پیوند تماملایه قرنیه (PK)
اندیکاسیون: استاندارد طلایی سنتی
ویژگی: جایگزینی تمام لایههای قرنیه
چالشها: آستیگماتیسم بالا، رد پیوند، مدیریت دشوار بخیه
دیستروفی مادرزادی ارثی اندوتلیوم قرنیه (CHED)
1. دیستروفی اندوتلیال قرنیه مادرزادی ارثی (CHED) چیست؟
Section titled “1. دیستروفی اندوتلیال قرنیه مادرزادی ارثی (CHED) چیست؟”دیستروفی اندوتلیال قرنیه مادرزادی ارثی (CHED) یک دیستروفی اندوتلیال قرنیه دوطرفه است که در بدو تولد یا در دوران نوزادی ظاهر میشود1)2). نارسایی سلولهای اندوتلیال قرنیه منجر به ادم منتشر قرنیه و کدورت آن میگردد1).
طبقهبندی IC3D و تحول مفهوم بیماری
Section titled “طبقهبندی IC3D و تحول مفهوم بیماری”پیشتر CHED به دو نوع CHED1 با وراثت اتوزومال غالب و CHED2 با وراثت اتوزومال مغلوب تقسیم میشد. اما با بازبینی IC3D (کمیته بینالمللی طبقهبندی دیستروفیهای قرنیه) در سال 2015، CHED1 به عنوان بخشی از طیف دیستروفی پلیمورف خلفی (PPCD) شناخته و حذف شد1)2). اکنون CHED2 صرفاً «CHED» نامیده میشود و به عنوان یک بیماری با وراثت اتوزومال مغلوب تعریف میگردد2). تصور میشود که ناهنجاری در تمایز اندوتلیال در اواخر دوره جنینی رخ میدهد و به دلیل نابالغی عملکرد اندوتلیال، ادم کامل قرنیه در بدو تولد یا چند ماه پس از تولد ایجاد میشود. تنها سطح خلفی غشای دسمه ناهنجار است و سلولهای اندوتلیال یا وجود ندارند یا دچار دژنراسیون شدهاند.
اپیدمیولوژی
Section titled “اپیدمیولوژی”بروز کدورت مادرزادی قرنیه (CCO) حدود 6 نفر در هر 100,000 تولد است. شیوع دقیق CHED نامشخص است، اما گزارشها عمدتاً از مناطقی با ازدواج فامیلی بالا مانند عربستان سعودی، هند، پاکستان، میانمار و ایرلند است2).
Q
تفاوت CHED و PPCD (دیستروفی پلیمورف خلفی) چیست؟
A
CHED ناشی از جهش اتوزومال مغلوب در ژن SLC4A11 است و از بدو تولد ادم شدید دوطرفه قرنیه ایجاد میکند. در مقابل، PPCD یک بیماری با وراثت اتوزومال غالب است که در آن سلولهای اندوتلیال قرنیه به سلولهای شبه اپیتلیال تبدیل میشوند. نوع خفیفتر که قبلاً CHED1 نامیده میشد، اکنون به عنوان بخشی از PPCD طبقهبندی مجدد شده است.
2. علائم اصلی و یافتههای بالینی
Section titled “2. علائم اصلی و یافتههای بالینی”علائم ذهنی
Section titled “علائم ذهنی”کاهش بینایی از بدو تولد یا اوایل دوران نوزادی علامت اصلی است. به دلیل کدورت قرنیه، آمبلیوپی محرومیتی به راحتی ایجاد میشود و اغلب با نیستاگموس همراه است 1). فوتوفوبی و اشکریزش معمولاً خفیف هستند.
یافتههای بالینی
Section titled “یافتههای بالینی”ادم منتشر قرنیه به صورت دوطرفه و متقارن، یافته مشخصه است. قرنیه ظاهری کدر مایل به آبی مانند شیشه مات (ground-glass appearance) دارد. غشای دسمه ضخیم میشود و در معاینه با ترانسایلیومینیشن ممکن است ظاهری مانند مس چکشخورده (beaten copper appearance) نشان دهد.
ضخامت قرنیه به طور قابل توجهی افزایش مییابد. در مطالعه Bellucci و همکاران ۶۶۰-۶۸۰ میکرومتر 1) و در مطالعه Salman و همکاران ۷۴۲-۱۳۱۰ میکرومتر 2) گزارش شده است. فشار داخل چشم معمولاً طبیعی است، اما به دلیل افزایش ضخامت قرنیه ممکن است مقادیر کاذب بالا نشان دهد 1)2).
۳. علل و عوامل خطر
Section titled “۳. علل و عوامل خطر”جهش ژن SLC4A11
Section titled “جهش ژن SLC4A11”ژن مسئول SLC4A11 است که در بازوی کوتاه کروموزوم ۲۰ (20p13) قرار دارد 2). SLC4A11 پروتئین گذرنده NaBC1 را کد میکند که در انتقال یون در سطح سلولهای اندوتلیال قرنیه نقش دارد 2). این ژن در سال ۲۰۰۶ در یک خانواده با ازدواج فامیلی از میانمار به عنوان ژن عامل CHED شناسایی شد 2).
تنوع جهشها
Section titled “تنوع جهشها”Salman و همکاران در بررسی موارد خانوادگی و پراکنده CHED در هند، جهشهای متنوعی از جمله جهشهای missense (p.Ser489Trp، p.Ser480Ile)، جهشهای compound heterozygous (p.Arg161Arg + p.Val805fs) و جهش محل پیرایش (c.620-2A>G) را گزارش کردند 2). حدود ۷۵٪ جهشها از نوع هموزیگوت تکنوکلئوتیدی هستند 2). از سوی دیگر، مواردی نیز وجود دارند که در آنها جهش SLC4A11 یافت نمیشود که نشاندهنده نقش عوامل ژنتیکی دیگر مانند ژن MPDZ است 2).
عوامل خطر
Section titled “عوامل خطر”به دلیل توارث اتوزومال مغلوب، ازدواج فامیلی بزرگترین عامل خطر است 2).
Q
سندرم هاربوین چیست؟
A
سندرم هاربوین بیماری مرتبط با همان جهش ژن SLC4A11 در CHED است که علاوه بر کدورت قرنیه، کاهش شنوایی حسی-عصبی پیشرونده نیز دارد. SLC4A11 نه تنها در سلولهای اندوتلیال قرنیه، بلکه در سلولهای فیبروز و استریا واسکولاریس گوش داخلی نیز بیان میشود و هر دو بافت منشأ جنینی مشترکی از تاج عصبی دارند. کاهش شنوایی ممکن است در سنین ۲ تا ۳۳ سالگی شروع شود.
4. روشهای تشخیص و آزمایش
Section titled “4. روشهای تشخیص و آزمایش”معاینه با لامپ شکاف (اسلیت لمپ)
Section titled “معاینه با لامپ شکاف (اسلیت لمپ)”از بدو تولد، ادم منتشر قرنیه و ضخیم شدن غشای دسمه در هر دو چشم مشاهده میشود. شدت کدورت قرنیه از ظاهر شیشهای تا کدورت کامل متغیر است. در کودکان ممکن است نیاز به معاینه تحت بیهوشی باشد.
تصویربرداری
Section titled “تصویربرداری”توموگرافی انسجام نوری بخش قدامی (AS-OCT) برای اندازهگیری ضخامت قرنیه و ارزیابی ادم مفید است1)2). میکروسکوپ اسپکولار برای ارزیابی سلولهای اندوتلیال استفاده میشود، اما در کدورت شدید قرنیه مشاهده دشوار است. Bellucci و همکاران با AS-OCT در 12 سال پس از جراحی، موقعیت لاملای دهنده را به وضوح نشان دادند1)2).
آزمایش ژنتیکی
Section titled “آزمایش ژنتیکی”تشخیص قطعی با توالییابی تمام 19 اگزون و نواحی اینترون مجاور ژن SLC4A11 امکانپذیر است2). با این حال، در برخی موارد جهش SLC4A11 شناسایی نمیشود و آنالیز جامع با توالییابی نسل بعدی (NGS) ممکن است مفید باشد2).
تشخیص افتراقی
Section titled “تشخیص افتراقی”| بیماری افتراقی | تفاوت اصلی با CHED |
|---|---|
| گلوکوم مادرزادی اولیه | افزایش فشار داخل چشم و افزایش قطر قرنیه |
| PPCD | وراثت اتوزومال غالب، خفیف و پیشرفت آهسته |
| ناهنجاری پیترز | کدورت مرکزی و چسبندگی عنبیه |
5. درمان استاندارد
Section titled “5. درمان استاندارد”درمان پزشکی
Section titled “درمان پزشکی”در مواردی که ادم قرنیه خفیف و پایدار است، ممکن است درمان علامتی با قطرههای نمکی هیپرتونیک انجام شود. اخیراً گزارش شده است که NSAIDها ممکن است عملکرد سلولهای جهشیافته SLC4A11 را بازیابی کنند، اما کاربرد بالینی هنوز در مرحله تحقیقاتی است 2).
درمان جراحی
Section titled “درمان جراحی”درمان اصلی CHED جراحی است. در صورت وجود کدورت شدید قرنیه از بدو تولد، برای جلوگیری از آمبلیوپی محرومیتی، مداخله زودهنگام ضروری است 1).
پیوند اندوتلیوم قرنیه (DSAEK)
اندیکاسیون: روش اصلی فعلی EK
ویژگی: پیوند اندوتلیوم + لاملای استرومای خلفی
مزایا: کمتهاجمی، آستیگماتیسم کم، بهبودی سریع
پیوند غشای دسمه و اندوتلیوم قرنیه (DMEK)
اندیکاسیون: موارد قابل انجام از نظر فنی
ویژگی: پیوند فقط غشای دسمه + اندوتلیوم
چالش: در کودکان از نظر فنی دشوار است
در حال حاضر، در بسیاری از مراکز، پیوند اندوتلیوم قرنیه (EK) به عنوان درمان خط اول انتخاب میشود1). Bellucci و همکاران در یک نوزاد ۳ ماهه مبتلا به CHED، EK بدون برداشتن غشای دسمه انجام دادند و روند ۱۲ ساله را گزارش کردند1).
۱۲ سال پس از جراحی، قرنیه هر دو چشم شفاف باقی ماند و حدت بینایی اصلاحشده ۰.۴ LogMAR بود. تراکم سلولهای اندوتلیال در چشم راست ۲۳۸۳ سلول بر میلیمتر مربع و در چشم چپ ۲۵۴۷ سلول بر میلیمتر مربع بود که به طور غیرمنتظرهای خوب بود و نشاندهنده نقش غشای دسمه در پاتولوژی است.1)
در مطالعه Salman و همکاران، هر ۱۰ بیمار تحت DSAEK قرار گرفتند و DSAEK در حال تبدیل شدن به روش استاندارد برای CHED است2). EK در مقایسه با PK زمان جراحی کوتاهتر، خطر عوارض جدی کمتر و نتایج بینایی بلندمدت مشابهی دارد1).
Q
پیوند قرنیه برای CHED کودکان چه زمانی باید انجام شود؟
A
در صورت وجود کدورت شدید قرنیه از بدو تولد، برای جلوگیری از آمبلیوپی محرومیتی، مداخله جراحی در اسرع وقت توصیه میشود. Bellucci و همکاران جراحی را در سن ۳ ماهگی انجام دادند و نتایج خوبی را پس از ۱۲ سال گزارش کردند. با این حال، ممکن است پس از جراحی نیز نیستاگموس یا آمبلیوپی باقی بماند، بنابراین پیگیری طولانیمدت عملکرد بینایی ضروری است.
۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بیماری
Section titled “۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بیماری”عملکرد پمپ اندوتلیال قرنیه و SLC4A11
Section titled “عملکرد پمپ اندوتلیال قرنیه و SLC4A11”حالت بدون آب (deturgescence) قرنیه توسط عملکرد پمپ اندوتلیال قرنیه حفظ میشود. این سیستم پمپ عمدتاً بر پایه انتقال فعال توسط Na⁺-K⁺ ATPase است و از ناقلهای یونی غشایی ثانویه مانند SLC4A11، pNBCe1، NKCC1، AE2، NHE1 و MCT 1/2/4 تشکیل شده است2). در سلولهای اندوتلیال قرنیه طبیعی، SLC4A11 فراوانترین ناقل یونی بیانشده است2).
مکانیسم مولکولی جهش SLC4A11
Section titled “مکانیسم مولکولی جهش SLC4A11”جهش SLC4A11 از طریق چندین مسیر باعث ادم قرنیه میشود.
در موشهای ناک اوت SLC4A11، یونهای سدیم و کلرید در استرومای قرنیه تجمع یافته و ادم قرنیه رخ میدهد2). تحقیقات اخیر نشان میدهد که در جهشهای SLC4A11، تغییر در ویژگیهای شار H⁺ بیشتر از اختلال در ترافیک پروتئین در فنوتیپ نقش دارد2).
در سلولهای اندوتلیال قرنیه با کمبود SLC4A11، فعالیت ناقل همراه NH₃:H⁺ از بین میرود 2). این امر به طور قابل توجهی تجزیه گلوتامین (گلوتامینولیز) را مختل کرده و بر تولید انرژی سلولی تأثیر میگذارد 2).
تحلیل in silico توسط سلمان و همکاران نشان داد که جهشهای شناساییشده (p.Ser489Trp، p.Ser480Ile، p.Arg869Cys) همگی منجر به کاهش پایداری پروتئین و کاهش تعداد پیوندهای هیدروژنی میشوند 2). تصور میشود این تغییرات ساختاری بر تاخوردگی و انعطافپذیری پروتئین تأثیر گذاشته و منجر به از دست دادن عملکرد انتقال یون میشوند 2).
7. تحقیقات جدید و چشماندازهای آینده
Section titled “7. تحقیقات جدید و چشماندازهای آینده”ژن درمانی و ویرایش ژنوم
Section titled “ژن درمانی و ویرایش ژنوم”درمان جایگزینی ژن Slc4a11 با استفاده از ویروس مرتبط با آدنو (AAV) در مدل موش موفقیتآمیز بوده و ممکن است راه را برای درمان ریشهای CHED هموار کند 2). همچنین رویکرد ویرایش ژن با استفاده از CRISPR/Cas9 در حال بررسی است 2).
امکان درمان دارویی
Section titled “امکان درمان دارویی”برخی NSAIDها به صورت in vitro توانایی اصلاح عملکرد پروتئین جهشیافته SLC4A11 را نشان دادهاند و کارآزماییهای بالینی در حال انجام است 2).
پیشرفت در تکنیکهای جراحی
Section titled “پیشرفت در تکنیکهای جراحی”بهبود روشهای EK امکان انجام پیوند اندوتلیال قرنیه بدون لایهبرداری غشای دسمه را حتی در نوزادان و شیرخواران به طور ایمن فراهم کرده است 1). پیگیری ۱۲ ساله بلوچی و همکاران طولانیترین گزارش از اثربخشی طولانیمدت این روش است 1). کاربرد DMEK در کودکان نیز در حال بررسی است، اما چالشهای فنی باقی است 1).
عوامل ژنتیکی ناشناخته
Section titled “عوامل ژنتیکی ناشناخته”وجود موارد CHED که در آنها جهش SLC4A11 یافت نمیشود، نشاندهنده دخالت مکانیسمهای ژنتیکی دیگر مانند ژن MPDZ است 2). انتظار میرود تحلیل جامع با استفاده از NGS به روشن شدن این موارد در آینده کمک کند 2).
8. منابع
Section titled “8. منابع”- Bellucci C, Mora P, Tedesco SA, Gandolfi S, Chierego C, Bellucci R. 12-year follow-up of the first endothelial keratoplasty without Descemet stripping in a 3-month newborn with Congenital Hereditary Endothelial Dystrophy (CHED). BMC Ophthalmol. 2023;23:433.
- Salman M, Verma A, Chaurasia S, Prasad D, Kannabiran C, Singh V, Ramappa M. Identification and in silico analysis of a spectrum of SLC4A11 variations in Indian familial and sporadic cases of congenital hereditary endothelial dystrophy. Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):361.
- Mehta N, Verma A, Achanta DS, Kannabiran C, Roy S, Mishra DK, et al. Updates on congenital hereditary endothelial dystrophy. Taiwan J Ophthalmol. 2023;13(4):405-416. PMID: 38249503.