelial no final da gestação, causando edema corneano total desde o nascimento ou nos primeiros meses. As anormalidades são vistas apenas na superfície posterior da membrana de Descemet, e as células endoteliais estão ausentes ou degeneradas.

Epidemiologia

A incidência de opacidade corneana congênita (CCO) é de cerca de 6 por 100.000 nascimentos. A prevalência exata da CHED é desconhecida, mas relatos são mais frequentes em regiões com alta taxa de casamentos consanguíneos, como Arábia Saudita, Índia, Paquistão, Mianmar e Irlanda²⁾.

Q Qual a diferença entre CHED e PPCD (distrofia polimorfa posterior)?

A CHED é causada por mutação recessiva no gene SLC4A11, manifestando-se desde o nascimento com edema corneano bilateral grave. Já a PPCD é uma doença autossômica dominante na qual as células endoteliais se transformam em células semelhantes a epitélio. O tipo leve anteriormente chamado de CHED1 agora é classificado como parte da PPCD.

2. Principais Sintomas e Achados Clínicos

Sintomas Subjetivos

A baixa visão ao nascimento ou no início do período pós-natal é o principal sintoma. A ambliopia obstrutiva devido à opacidade da córnea ocorre facilmente, e frequentemente é acompanhada de nistagmo ¹⁾. Fotofobia e lacrimejamento são geralmente leves.

Achados Clínicos

O edema corneano difuso bilateral e simétrico é o achado característico. A córnea apresenta uma aparência acinzentada de vidro fosco (ground-glass appearance). A membrana de Descemet está espessada e, na transiluminação, pode mostrar uma aparência de cobre batido (beaten copper appearance).

A espessura da córnea aumenta significativamente. Nos casos de Bellucci et al., variou de 660 a 680 μm ¹⁾, e no estudo de Salman et al., de 742 a 1310 μm ²⁾. A pressão intraocular é geralmente normal, mas o aumento da espessura da córnea pode causar valores falsamente elevados ¹⁾²⁾.

3. Causas e Fatores de Risco

Mutação no Gene SLC4A11

O gene causador é o SLC4A11, localizado no braço curto do cromossomo 20 (20p13) ²⁾. O SLC4A11 codifica a proteína transmembrana NaBC1, envolvida no transporte iônico na superfície das células endoteliais da córnea ²⁾. Este gene foi identificado em 2006 como o gene causador da CHED em uma família birmanesa com casamento consanguíneo ²⁾.

Diversidade de Mutações

Salman et al. examinaram casos familiares e esporádicos de CHED na Índia e relataram várias mutações, incluindo mutações de sentido trocado (p.Ser489Trp, p.Ser480Ile), mutações heterozigóticas compostas (p.Arg161Arg + p.Val805fs) e mutações no sítio de splicing (c.620-2A>G) ²⁾. Cerca de 75% são mutações homozigóticas de nucleotídeo único ²⁾. Por outro lado, existem casos em que a mutação SLC4A11 não é detectada, sugerindo o envolvimento de outros fatores genéticos, como o gene MPDZ ²⁾.

Fatores de Risco

Como a herança é autossômica recessiva, o casamento consanguíneo é o maior fator de risco ²⁾.

Q O que é a síndrome de Harboyan?

A síndrome de Harboyan é uma doença relacionada à mesma mutação do gene SLC4A11 da CHED, caracterizada por opacidade da córnea associada a perda auditiva neurossensorial progressiva. O SLC4A11 é expresso não apenas nas células endoteliais da córnea, mas também nos fibrocitos e na estria vascular do ouvido interno, e ambos os tecidos têm origem embriológica comum da crista neural. A perda auditiva pode surgir já aos 2 anos de idade ou tardiamente até os 33 anos.

4. Diagnóstico e Métodos de Exame

Exame com Lâmpada de Fenda

Desde o nascimento, observa-se edema difuso bilateral da córnea e espessamento da membrana de Descemet. O grau de opacidade da córnea varia de aspecto de vidro fosco a opacidade total. Em crianças, pode ser necessário exame sob anestesia.

Exames de Imagem

A Tomografia de Coerência Óptica do Segmento Anterior (AS-OCT) é útil para medir a espessura da córnea e avaliar o edema ¹⁾²⁾. A microscopia especular é usada para avaliar as células endoteliais, mas é difícil de observar em opacidades graves da córnea. Bellucci et al. demonstraram claramente a posição da lâmina doadora na AS-OCT 12 anos após a cirurgia ¹⁾²⁾.

Exame Genético

O diagnóstico definitivo é possível pelo sequenciamento de todos os 19 éxons do gene SLC4A11 e regiões intrônicas adjacentes ²⁾. No entanto, em alguns casos, mutações no SLC4A11 não são detectadas, e a análise abrangente por sequenciamento de próxima geração (NGS) pode ser útil ²⁾.

Diagnóstico Diferencial

Doença Diferencial	Principal diferença da CHED
Glaucoma congênito primário	Aumento da pressão intraocular e diâmetro da córnea
PPCD	Herança autossômica dominante, leve e progressão lenta
Anomalia de Peters	Opacidade central e aderência da íris

5. Tratamento Padrão

Tratamento Clínico

Se o edema corneano for leve e estável, pode-se realizar terapia sintomática com colírio de solução salina hipertônica. Recentemente, foi relatado que AINEs podem restaurar a função de células mutantes SLC4A11, mas a aplicação clínica ainda está em fase de pesquisa ²⁾.

Tratamento Cirúrgico

O principal tratamento para CHED é a cirurgia. Se houver opacidade corneana grave desde o nascimento, a intervenção precoce é necessária para prevenir ambliopia por privação ¹⁾.

Transplante de Córnea Total (PK)

Indicação: Padrão ouro tradicional

Características: Substituição de toda a espessura da córnea

Desafios: Alto astigmatismo, rejeição, difícil manejo de suturas

Transplante de Endotélio Corneano (DSAEK)

Indicação: Principal técnica atual de EK

Características: Transplante de endotélio + estroma posterior lamelar

Vantagens: Minimamente invasivo, pouco astigmatismo, recuperação rápida

Transplante de Membrana de Descemet com Endotélio (DMEK)

Indicação: Casos tecnicamente possíveis

Característica: Transplante apenas da membrana de Descemet + endotélio

Desafio: Tecnicamente difícil em crianças

Atualmente, o transplante de endotélio da córnea (EK) é a primeira escolha em muitos centros ¹⁾. Bellucci et al. realizaram EK sem remoção da membrana de Descemet em um neonato com CHED de 3 meses e relataram acompanhamento de 12 anos ¹⁾.

12 anos após a cirurgia, as córneas de ambos os olhos permaneceram transparentes e a acuidade visual corrigida foi de 0,4 LogMAR. A densidade de células endoteliais foi surpreendentemente boa: 2383 células/mm² no olho direito e 2547 células/mm² no olho esquerdo, sugerindo o envolvimento da membrana de Descemet na patologia ¹⁾.

No estudo de Salman et al., todos os 10 pacientes foram submetidos a DSAEK, e o DSAEK está se tornando o procedimento padrão para CHED ²⁾. Comparado ao PK, o EK tem tempo cirúrgico mais curto, menor risco de complicações graves e resultados visuais de longo prazo não inferiores ¹⁾.

Q Quando deve ser realizado o transplante de córnea para CHED em crianças?

Se houver opacidade corneana grave desde o nascimento, a intervenção cirúrgica o mais precoce possível é desejável para prevenir ambliopia por privação. Bellucci et al. realizaram a cirurgia aos 3 meses de idade e relataram bons resultados após 12 anos. No entanto, nistagmo ou ambliopia podem persistir após a cirurgia, sendo necessário acompanhamento visual de longo prazo.

6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado da Doença

Função da Bomba Endotelial da Córnea e SLC4A11

O estado de desidratação (deturgescência) da córnea é mantido pela função de bomba do endotélio corneano. Este sistema de bomba é centrado no transporte ativo pela Na⁺-K⁺ ATPase e consiste em transportadores iônicos secundários como SLC4A11, pNBCe1, NKCC1, AE2, NHE1 e MCT 1/2/4 ²⁾. Em células endoteliais corneanas normais, SLC4A11 é o transportador iônico mais abundantemente expresso ²⁾.

Mecanismo Molecular da Mutação SLC4A11

Mutações no SLC4A11 causam edema corneano por múltiplas vias.

Em camundongos knockout para SLC4A11, sódio e cloreto se acumulam no estroma corneano, causando edema corneano ²⁾. Estudos recentes mostram que mutantes de SLC4A11 estão mais relacionados a alterações no fluxo de H⁺ do que a distúrbios de tráfego proteico, contribuindo para o fenótipo ²⁾.

Nas células endoteliais da córnea com deficiência de SLC4A11, a atividade do cotransportador NH₃:H⁺ desaparece ²⁾. Isso prejudica significativamente a glutaminólise, afetando a produção de energia celular ²⁾.

A análise in silico de Salman et al. mostrou que as mutações identificadas (p.Ser489Trp, p.Ser480Ile, p.Arg869Cys) todas levam à diminuição da estabilidade proteica e redução do número de ligações de hidrogênio ²⁾. Acredita-se que essas alterações estruturais afetem o dobramento e a flexibilidade da proteína, resultando na perda da função de transporte iônico ²⁾.

7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras

Terapia Gênica e Edição Genômica

A terapia de reposição do gene Slc4a11 usando vírus adeno-associado (AAV) foi bem-sucedida em modelo de camundongo, potencialmente abrindo caminho para o tratamento definitivo da CHED ²⁾. A abordagem de edição gênica com CRISPR/Cas9 também está sendo investigada ²⁾.

Potencial de Terapia Medicamentosa

Certos AINEs mostraram in vitro a capacidade de corrigir a função da proteína SLC4A11 mutante, e ensaios clínicos estão em andamento ²⁾.

Avanços nas Técnicas Cirúrgicas

O aprimoramento das técnicas de EK tornou possível realizar o transplante de endotélio da córnea sem descamação da membrana de Descemet com segurança mesmo em neonatos e lactentes ¹⁾. O acompanhamento de 12 anos por Bellucci et al. é o relato mais longo demonstrando a eficácia a longo prazo dessa técnica ¹⁾. A aplicação do DMEK em crianças também está sendo tentada, mas ainda há desafios técnicos ¹⁾.

Fatores Genéticos Não Esclarecidos

A existência de casos de CHED sem mutações no SLC4A11 sugere o envolvimento de outros mecanismos genéticos, como o gene MPDZ ²⁾. A análise abrangente usando NGS é esperada para contribuir para futuras elucidações ²⁾.

8. Referências

Bellucci C, Mora P, Tedesco SA, Gandolfi S, Chierego C, Bellucci R. 12-year follow-up of the first endothelial keratoplasty without Descemet stripping in a 3-month newborn with Congenital Hereditary Endothelial Dystrophy (CHED). BMC Ophthalmol. 2023;23:433.
Salman M, Verma A, Chaurasia S, Prasad D, Kannabiran C, Singh V, Ramappa M. Identification and in silico analysis of a spectrum of SLC4A11 variations in Indian familial and sporadic cases of congenital hereditary endothelial dystrophy. Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):361.
Mehta N, Verma A, Achanta DS, Kannabiran C, Roy S, Mishra DK, et al. Updates on congenital hereditary endothelial dystrophy. Taiwan J Ophthalmol. 2023;13(4):405-416. PMID: 38249503.